Mycobacterium leprae, příčina malomocenství

malomocenství je chronické infekční onemocnění způsobené Mycobacterium leprae. Poškozuje periferní nervy a může ovlivnit kůži, oči, nos a svaly. Poranění nervů při malomocenství může způsobit vážné deformity.
ačkoli je často považována za nemoc starověku, stále se vyskytuje dnes a Světová zdravotnická organizace zaznamenala v posledním desetiletí 3,8 milionu nových případů malomocenství ze 105 různých zemí. Lepra je jen zřídka v Evropě hlášena dnes, ale kdysi to byl převládající v celém regionu a může dojít i mezi lidmi, kteří žijí nebo pracují v zahraničí v endemických zemích. Lidé s leprou často trpí hluboké sociální stigma z důvodu jejich onemocnění, a malomocenství ukládá obrovské ekonomické a psychické zátěže na jednotlivce a systémy zdravotní péče.

malomocenství (také známé jako Hansenova choroba) je považováno za zanedbané tropické onemocnění. Jedná se o vzácnou infekci, která se obvykle vyskytuje u méně než 1:10 000 lidí ve většině populací a často je spojena s chudobou. Největší počet nových případů dnes pochází z jihovýchodní Asie, Ameriky a Afriky. Lepra je léčitelná vícenásobnou antibiotickou terapií, obvykle sestávající z rifampinu, dapsonu a klofaziminu. Včasná detekce a léčba mohou pomoci vyhnout se mnoha komplikacím malomocenství. I když několik prototyp testy jsou ve vývoji, nejsou tam žádné aktuální laboratorní screeningové testy na podporu včasné detekce malomocenství, a nemoc musí být diagnostikována klinicky.

obr. 1. HRANIČNÍ TUBERKULOIDNÍ LÉZE MALOMOCENSTVÍ NA DOLNÍ KONČETINĚ. STŘEDEM TÉTO LÉZE BYLO ANESTETIKUM.

klinické příznaky

lepra není vysoce nakažlivá. Náchylnost k malomocenství se zdá být geneticky založená a 95% všech lidí se zdá být přirozeně rezistentní vůči nemoci. Lidé, kteří rozvíjet malomocenství obvykle inkubovat infekce po dobu 3-5 let, než se projevující onemocnění, a vykazují široké spektrum klinické a histopatologické odpovědi na infekci určena jejich imunologickou odpověď na Mycobacterium leprae. V tuberkuloidní části spektra mají lidé několik diskrétních lézí sestávajících z dobře organizovaných granulomů s malým počtem bacilů (obr. 1). Zatímco ti v lepromatózní části spektra mohou mít několik nodulárních nebo difúzních lézí (obr. 2) obsahující mnoho bacilů ve špatně organizovaných granulomech. Nejdůležitějším patologickým rysem společným pro všechny formy malomocenství je však postižení a poškození periferního nervového systému (PNS).

obr. 2. LEPROMATÓZNÍ LÉZE MALOMOCENSTVÍ SE PROJEVUJE NA UCHU. V této tkáni byly přítomny hojné intracelulární kyselé bacily, chladné místo příznivé pro růst m. LEPRAE.

Nervu zranění

M. leprae má pozoruhodnou schopnost napadnout Schwannovy buňky periferních nervů, které obklopují a podporují axony senzorických a motorických neuronů. Schwannovy buňky infekce způsobuje mnoho složitých biologických a patologických změn včetně demyelinizace, de-diferenciace a přeprogramování buněk. Axony nechráněné Schwannovými buňkami jsou citlivé na zranění a mohou být zničeny zánětlivou odpovědí hostitele na M. leprae. Obecně jsou nejprve postiženy malé nemyelinizované a myelinizované senzorické neurony a jak nemoc postupuje, mohou být také ohroženy motorické neurony a svaly. Pacienti ztrácejí pocit v oblastech postižených malomocenství. Často nedokážou rozeznat rozdíl mezi horkým a chladným a anestezie v rukou a nohou významně přispívá k dekubitům (obr. 3, top) a traumatické poranění a sekundární infekce, které mohou vést ke ztrátě číslic a dalším vážným následkům. Pokud není léčba přerušena, může dojít k poškození nervů k motorické slabosti a ochrnutí vnitřních svalů prstů na rukou nebo nohou, což způsobuje celoživotní postižení (obr. 4).

obr. 4. DRÁPOVÁ RUKA VYPLÝVAJÍCÍ Z POKROČILÉHO PORANĚNÍ ULNÁRNÍHO NERVU V DŮSLEDKU MALOMOCENSTVÍ.

v našem chápání neuropatogeneze malomocenství stále existují velké mezery. Periferní nervy slouží nejen jako hlavní cíl pro M. leprae infekce, ale také slouží jako bezpečné útočiště pro bacillus od krve–nervové bariéry chrání organismus před mnoha hostitelské imunitní odpovědi. M. leprae se zdá využít pozoruhodné regenerační kapacita dospělých PNS v zajištění jeho přednostní výklenku a regeneraci poškozených periferních nervů i nadále po ukončení léčby u pacientů s pokročilou leprou. Poranění nervů může postupovat postupně po celou dobu onemocnění a může být nevratné.

intracelulární parazit

m. leprae je vysoce přizpůsobený Nika patogen. Je slabě kyselý (obr. 5). Jeho genom prošel drastickou redukční evolucí. Teprve ve 3.3Mbp má nejmenší genom mezi mykobakteriemi a nefunkční pseudogeny také zabírají téměř polovinu chromozomu. Tato ztráta funkčnosti pravděpodobně je základem naší pokračující neschopnost kultury organismus na umělé laboratorní média, a pravděpodobně ovlivňuje organismus je pozoruhodně dlouhá generační doba (12.5 dní). M. leprae preferuje chladné teploty. Léze u pacientů se obvykle nacházejí v chladnějších oblastech pokožky. Životaschopnost m. leprae rychle klesá při teplotách nad 35°C. většina zvířat snadno vyčistí bacily a nemůže být experimentálně infikována m. leprae. Omezené replikace může být dosaženo po inokulaci m. leprae do podložky zadní nohy konvenčních a atymických myší. Bacily však nebudou růst, pokud budou naočkovány systémově a exponenciální zvýšení růstu bude vyžadovat mnoho měsíců. Infekce u myší nezahrnuje nervy zvířete. Jediné zvíře, které spolehlivě rekapituluje malomocenství, jak je vidět u lidí, a rozvíjí rozsáhlé neurologické zapojení s M. leprae, je devět-pruhovaný pásovec (Dasypus novemcinctus). Kromě lidí jsou pásovci také jedinými přirozenými hostiteli m. leprae.

obr. 5. (A) obarvená část kůže S M.LEPRAE (červená) v kožním nervu, patognomonický rys patologie malomocenství. B) skenovací elektronový MIKROGRAF m. LEPRAE. BAR, 5 MM. C) transmisní elektronový MIKROGRAF m. LEPRAE v průřezu. TYČ, 250 NM.

Pásovci

Pásovci jsou exoticky vyhlížející zvířata o velikosti domu-kočky (Obr. 6). S hustou, tvrdou kůži a pevný, pružný krunýř pancéřování většinu jejich těla, Rudyard Kipling navrhl, že pásovci byly směs želva a dikobraz. Jsou to savci řádu Xenarthra a souvisejí s lenochody a mravenečníky. Jejich normální tělesná teplota se pohybuje od 33 do 35°C a právě tato vlastnost nejprve přitahovala pozornost výzkumníků malomocenství. Experimentální infekce pásovci s M. leprae vyžaduje 18-24 měsíců projevovat jako plně diseminované onemocnění, ale plodný množství (1012) bacily může být sklizena z jednoho zvířete, a pásovci jsou hostitelé-of-volby pro šíření malomocenství bacily. Pozoruhodné množství M. leprae zpřístupněné prostřednictvím pásovců byly přínosem pro výzkum malomocenství.

Krátce po počátečním objevu armadillo unikátní náchylnost k experimentální infekci, přirozeně se vyskytující systémové mykobakterióza byla také nalezena mezi nezávadností pásovci v USA. Následné průzkumy potvrdily, že volně žijící pásovci jsou velké nádrže pro M. leprae a zvířata se chovala přirozené infekce s M. leprae po mnoho desetiletí před jejich někdy používán v lepra výzkumu. Malomocenství nebylo v novém světě přítomno během předkolumbijských dob a je rozumné předpokládat, že pásovci museli infekci získat od lidí někdy v posledních několika stoletích. Nyní jsou uznávány jako jediný nehumánní rezervoár m. leprae a jsou součástí přirozené ekologie choroby v USA. Nedávné zprávy naznačují, že zoonotický přenos m. leprae z pásovce je zodpovědný až za 64% všech případů malomocenství u osob narozených v USA. Pásovce sahají od jižních USA přes Latinskou Ameriku po Argentinu, a biomarkery pro M. leprae byly pozorovány u některých jihoamerických pásovců. Role, kterou pásovci mohou hrát při udržování malomocenství v Americe, se nyní vyšetřuje.

obr. 6. DEVÍTIPÁSOVÝ PÁSOVEC (DASYPUS NOVEMCINCTUS).

Očkovací látky a diagnostiky

M. leprae je obvykle myšlenka být přenášeny z člověka na člověka prostřednictvím dýchacích cest, a stávající globální strategie kontroly zaměří na antibiotickou léčbu aktivních případech k vyléčení infekce a přerušení vysílání. Nicméně, důkazy se hromadí, že okultní nádrž z pre-klinické asymptomatických případů, a možná, pásovci nebo jiné environmentální hostitelů, může hrát důležitou roli v ekologii onemocnění, a malomocenství asi nemůže být odstraněna prostřednictvím farmakoterapie sama. Kontrola malomocenství očkováním nebo imunoterapií jako doplněk k farmakoterapii může mít významné výhody oproti kontrole samotnou léčbou drogami. Konsorcium filantropických nadací podporuje výzkum nových diagnostických testů a prototypu vakcíny od roku 2002. Vědci z celého světa se zabývají tímto úsilím a jejich produkty se nyní začínají zkoušet. Pokud technologie zvítězí, můžeme konečně ukončit utrpení způsobené jednou z nejstarších známých mykobakteriálních chorob.

RICHARD TRUMAN, RAHUL SHARMA, MARIA PENA, BARBARA STRYJEWSKA, JOHN FIGAROLA & DAVID SCOLLARD

Spojené Státy Ministerstvo Zdravotnictví a sociálních Služeb, Zdraví Zdrojů a Služeb Správy, Systémy Zdravotní péče Úřad, Národní Hansenova Nemoc Program, Baton Rouge, Louisiana, spojené státy americké

DALŠÍ ČTENÍ

Masaki, T. & další (2013). Přeprogramování dospělých Schwannových buněk na kmenové buňky podobné malomocenství bacily podporuje šíření infekce. Cela 152, 51-67.
Monot, m. & ostatní (2009). Srovnávací genomická a fylogeografická analýza Mycobacterium leprae. Nat Genet 41, 1282-1289.
Rodrigues, L.C. & Lockwood, D. (2011). Lepra nyní: epidemiologie, pokrok, výzvy a mezery ve výzkumu. Lancet Infect Dis 11, 464-470.
Scollard, D.M. & others (2006). Pokračující výzvy malomocenství. Clin Microbiol Rev 19, 338-381.
Truman, R.W. & ostatní (2011). Pravděpodobná zoonotická malomocenství v jižních Spojených státech. N Engl J Med 364, 1626-1633.