OMIM Entry – # 144250 – HYPERLIPIDÉMIE, FAMILIÁRNÍ KOMBINOVANÉ, 3; FCHL3

TEXT

znak čísla (#) se používá s tímto vstupem, protože náchylnost k familiární kombinované hyperlipidemie-3 (FCHL3) může být svěřena mutace v LPL genu (609708) na chromozomu 8p21.

Familiární kombinované hyperlipidemie (FCHL) je charakterizován výkyvy v sérové koncentrace lipidů a může se projevovat jako smíšené hyperlipidemie, izolované hypercholesterolemie, hypertriglyceridémií, nebo jako normální sérum lipidový profil v kombinaci s abnormálně zvýšené hladiny apolipoproteinu B (pom r; 107730). Pacienti s FCHL jsou na zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění a úmrtí a mají vysokou frekvenci komorbidita s další metabolické podmínky, jako je diabetes typu 2, nealkoholické mastných onemocnění jater, steatohepatitida, a metabolický syndrom (souhrn Bello-Chavolla et al., 2018).

Goldstein et al. (1973) dal označení „familiární kombinovaná hyperlipidémie“ nejběžnější genetické formě hyperlipidémie identifikované ve studii přeživších infarktu myokardu. Postižené osoby charakteristicky vykazovaly zvýšení cholesterolu i triglyceridů v krvi. Kombinované poruchy byl prokázán rozdíl od familiární hypercholesterolemie (143890) a od familiární hypertriglyceridemie (145750) z následujících důvodů: (1) distribuce lipidů v příbuzných byly jedinečné; (2) na rozdíl od familiární hypercholesterolemie, dětí postižených osob nevyjádřil hypercholesterolemie; a (3) informativní páření navrhl, že variabilní exprese jednoho genu, spíše než oddělení pro 2 samostatné geny za to byl zodpovědný. Tato porucha vede ke zvýšeným hladinám VLDL, LDL nebo obojího v plazmě. Čas od času se vzor může u dané osoby změnit. Na rozdíl od familiární hypercholesterolemie se hyperlipidemie objevuje pouze u 10 až 20% pacientů v dětství, obvykle ve formě hypertriglyceridémie. Xantomy jsou vzácné. Zvýšená produkce VLDL může být běžnou základní metabolickou charakteristikou u této poruchy, která může být heterogenní. Porucha může být 5krát častější než familiární hypercholesterolemie, vyskytující se u 1% americké populace.

Genetická Heterogenita Náchylnost k Familiární Kombinované Hyperlipidemie

viz Také FCHL1 (602491), spojené s rozdíly v USF1 gen (191523) na chromozomu 1q23, a FCHL2 (604499), mapován na chromozomu 11.

FCHL je oligogenic primární lipidů poruchy, který může nastat v důsledku interakce několika přispívá variant a mutací spolu s životního prostředí spouští (souhrn Bello-Chavolla et al., 2018).

FCHL byla původně popsána jako porucha, vyznačující se tím, zvýšené hladiny buď plazmatické hladiny cholesterolu nebo triglyceridů (TG) nebo obojí u členů stejné rodiny (Goldstein et al., 1973). Použití zvýšení VLDL, LDL, nebo obojí jako fenotyp v rodinných studiích, Goldstein et al. (1973) a Brunzell et al. (1983) dospěl k závěru, že familiární kombinovaná hyperlipidemie je autozomálně dominantní rys s vysokou penetrací. Homozygoti mohou vykazovat těžkou hypertriglyceridemii (Chait a Brunzell, 1983). Brunzell a kol. (1976) odhaduje se, že 10% předčasného onemocnění koronárních tepen je způsobeno FCHL. Následně studie (např. Brunzell et al., 1983) naznačil, že hladiny apolipoproteinu B (APOB; 107730) byly také zvýšeny u těchto jedinců. Ačkoli byl původně navržen dominantní způsob dědičnosti, pozdější studie zpochybňovaly tento jednoduchý způsob dědičnosti. Genetický základ FCHL je zjevně složitý, s více než jedním genetickým faktorem, který může vést k tomuto fenotypu.

Rauh et al. (1990) studoval RFLPs genu apolipoproteinu B (APOB; 107730) u 33 nesouvisejících osob s familiární kombinovanou hyperlipidemií a v jejich rodinách. Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl ve frekvenci alel mezi nesouvisejícími jedinci a 107 normolipidemickými kontrolami. Ve 33 rodinách bylo zjištěno, že 3 haplotypy RFLP nevykazují žádnou cosegregaci s fenotypem familiární kombinované hyperlipidémie. Tyto údaje byly interpretovány jako nekonzistentní s hypotézou, že kombinované hyperlipidemie je způsobena mutací pom r gen působící v jednoduché mendelovské způsobem.

Hayden et al. (1987) našel souvislost mezi XmnI RFLP a familiární kombinovanou hyperlipidemií. RFLP byl umístěn přibližně 2,5 kb před genem APOA1 (107680). Wojciechowski et al. (1991) ukázaly, že asociace mezi FCHL a XmnI RFLP byla výsledkem vazebné nerovnováhy mezi nemocí a 6.6 kb alelu RFLP. Následná analýza v 7 FCHL rodiny, zjištěno při proband nesoucí 6.6 kb XmnI alela, prokázat napojení na AI-CIII-AIV clusteru na 11q23-q24 (viz 107680); maximální lod skóre = 6.86 bez rekombinací. Otázkou zůstalo, kde v genovém klastru spočívá vada této poruchy. Wojciechowski et al. (1991) považuje za nepravděpodobné, že mutace je v genu APOA1, protože hlavní hlášeny vliv mutace v tomto genu bylo snížení hladiny HDL.

Ito et al. (1990) zjistili, že transgenní myši s lidským APOC3 gen (107720) vyvinutý hypertriglyceridemie, a Tas (1989) zjistili silný vztah mezi jediné nukleotidové substituce v 3-prime nepřeložené oblasti APOC3 gen s hypertriglyceridémií v Araby. Sü et al. (1994) hlášeny důkazy proti vazbě FCHL na genovou oblast AI-CIII-AIV.

Wijsman et al. (1998) provedl studie vazeb v 3 velké rodokmeny, dříve zjištěny pro studium těžkou hypertriglyceridémií (Chait a Brunzell, 1983), za použití stejných definic a parametrů používaných ve zprávě o Wojciechowski et al. (1991). Wijsman et al. (1998) získal silný důkaz proti propojení FCHL na apolipoprotein AI-CIII-AIV regionu na chromozomu 11, v kombinaci s lod skóre -7.87 na 0% rekombinace. Jiné metody analýzy rovněž vyloučily propojení.

malé husté částice LDL jsou trvale spojeny s hypertriglyceridemií, předčasným onemocněním koronárních tepen (CAD; viz 608320) a familiární kombinovanou hyperlipidemií. V rodinách „obohacených“ pro CAD, Nishina et al. (1992) a Rotter et al. (1996) získá důkazy o propojení přítomnost malé husté LDL částice s 4 samostatné kandidátního genu loci: LDLR genu na 19p (606945), apoAI-CIII-AIV genů na 11q, CETP (118470)/LCAT (606967) region 16q, a SOD2 locus na 6q (147460). Allayee et al. (1998) informoval o studii, která se snažila otestovat, zda tyto stejné loci přispět buď velikost částice LDL nebo související fenotypy v rodinách s FCHL. Zjistili, že lokusy SOD2, CETP/LCAT a AI-CII-AIV vykazují důkazy o vazbě, zatímco lokusy LDLR neprokázaly významné důkazy o vazbě. Kromě toho, přítomnost malých hustých LDL částic byl 10-krát větší v FCHL probands, než u manželů, posílení často pozorované asociace mezi FCHL a aterogenního fenotypu lipoproteinu (ALP; 108725).

Převaha malých hustých částic LDL a zvýšené hladiny apolipoproteinu B se běžně vyskytuje u členů rodin FCHL. Bredie a kol. (1996) prokázal hlavní genový účinek na velikost částic LDL a Bredie et al. (1997) prokázala kodominantní mendelovskou dědičnost podílející se na stanovení hladin apoB ve vzorku 40 dobře definovaných nizozemských rodin FCHL. Chcete-li zjistit, zda společný Gen reguluje obě vlastnosti, Juo et al. (1998) provedla bivariační genetickou analýzu, aby otestovala hypotézu společného genetického mechanismu. Zjistili, že 66% celkové fenotypové korelace bylo způsobeno sdílenými genetickými složkami. Další bivariátní segregační analýza naznačila, že 2 rysy sdílejí společný hlavní Gen plus jednotlivé polygenní složky. Tento společný hlavní Gen vysvětlil 37% rozptylu upravené velikosti částic LDL a 23% rozptylu upravených hladin apoB. Oni navrhli, že hlavní gen, který má pleiotropní účinky na LDL částic, velikost a pom r úrovně může být gen základní FCHL v rodinách, které studoval.

pomocí podmnožiny 35 nizozemských rodin zjištěných pro FCHL, Aouizerat et al. (1999) screenoval genom s panelem 399 genetických markerů pro chromozomální oblasti spojené s FCHL. Výsledky byly analyzovány metodami parametrické vazby ve 2stupňovém studijním návrhu. Sugestivní důkazy pro propojení s FCHL (lod skóre 1.3 2.6) byl nalezen na 2p, 11p, 16q, 19q. Značky v rámci každé z těchto oblastí pak byly zkoumány v původním vzorku a v další nizozemské rodiny s FCHL. Lokus na chromozomu 2 neprokázal důkazy o vazbě a lokusy na 16q a 19q poskytly pouze nejednoznačné nebo sugestivní důkazy o vazbě. Nicméně, 1 lokus, poblíž markeru D11S1324 na 11p (HYPLIP2), pokračoval vykazovat důkazy pro vazbu s FCHL ve druhé fázi studie.

posoudit genetické pozadí ischemické choroby srdeční vyšetřením nejčastější dyslipidemie predisponující k ní, familiární kombinované hyperlipidémie, Pajukanta et al. (2003) kombinované údaje z genomewide obrazovek provedených v různých populacích studie, Finové a Holanďané. Pro provedení kombinované analýzy dat sjednotili diagnostická kritéria pro FCHL a jeho vlastnosti součástí. Souhrnná analýza dat identifikovala 3 chromozomálních regionů, na 2p25.1, 9p23, a 16q24.1, vyšší než na úrovni statistické významnosti lod skóre větší než 2.0. Na 2p25.1 region byl zjištěn pro FCHL rys, a 9p23 a 16q24.1 regiony byly zjištěny nízké high-density lipoprotein-cholesterolu (HDL-C) vlastnost (viz 604091). Analýza oblasti 16q24. 1 vedla ke statisticky významnému Lod skóre 3.6, kdy byly do analýzy zahrnuty údaje z finských rodin s nízkým HDL-C. Pajukanta et al. (2003) zkoumali winged helix/forkhead transkripční faktor gen FOXC2 (602402) jako poziční a funkční kandidátního genu.

Jedinci heterozygotní pro lipoproteinové lipázy (238600) také ukazují FCHL fenotyp. Defekt v genu LPL se může objevit až u pětiny rodin FCHL (Babirak et al ., 1989). Jeden z 20 pacientů s FCHL studovaných Yang et al. (1995) bylo zjištěno, že sloučenina s heterozygotní mutace v promotorové oblasti lipoproteinovou lipázu (LPL; 609708.0032 a 609708.0038), a nejvíce heterozygotní rodiče pacientů, kteří jsou homozygotní pro recesivní porucha LPL nedostatek (238600) mají lipidů fenotyp připomínající, že mírné FCHL. Tato recesivní porucha s odhadovanou nosnou frekvencí 0, 2% je však příliš vzácná na to, aby plně odpovídala odhadované prevalenci FCHL 0, 5 až 2%.

asociace čekající na potvrzení

Geurts et al. (2000) provedl genomické skenování v 18 nizozemských rodinách FCHL a identifikoval několik lokusů s důkazy o vazbě. Lineární regresní analýza s použitím 79 nezávislých sib párů ukázala, propojení s kvantitativní FCHL diskriminační funkce a intron 4 (CA)n polymorfismus tumor nekrotizující faktor receptor 1B (TNFRSF1B; 191191) (P = 0.032); case-control studie prokázala, sdružení stejně (P = 0, 029). Mutační analýza exonu 6 v 73 FCHL členy rodiny vymezena 2 alely TNFRSF1B, 1 kódující methionin (196M) a arginin (196R). Byla zjištěna úplná nerovnováha vazeb mezi CA267, CA271 a CA273 a tento polymorfismus. U 85 hyperlipidemických subjektů FCHL byla prokázána souvislost mezi rozpustnými plazmatickými koncentracemi TNFRSF1B a haplotypem CA271-196M. Autoři dospěli k závěru, že TNFRSF1B je spojen s citlivostí na FCHL.

Allayee et al. (2003) studoval 18 početné rodiny holandského Kavkazského původu s familiární kombinovaná hyperlipidémie a zjistil, že, navzdory tomu, že nižší hladiny HDL-C, FCHL témata měla vyšší pom r-II úrovně ve srovnání s nedotčena příbuzné (p menší než 0.00016). Hladiny triglyceridů a HDL-C byly významnými prediktory hladin apoA-II, což dokazuje, že variace apoA-II je spojena s několika znaky souvisejícími s FCHL. Po úpravě na více proměnných, existuje důkaz pro dědičnost z pom r-II úrovně (h na druhou = 0.15; p menší než 0,02), v tomto vzorku. Genom scan pro pom r-II zjištěné významné důkazy (lod = 3.1) pro vazba na lokus na chromozomu 1q41, shodné s sugestivní propojení pro triglyceridy (lod = 1.4), což naznačuje, že toto místo může mít pleiotropní účinky na pom r-II a FCHL rysy. Allayee et al. (2003) k závěru, že pom r-II je biochemicky a geneticky spojené s FCHL, a může sloužit jako užitečný marker pro pochopení mechanismu, kterým FCHL vyvíjí.

Brahm a Hegele (2016) tabulky vybraných genů ohlásen být spojeny a/nebo spojené s kombinovanou hyperlipidémií, spolu s funkcí jejich proteinů. Autoři dospěli k závěru, že genetický základ FCHL zahrnuje kombinaci občasné vzácné velké-vliv varianty plus vysokou zátěž běžné polymorfismy, které v souhrnu ničit jednotlivé součásti kombinované fenotyp. Exprese kombinovaného fenotypu je pozorována, když je genetická predispozice k oběma fenotypovým složkám silná a jsou přítomny sekundární faktory. funkce.

vyloučené studie

u 10 dobře definovaných nizozemských pacientů s FCHL, van der Vleuten et al. (2004) nenalezly žádné sekvenční varianty v kódující oblasti, 5-prime UTR nebo introny genu TXNIP (606599).

Jedinci s FCHL mají velké množství VLDL a LDL a rozvíjet předčasné ischemické choroby srdeční. Masucci-Magoulas et al. (1997) vytvořili model, myši, zobrazení některé z funkcí FCHL křížením myší nesoucí lidskou apolipoproteinu C-III (APOC3; 107720) transgenu u myší s deficitem v LDL receptoru (LDLR; 606945). Synergická interakce mezi apolipoproteinem C-III a defekty LDLR vedla k velkému množství VLDL a LDL a zvýšila rozvoj aterosklerózy. Autoři poznamenali, že tento model myši může poskytnout vodítka k původu lidského FCHL.