Imunitní Komplex Clearance
V mononukleárním fagocytárním systému hraje ústřední roli v odstraňování imunitních komplexů z cirkulace s clearance zprostředkované rodin Fc a komplement receptory na mononukleární fagocyty, neutrofily, a jiných buněk. Přítomnost C3 receptorů na primátních erytrocytech, ale ne erytrocytech jiných druhů, naznačuje mechanismus obchodování použitelný na člověka, ale ne na pokusná zvířata bez primátů.19,20 Imunitní komplexy, které měl aktivován doplňují a vázané C3 v oběhu může vázat k doplnění receptor CR1 na erytrocytu by být transportován do jater a sleziny, zatímco vázány červených krvinek, a tyto imunitní komplexy by pohlcených buňkami v mononukleárním fagocytárním systému (primárně přes Fc receptory). V játrech slouží Kuppferovy buňky této fagocytární roli. V slezinu lidí a některých dalších druhů (ale ne myš, potkan, morče, nebo králíka), sleziny filtrování a imunitní komplex odchytu může být prováděna alespoň částečně v sleziny elipsoidy, což jsou struktury skládající se ze specializovaných kapilární úseky obklopené makrofágy.21
k experimentálnímu stanovení kinetiky a míst clearance imunitního komplexu u lidí byla použita řada sond. Vyšetřovatelé použili erytrocyty potažené IgG protilátkami, agregované IgG, předem vytvořené imunitní komplexy a antigeny infuzované do předimunizovaných subjektů. Davies a jeho kolegové provedli studie pomocí několika různých rozpustné imunitní komplexy jako sond, včetně tetanu/antitetanus, hepatitidy B povrchový antigen/protilátky a myší IgG/human anti-mouse IgG.22 první dva typy imunitních komplexů byly vytvořeny in vitro a poté injikovány do subjektů. Když rozpustné imunitní komplexy hepatitidy povrchu antigenu a protilátky jsou vyrobeny záměrně „malé“ (jako je opravit, doplnit efektivně, a proto nezavazují k doplnění receptory červených krvinek), >90% jsou vymazány v játrech .23 poločas clearance se nelišil mezi normálními jedinci a subjekty se SLE.
Přibližně 2 až 6% z těchto non-doplnit-upevňovací imunitní komplexy byly schváleny ve slezině, s pozorován rozdíl mezi SLE pacientů a normálních jedinců. Na rozdíl od normálního odstranění imunitních komplexů pozorovaných u pacientů se SLE byl osud imunitních komplexů v játrech pozorován jako abnormální. V značeného imunitní komplexy byly odstraněny z jater rychleji u SLE pacientů než u normálních jedinců a u SLE pacientů bylo významně více intaktní IgG-obsahující imunitní komplexy v pozdějších časových bodech (po 1 a 4 hodiny), což naznačuje, uvolnění imunitní komplexy z jater. Tyto údaje naznačují, že retence a katabolismus imunitních komplexů v játrech byla narušena u SLE, což vedlo k recirkulaci intaktních imunitních komplexů po uvolnění z jater.
V jiných studiích, doplňují vyčerpání vedly k urychleným clearance imunokomplexů v játrech a slezině a může být spojena se zvýšenou tkáně depozice imunitních komplexů,24 který navrhl, aby se autoři, že červených krvinek závazné imunitních komplexů by mohla mít roli ve „vyrovnávací paměti“ nadměrné zatížení imunitních komplexů, dokud nejsou odstraněny mononukleární fagocyty. Jiní navrhli, že vazba imunitních komplexů na erytrocyty by mohla hrát roli při zpracování nebo degradaci imunitního komplexu na erytrocytech.25 avšak myši s deficitem C1q také vykazují počáteční zrychlenou jaterní clearance imunitních komplexů a sníženou clearance sleziny.26 protože myším chybí receptory komplementu erytrocytů, není pravděpodobné, že zrychlené vychytávání jater u myší s deficitem C1q závisí na erytrocytech, což naznačuje, že KOMPLEMENT moduluje clearance imunitního komplexu jinými mechanismy.
Davies a colleagues27 podáván myším IgG a human antimouse IgG pro studium imunitní komplexy tvořeny in vivo experiment, který by mohl být považován za nejreprezentativnější z přírodních fyziologie. Pacientům s karcinomem vaječníků bylo podáno 131I-myší monoklonální protinádorové protilátky a následně 125I-humánní antimouse IgG. Imunitní komplexy byly velké, ale velikosti, s níž by se mohlo fyziologicky setkat. Rozpustné imunitní komplexy vytvořené během 5 minut, aktivovaný komplement a byly vyčištěny s poločasem 11 minut v játrech a bez detekovatelného zvýšení radioaktivity nad slezinou. Mezi 8 a 11% z celkové dostupné imunitní komplexy vázané na erytrocytu, a v době špičky červených krvinek závazné erytrocytů vazbou imunitních komplexů představuje přibližně 20% celkových cirkulujících komplexů. Většina rozpustné imunitní komplexy byly schváleny mechanismy do značné míry nezávislé na červené krvinky, a místo clearance tyto rozpustné komplexy v játrech, podstatně lišily od sleziny clearance senzibilizované erytrocyty již bylo dříve oznámeno.28
U SLE pacientů, několik studií ukázaly, že clearance protilátkami senzibilizované erytrocyty je pomalejší, než je vůle v běžné ovládací prvky, a pomalejší u pacientů s aktivním onemocněním ledvin, než u těch bez.29,30 Vyšetřovatelé v Leiden mají podávat radioiodinated agregované lidské IgG (123I-AHG) SLE pacientů prozkoumat osud cirkulující rozpustné imunitní komplexy u pacientů s SLE. Vyšetřovatelům popsal počáteční rychlé odbavení a později pomalejší clearance imunitních komplexů z cirkulace (jak uvádí, pokud jde o čas k odstranění 50% maximální materiál, T1/2). Ve své první studii autoři uvedli, že počáteční fáze T1/2 se významně nelišila mezi pacienty se SLE a kontrolami, zatímco druhá fáze T1/2 byla ve skupině pacientů prodloužena.31
Ve druhé studii, SLE pacientů erytrocytů byl pozorován snížený počet CR1, která byla spojena s méně závazná AHG na červené krvinky a s rychlejší počáteční rychlost clearance AHG (polovina-čas na odstranění 5.2 ±0.2 minut u pacientů versus 6.6 ±0.2 minut u kontrol, p = 0,01). Pozdější fáze clearance AHG byla u pacientů a kontrol podobná (T1 / 2 148 ±18 versus 154 ±20 minut). Jak maximální příjem jater, tak čas potřebný k dosažení maximální absorpce jater byly u pacientů se SLE a kontrol podobné. Zájmu, funkce nejvíce prediktivní míry AHG clearance u SLE pacientů byla sérová koncentrace IgG, který byl nepřímo koreluje (r = -0.66) s rychlostí odbavení. Autoři spekulovali, že koncentrace sérového IgG u SLE pacientů byl primární determinant podíl Fc receptory obsazené, a tím řídí rychlost clearance AHG.32
důležitost rychlé, velmi brzy odstranění imunitních komplexů z cirkulace byla prokázána tím, že Schifferli a kolegy, kteří zkoumali clearance imunitní komplexy složené z toxinu tetanu a proti tetanu u 4 pacientů s SLE, stejně jako dalších 11 pacientů a 9 normálních jedinců.33 autoři uvádí, že odstranění těchto velkých komplexů z cirkulace došlo ve dvou fázích: velmi rychlé „chytání“ fáze, která nastala během první minuty a monoexponential pozdější fázi. V 1 9 normálních jedinců a 11 z 15 pacientů, více než 8% injekčně imunitní komplexy byly odstraněny z oběhu („uvěznění“) během první minuty po podání, čase a množství odstraněno, která by mohla být přičítána clearance v játrech a slezině, a proto odchyt pravděpodobně za následek depozice imunitních komplexů v periferních tkáních. Toto počáteční zachycení bylo pozorováno u pacientů s deficitem sérového komplementu a bylo spojeno s nižšími hladinami CR1 na erytrocytech. Pozdější fáze imunitní komplex clearance byla exponenciální nad 60 minut měření, se mezi 9.9 a 18,7% odstraněny za minutu v normál a 8,6 na 32,2% za minutu odstraní u pacientů. Když byly pacientům injikovány opsonizované imunitní komplexy navázané in vitro na erytrocyty prostřednictvím CR1, došlo k uvolnění 10 až 81% imunitních komplexů z erytrocytů během 1 minuty po injekci. Rozsah tohoto uvolnění byl nepřímo korelován s CR1 číslem / buňkou.
Dohromady tyto studie prověření rozpustné imunitní komplexy v SLE pacientů tvrdí, že jaterní clearance imunokomplexů (který upravuje pozdní fáze odstranění rozpustné imunitní komplexy) je asi normální u SLE pacientů. Nízké počty CR1 na erytrocytech nebo hluboká hypokomplementemie mohou umožnit ukládání imunitních komplexů do tkání během rané fáze clearance imunitního komplexu. Snížení počtu CR1 je získaná abnormalita spojená s aktivním SLE.34 není jasné, do jaké míry abnormality mechanismů clearance imunitního komplexu pozorované v těchto experimentech přispívají k ukládání imunitního komplexu v místech poškození tkáně.
Více nedávno, vyšetřování zkoumali důsledky polymorfismů v různých Fcy receptory s ohledem na jejich potenciální úlohu při odstraňování imunitních komplexů z cirkulace a způsobují predispozice k SLE. Nedostatek H131 alelu FcyRIIA, který je zodpovědný za efektivní clearance IgG2-obsahující imunitní komplexy, byla spojena s lupus nephritis v Amerických černochů.35 zpráva zahrnovala funkčně důležitý genetický polymorfismus FcyRIIIA jako rizikového faktoru pro SLE u geneticky rozmanité skupiny pacientů.36