Movantik

KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Naloxegol je antagonista opiátů vazba na µ-opioidní receptor. Při podávání v doporučených dávkách působí naloxegol jako periferně působící antagonista mu-opioidního receptoru v tkáních, jako je gastrointestinální trakt, čímž snižuje zácpu opioidů.

Naloxegol je pegylovaný derivát naloxonu a je substrátem pro transportér P-glykoproteinu (P-gp). Také přítomnost skupiny PEG v naloxegolu snižuje jeho pasivní permeabilitu ve srovnání s naloxonem. Vzhledem ke snížení propustnosti a zvýšení efluxu z naloxegol přes krev-bariéra mozku, vztahující se k P-gp substrátu vlastnosti, CNS pronikání naloxegol se očekává, že bude zanedbatelný v doporučených dávkách omezuje možnost rušení s centrálně zprostředkované opioidní analgezie.

farmakodynamika

použití opioidů indukuje zpomalení gastrointestinální motility a tranzitu. Antagonismus gastrointestinálních mu-opioidních receptorů naloxegolem inhibuje opioidy indukované zpoždění doby gastrointestinálního průchodu.

Vliv Na Srdeční Repolarizaci

V randomizované, dvojitě zaslepené, 4-way cross-over důkladné prodloužení QTc studie s moxifloxacin jako pozitivní kontrola, jeden 25 mg terapeutická dávka nebo dávky 150 mg (6 násobek maximální doporučené dávky) naloxegol, neměla vliv na prodloužení QTc intervalu ve srovnání s placebem. Změny tepové frekvence, intervalů RR, PR a QRS EKG byly podobné mezi placebem a naloxegolem 25 nebo 150 mg.

Expozice Reakci Analýzy

expozice-odezva pro analýzu nežádoucích událostí ukázal, že pravděpodobnost, že zažívá bolest břicha se zvyšuje s rostoucí naloxegol expozice v rozmezí dávek 12,5 mg do 25 mg jednou denně. Analýza účinnosti expozice a odpovědi provedená s použitím definice odpovědi v klinických studiích ukázala, že odpověď byla v tomto dávkovém rozmezí podobná.

Farmakokinetika

Absorpce

Po perorálním podání, MOVANTIK je absorbován, maximální koncentrace (Cmax) dosaženo za méně než 2 hodiny. U většiny subjektů byl vrchol sekundární plazmatické koncentrace naloxegolu pozorován přibližně 0, 4 až 3 hodiny po prvním vrcholu. V celém rozsahu dávek hodnocena, maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou koncentrace (AUC) zvýšila v dávce-proporcionální nebo téměř úměrně dávce. Akumulace byla minimální po opakovaných denních dávkách naloxegolu.

MOVANTIK jako rozdrcených tablet smíšené ve vodě, perorálně nebo podáván nasogastrickou sondou do žaludku, poskytuje systémovou naloxegol koncentracích, které jsou srovnatelné s celou tabletu, s mediánem tmax 0,75 a 1,5 hodiny (v rozmezí 0,25 až 5 hodin) pro rozdrcených tablet podáván perorálně a rozdrcených tablet přes nasogastrickou (NG) trubice, resp.

účinky jídla

jídlo s vysokým obsahem tuku zvýšilo rozsah a rychlost absorpce naloxegolu. Cmax a AUC byly zvýšeny přibližně o 30% a 45%. V klinických studiích, naloxegol byl dávkovat na lačný žaludek, přibližně 1 hodinu před prvním jídlem ráno.

Distribuce

střední zdánlivý distribuční objem během terminální fáze (Vz/F) u zdravých dobrovolníků se pohybovala od 968 L 2140 L přes dávkovací skupin a studií. Vazba naloxegolu na plazmatické bílkoviny u lidí byla nízká (4,2 %).

metabolismus

Naloxegol je metabolizován primárně enzymatickým systémem CYP3A. Ve studii hmotnostní bilance u lidí bylo identifikováno celkem 6 metabolitů v plazmě, moči a stolici. Tyto metabolity vznikly N-dealkylací, Odemethylací, oxidací a částečnou ztrátou řetězce PEG. Údaje o metabolismu u člověka naznačují nepřítomnost hlavních metabolitů. Aktivita metabolitů na opioidním receptoru nebyla stanovena.

exkrece

po perorálním podání radioaktivně značeného naloxegolu bylo 68% celkové podané dávky nalezeno ve stolici a 16% v moči. Mateřský naloxegol vylučovaný močí představoval méně než 6% celkové podané dávky. Bylo zjištěno, že přibližně 16% radioaktivity ve stolici je nezměněný naloxegol, zatímco zbývající část byla přičítána metabolitům. Renální exkrece je tedy menší clearance naloxegolu. V klinické farmakologické studii se poločas naloxegolu v terapeutických dávkách pohyboval od 6 do 11 hodin.

Specifické Populace

funkce Ledvin

vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku 25 mg v jedné perorální dávce MOVANTIK byla studována u pacientů s renální insuficiencí (RI) klasifikovány jako středně těžkou (n=8), těžkou (n=4), nebo end-stage onemocnění ledvin (ESRD) ještě nejsou na dialýze (n=4), a ve srovnání se zdravými jedinci (n=6). Většina subjektů s poruchou funkce ledvin (ri) (6 z 8 se středně závažnou RI, 3 ze 4 se závažnou RI a 3 ze 4 s ESRD) měla farmakokinetiku naloxegolu v plazmě srovnatelnou s farmakokinetikou u zdravých subjektů. Zbývající jedinci s poruchou funkce ledvin vykazovali vyšší expozici naloxegolu (až 10krát) ve srovnání s kontrolní skupinou. Důvod těchto vysokých expozic není znám. Tato studie také zahrnovala 8 pacientů s ESRD na hemodialýze. Plazmatické koncentrace naloxegolu u těchto subjektů byly podobné zdravým dobrovolníkům s normální funkcí ledvin, když byl MOVANTIK podáván buď před nebo po hemodialýze .

porucha funkce jater

mírné snížení AUC naloxegolu bylo pozorováno u subjektů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy A A B; n=8 ve skupině) ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater (n=8)po podání jedné 25 mg perorální dávky přípravku MOVANTIK. Účinek těžké poruchy funkce jater (Child-Pugh třída C) na farmakokinetiku naloxegolu nebyl hodnocen .

Věk

průměrná Cmax,ss a AUCt,ss hodnot u starších zdravých Japonských subjektů (n=6) byly přibližně 45% a 54% vyšší než ty získané u mladých zdravých jedinců (n=6) po opakovaných denních dávkách naloxegol (25 mg).

pohlaví

neexistuje žádný vliv pohlaví na farmakokinetiku naloxegolu.

Rasa

ve srovnání s bělochy byla AUC naloxegolu přibližně o 20% nižší u černochů a Cmax přibližně o 10% nižší u černochů a o 30% vyšší u Asiatů.

Studie lékové Interakce

Efekt MOVANTIK Na Jiné Léky

Ve studiích in vitro v klinicky relevantních koncentracích, naloxegol neprokázala výrazný inhibiční účinek na aktivitu CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 nebo CYP2C19, ani významný indukční účinek na aktivitu CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Proto se neočekává, že by MOVANTIK změnil metabolickou clearance současně podávaných léků, které jsou metabolizovány těmito enzymy. Naloxegol není významným inhibitorem P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 a OATP1B3.

U zdravých subjektů užívajících morfin 5 mg/70 kg intravenózně jednorázové dávky MOVANTIK v rozmezí od 8 mg do 1000 mg byl podáván současně s 5 až 6 osob za dávku kohorty. Se zvyšující se dávkou MOVANTIKU nebyl pozorován žádný rostoucí nebo klesající trend expozice morfinu ve srovnání s morfinem podávaným Samostatně. Analýza shromážděných údajů ukázala, že přípravek MOVANTIK nemá významný vliv na systémovou expozici morfinu a jeho hlavních cirkulujících metabolitů.

účinek jiných léčiv na MOVANTIK

Naloxegol je metabolizován hlavně enzymy CYP3A a je substrátem transportéru P-gp. Účinky současně podávaných léčiv na farmakokinetiku naloxegolu jsou shrnuty na obrázku 1 . Účinky jednou denně orální podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně perorálním podání 600 mg rifampicinu a jednou denně perorální dávky 240 mg diltiazem (jako rozšířené uvolňováním) na farmakokinetiku 25 mg MOVANTIK byly studovány po podání opakované dávky a v ustáleném stavu expozice pachatele drogy. Účinky 600 mg perorální podání chinidinu a intravenózně morfinu (5 mg/70 kg) na farmakokinetiku 25 mg MOVANTIK byly studovány po podání jedné dávky pachatel drogy.

Obrázek 1: Vliv současně podávaných Léků na Farmakokinetiku Naloxegol

*Chinidin vzhledem k jeho účinek na P-gp transportní zvýšil naloxegol Cmax o 2,5-krát; hodnota AUC se zvýšila o 1,4-krát; není nutná žádná úprava dávkování.

nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí přípravku MOVANTIK s léky, které mění pH žaludku (např. antacida, inhibitory protonové pumpy).

Simulace pomocí fyziologicky založené farmakokinetické modelování, navrhl, že naloxegol expozice po současném podání jedné perorální dávky 25 mg MOVANTIK s mírným CYP3A induktoru efavirenz (400 mg jednou denně) jsou podobné těm, které po 12,5 mg MOVANTIK sám.

Klinické Studie

bezpečnost a účinnost MOVANTIK byly hodnoceny ve dvou replikovat, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (Studie 1 a Studie 2) u pacientů s opioidy indukovanou zácpou (OIC) a non-nádorové bolesti.

Pacientů užívajících opioidy morfin ekvivalentní denní dávce od 30 mg a 1 000 mg po dobu nejméně čtyř týdnů před zařazením a self-hlášeny OIC byly způsobilé k účasti. OIC byla potvrzena pomocí dvou-týdenní run-in období a byla definována jako <3 spontánní pohyby střev (SBMs) za týden v průměru alespoň 25% SBMs spojeno s jedním nebo více z následujících podmínek: (1) namáhání, (2) tvrdá nebo hrudkovitá stolice; a (3) má pocit neúplného vyprázdnění. SBM byl definován jako pohyb střev (BM) bez záchranného projímadla přijatého během posledních 24 hodin. Pacienti s 0 BMs během dvou-týdenní run-in období nebo u pacientů s nerovnoměrné rozložení SBMs přes dva-týdenní run-in období (0 SBMs v jednom týdnu s ≥4 SBMs v druhé týden) byly vyloučeny. V průběhu studií (včetně dvoutýdenního run-in období) bylo pacientům zakázáno používat jiné laxativa než bisacodylové záchranné projímadlo (pokud neměli BM po dobu 72 hodin)a jednorázové použití klystýru (pokud po 3 dávkách bisacodylu stále neměli BM).

pacienti s podezřením na klinicky významné narušení hematoencefalické bariéry nebyli do těchto studií zařazeni.

celkem 652 pacientů ve Studii 1 a 700 pacientů ve Studii 2 bylo randomizováno v poměru 1:1:1 poměr přijímat 12,5 mg nebo 25 mg MOVANTIK nebo placebo jednou denně po dobu 12 týdnů.

průměrný věk subjektů v těchto dvou studiích byl 52 let, 10% a 13% bylo ve věku 65 let nebo starší, 61% a 63% žen a 78% a 80% byli běloši ve Studiích 1 a 2, resp.

bolest zad byla nejčastějším důvodem bolesti (56% a 57%); artritida (10% a 10%) a bolest kloubů (3% a 5%) byly dalšími významnými důvody ve studiích 1 a 2. Před zařazením pacienti užívali svůj současný opioid v průměru 3, 6 a 3, 7 roku. Pacienti, kteří se účastnili studií 1 a 2, užívali širokou škálu opioidů. Průměrná výchozí denní dávka ekvivalentu opioidního morfinu byla 140 mg a 136 mg denně.

použití jednoho nebo více laxativ alespoň jednou během dvou týdnů před zařazením bylo hlášeno 71% pacientů v obou studiích 1 a 2.

primárním cílovým parametrem byla odpověď definovaná jako: ≥3 SBMs týdně a změna oproti výchozí hodnotě ≥1 SBM týdně po dobu nejméně 9 z 12 týdnů studie a 3 z posledních 4 týdnů.

byl Zde statisticky významný rozdíl pro 25 mg MOVANTIK léčebné skupině oproti placebu na primárním cílovým parametrem ve Studii 1 a Studii 2 (viz Tabulka 3). Statistická významnost pro skupinu léčenou 12,5 mg oproti placebu byla pozorována ve studii 1, ale ne ve studii 2 (viz tabulka 3).

Tabulka 3. Primární Cílový Parametr: Odpověď* (Studie 1 a 2)

	Studie 1
	Placebo (N = 214)	12.5 mg (N = 213)	25 mg (N = 214)
Pacienti reagovat, n (%)	63 (29%)	87 (41%)	95 (44%)
Rozdíl v Léčbě (MOVANTIK-Placebo)	–	11.4%	15.0%
95% Interval Spolehlivosti	–	( 2.4%, 20.4%)	(5.9%, 24.0%)
p-hodnota	–	0.015†	0.001†
	Studie 2
	Placebo (N = 232)	12.5 mg (N = 232)	25 mg (N = 232)
Pacienti reagovat, n (%)	68 (29%)	81 (35%)	92 (40%)
Rozdíl v Léčbě (MOVANTIK-Placebo)	–	5.6%	10.3%
95% Interval Spolehlivosti	–	( 2.9%, 14.1%)	(1.7%, 18.9%)
p-hodnota	–	0.202	0.021†
* Odpověď definovaná jako: ≥3 SBMs za týden a změna od výchozí hodnoty o ≥1 SBM za týden po dobu alespoň 9 z 12 studijních týdnů a 3 z posledních 4 týdnů. Statis statisticky významné: p-hodnoty založené na Cochran-Mantel-Haenszelově testu.

jedním sekundárním cílovým parametrem ve studii 1 a studii 2 byla odpověď u uživatelů projímadel s příznaky OIC. Tato podskupina zahrnovala 55% a 53% celkových pacientů v těchto dvou studiích. Těchto pacientů (identifikovány pomocí vyšetřovatel-podávat dotazník), před zápisu, hlásil pomocí projímadlo(s) alespoň 4 z posledních 14 dnů s alespoň jedním z následujících OIC příznaky mírné, závažné nebo velmi závažné intenzity: neúplné stolice, tvrdá stolice, namáhání, nebo pocit museli projít stolice, ale nejsou schopni tak učinit. V této podskupině bylo ve studiích 1 a 2 hlášeno 42% a 50% užívání laxativ denně. Nejčastěji hlášenými projímadla použit na denní bázi byly změkčovače stolice (18% a 24%), stimulanty (16% a 18%), a polyethylenglykol (6% a 5%). Použití dvou tříd projímadla bylo hlášeno u 31% a 27% kdykoli během 14 dnů před zápisem. Nejčastěji hlášenou kombinací byly stimulanty a změkčovadla stolice (10% a 8%). Ve Studii 1, statisticky významně vyšší procento pacientů v této podskupině odpověděl s MOVANTIK 12,5 mg ve srovnání s placebem (43% vs. 29%; p=0,03) a s MOVANTIK 25 mg ve srovnání s placebem (49% vs. 29%; p=0,002). Ve Studii 2, statisticky významně vyšší procento pacientů v této podskupině odpověděl s MOVANTIK 25 mg ve srovnání s placebem (47% vs. 31%; p=0,01). Tento sekundární cílový parametr nebyl ve studii 2 testován na přípravek MOVANTIK 12, 5 mg oproti placebu, protože primární cílový parametr nebyl statisticky významný.

dalším sekundárním cílovým parametrem byl čas do první dávky SBM. Čas na první příspěvek-dávka SBM byla výrazně kratší s MOVANTIK 25 mg ve srovnání s placebem v obou Studie 1 (p <0, 001) a Studie 2 (p <0, 001) a pro MOVANTIK 12.5 mg ve srovnání s placebem ve studii 1 (p <0, 001). Ve studii 1 byl medián doby do první dávky po podání SBM 6, 20 a 36 hodin u přípravku MOVANTIK 25 mg, 12, 5 mg MOVANTIKU a placeba. Ve studii 2 byl medián doby do první dávky po podání SBM 12 hodin s přípravkem MOVANTIK 25 mg a 37 hodin s placebem. Tyto analýzy nezahrnují výsledky pro MOVANTIK 12, 5 mg oproti placebu ve studii 2, protože primární cílový parametr nebyl statisticky významný. Ve dvou studiích bylo 61-70% a 58% pacientů užívajících přípravek MOVANTIK 25 mg a přípravek MOVANTIK 12.5 mg mělo SBM do 24 hodin od první dávky.

třetí sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení změn od výchozích hodnot mezi skupinami pro průměrný počet dnů za týden s alespoň 1 SBM ale ne více než 3 SBMs. Tam byl významný rozdíl v počtu dní v týdnu, s 1 až 3 SBMs za den v průměru více než 12 týdnů mezi MOVANTIK 25 mg (Studie 1 a Studie 2) a MOVANTIK 12,5 mg (Studie 1) a placebo.