OMIM Entry – # 300322 – LESCH-NYHAN; LNS

TEXT

znak čísla (#) se používá s tímto vstupem, protože Lesch-Nyhan (LNS) je způsobena mutací v HPRT genu (308000), který kóduje hypoxanthin guanin fosforibosyltransferáza, na chromozomu Xq26.

funkce Lesch-Nyhan jsou mentální retardace, spastická dětská mozková obrna, choreoatetóza, močové infekce močových kamenů, a self-destruktivní, kousání prstů a rtů. U některých pacientů byla nalezena megaloblastická anémie (van der Zee et al., 1968).

Prakticky kompletní deficit HPRT zbytková aktivita (méně než 1,5%) je spojena s Lesch-Nyhan, vzhledem k tomu, že částečná deficience (nejméně 8%) je spojena s HPRT-související hyperurikémie (HRH; 300323), také známý jako Kelley-Seegmillerův syndrom. LNS se vyznačuje abnormálními metabolickými a neurologickými projevy. Naproti tomu Kelley-seegmillerův syndrom je obvykle spojen pouze s klinickými projevy nadměrné produkce purinů. Renální kameny, nefropatie kyseliny močové a obstrukce ledvin jsou často projevujícími se příznaky Kelley-seegmillerova syndromu, ale zřídka LNS. Po pubertě může hyperurikémie u Kelley-seegmillerova syndromu způsobit dnu. Třetí skupina pacientů s 1,5 až 8% HPRT činnost, je spojena s neurologickou varianta LNS, s nadprodukce kyseliny močové a neurologické postižení, které se liší od drobných nemotornost, aby vysilující extrapyramidové a pyramidové motorické dysfunkce (Jinnah a Friedmann, 2001).

Bakay et al. (1979) restudied pacienta s HPRT nedostatek, choreoatetóza, spasticity, dysartrie, a hyperurikémie, ale normální inteligenci a ne self-zmrzačení. (Shodně postižen byl i strýc z matčiny strany.) Ačkoli se deficit HPRT zdál být úplný, Kultivované fibroblasty měly určitou kapacitu pro metabolismus hypoxanthinu a guaninu. Page et al. (1987) popsal 2 bratry a 2 jejich mateřské strýce, kteří měli nedostatek HPRT jako příčinu mírné mentální retardace, spastické chůze a znamení pyramidálního traktu. Byli, dále, krátká postava s proximálně umístěnými palci a klinodaktyly pátého prstu. Aktivita enzymu byla prakticky nulová u lyzátů červených krvinek nebo vlasových kořenů, ale u intaktních fibroblastů byla úroveň aktivity 7,5% normální. Kinetické studie také prokázaly rozdíly. Sestra bratrů byla enzymovým testem heterozygotní. Jeden z postižených strýců měl pokročilou tophaceous dnu ve věku 32 let.

klinická variabilita

Hladnik et al. (2008) uvádí, že rodina, ve které 5 jedinců nesoucí stejné splice site mutací v HPRT genu ukázala významné fenotypové variability, vyplývající z HPRT nedostatek. Jeden pacient měl klasický Lesch-Nyhanův syndrom se zpožděným vývojem, spasticitou, dystonií a sebepoškozujícím chováním. Dva pacienti měli střední fenotyp s mírnými kognitivními a učebními obtížemi, dystonií a zvýšenou kyselinou močovou, ale žádné sebepoškozující chování a 2 měli mírnou spasticitu, dnu a normální IQ. Hladník a kol. (2008) předpokládá, že každý jedinec měl různé exprese mutant a wildtype přepis, a zdůraznil, že jedinci se stejným genotypem, nemusí nutně mít identický fenotyp.

Sarafoglou et al. (2010) uvádí rodinu 3 generací, ve které 3 jedinci nesoucí stejnou mutaci missense v genu HPRT1 vykazovali fenotypovou variabilitu. Proband vykazoval ve věku 14,5 měsíců zvýšené hladiny kyseliny močové a později vykazoval mírně opožděný vývoj. Jeho bratranec byl diagnostikován ve věku 26 měsíců a měl mírnou generalizovanou hypotonii, zpožděný motorický vývoj, fokální dystonii dolních končetin a mírné vývojové poškození se zpožděním řeči. 65letý dědeček chlapců byl vážněji postižen, s hraniční kognitivní funkcí, těžkou dyslexií, spasticitou a kontrakcemi flexe vedoucími k motorickému poškození. Měl dlouhou historii dny, nefrolitiázy a progresivní renální dysfunkce. Lékařská anamnéza odhalila, že jeho příznaky byly přičítány mozkové obrně v důsledku perinatální asfyxie. Enzymatické studie kultivované fibroblasty vykazovaly sníženou aktivitu v probanda, silně snížená aktivita v sestřenice, a nejvíce silně snížená aktivita na dědečka, v souladu s jejich fenotypy. Buňky od dědečka rostly pomaleji než buňky od vnoučat a vypadaly méně robustní.

Madeo et al. (2019) popsal klinické příznaky u 101 francouzských a italských pacientů s mutacemi HPRT, včetně 66 s LNS, 22 s neurologickou variantou LNS (kterou autoři nazvali neurologická dysfunkce související s HPRT; HND) a 13 s HRH. Klinické projevy na počátku onemocnění byly nespecifické, ale oranžové zabarvení pleny bylo hlášeno u 22% pacientů. Neurologické postižení bylo celkově závažnější v LNS než v HND. Střední věk prezentace nedobrovolných pohybů a sebepoškozujícího chování v LNS byl 1, 0 a 3 roky. Nejméně jedna epileptická epizoda byla hlášena přibližně u 13% pacientů s LNS a HND. Přibližně 40% LNS pacientů a 30% HND pacientů, kteří měli MRI, čtvrtina LNS pacienti měli proměnná abnormality, z nichž nejčastější jsou mírné až středně závažné atrofie mozku, a všechny HND pacienti měli normální nálezy. Zpoždění jazyka bylo běžné u LNS a HND, ale většina pacientů s HND mohla mluvit složitými větami, zatímco většina pacientů s LNS mohla mluvit jednoduchými větami nebo mluvit jedinými slovy. Jazykové porozumění bylo obecně zachováno. Přibližně 60% pacientů s HND mělo kognitivní poruchu. Renální onemocnění, pozorované přibližně u 66% pacientů, se objevilo s mediánem nástupu věku 1, 1 roku. U šesti pacientů (2 s LNS, 2 s HND a 2 s HRH) došlo k chronickému selhání ledvin. Ve 3 případech, renální selhání bylo důsledkem chronické litiázy a u 2 pacientů selhání ledvin byl sekundární fokální segmentální glomeruloskleróza a nefrotický syndrom. Dva pacienti podstoupili transplantaci ledvin. Dna, viděn v cca 26% pacientů, došlo s průměrným věkem nástupu 18 let a je častější u HND a HRH než v LNS.

200-násobné zvýšení konverze C(14)-označené glycinem na kyselinu močovou byl pozorován u Nyhan et al. (1965). Seegmiller et al. (1967) prokázal nedostatek enzymu hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferázy (HPRT). Že nedostatek enzymu za následek nadměrné syntézy purinů navrhl, že enzym (nebo výrobku, jeho funkce) obvykle hraje rozhodující roli v metabolismu purinů. Rezistence na 8-azaguanin v kultivovaných diploidních lidských fibroblastech byla indukována rentgenem v průkopnických experimentech (Albertini a DeMars, 1973). Mutace v genu HPRT je základem této rezistence. Lesch-Nyhanovy buňky jsou rezistentní na 8-azaguanin. Upchurch et al. (1975) našel normální množství zkříženě reagujícího materiálu u 1 z 12 pacientů s nedostatkem HPRT. Ostatní měli méně než 3% běžné částky. Ghangas a Milman (1975) to potvrdili jinou metodou. Wilson a kol. (1986) analyzovali buněčné linie 24 pacientů s deficitem HPRT na hladinách zbytkového proteinu, mRNA a DNA. Nejméně 16 pacientů mělo jedinečné mutace genu HPRT. Většina buněčných linií měla normální množství mRNA, ale nedetekovatelná množství enzymu. Osm pacientů si ponechalo významné množství strukturálně změněných, ale funkčně abnormálních variant HPRT enzymu. Menšina pacientů postrádala enzym i mRNA.

Fu et al. (2015) vytvořily kultury fibroblastů pro 21 zdravých kontrol a 36 pacientů se širokým spektrem závažnosti onemocnění, včetně Lesch-Nyhanova syndromu, souvisejícího s nedostatkem HPRT. Autoři hodnotili recyklaci hypoxanthinu, recyklaci guaninu, ustálené purinové bazény a de novo syntézu purinů. Existovala silná korelace mezi závažností onemocnění a recyklací hypoxanthinu nebo guaninu. Intracelulární puriny byly normální u fibroblastů s deficitem HPRT, ale plýtvání purinem bylo patrné jako zvýšené purinové metabolity vylučované z buněk. Normální intracelulární puriny v fibroblastech s deficitem HPRT byly pravděpodobně částečně způsobeny kompenzačním zvýšením syntézy purinů, jak bylo prokázáno významným zvýšením purinozomů. Nezdá se však, že by zvýšení syntézy purinů korelovalo se závažností onemocnění.

Tam je variabilní závažnosti onemocnění u pacientů s Lesch-Nyhan, s inverzní vztah mezi HPRT1 enzymové aktivity měří v neporušené buňky a klinické závažnosti. Pacienti s klasickou Lesch-Nyhanovou chorobou, nejzávažnější a nejčastější formou, mají nejnižší aktivitu enzymu HPRT (méně než 1,5% normálu) v intaktních kultivovaných fibroblastech. Pacienti s částečným deficitem HPRT, označeni jako varianty Lesch-Nyhan, mají aktivitu enzymu HPRT1 v rozmezí od 1, 5 do 8, 0%. Jedinci se střední varianta formě známé jako ‚neurologické varianta‘ jsou neurologicky k nerozeznání od pacientů s Lesch-Nyhan onemocnění, ale nemají self-škodlivá chování a inteligence je normální nebo téměř normální. Nejméně postižených pacientů s variantní formy mají zbytkové HPRT1 aktivita enzymu vyšší než 8%; pouze jejich projevy jsou připisovány hyperurikémie, a zahrnují dna, hematurie, a nefrolitiáza (souhrn Sarafoglou et al., 2010).

Madeo et al. (2019) hlásil výsledky léčby u 67 francouzských a italských pacientů s LNS (51 pacientů) nebo neurologickou variantou LNS (16 pacientů). Ačkoli žádné z léků používaných pro neurologické postižení a abnormality chování nebyly plně účinné, některé terapie byly spojeny s omezeným klinickým zlepšením. Botulotoxin a baklofen byly částečně prospěšné pro kontrolu dystonie. Gabapentin byl částečně účinný pro dystonii a sebepoškozující chování u 13 pacientů, kteří ho dostávali. Z 12 pacientů s LNS, kteří byli léčeni levodopou, jedna polovina uvedla částečný přínos pro dystonii a chování. Průměrný věk pacientů, kteří zlepšila s levodopou byl 3,2 let, zatímco průměrný věk pacientů, kteří neměli zlepšení bylo 9.0 let, což naznačuje, že zlepšení účinnosti s dřívější správy. Tetrabenazin byl spojen se zlepšením dystonie u většiny ze 6 pacientů, kterým byl podáván. Madeo a kol. (2019) také popsal výsledky léčby příznaků ledvin a kloubů u těchto pacientů, stejně jako u 9 pacientů s HRH. Padesát čtyři pacientů zlepšení s alopurinolem léčby, ale allopurinol byl přerušen v 9,3% případů kvůli nedostatečné účinnosti či výskytu jiných kamenů. Febuxostat byl nejčastější alternativní léčbou. Polovina pacientů dostávala alkalizující látky v moči. Tři pacienti s přetrvávající močová litiázy a 1 pacient s těžkou dnou, kteří byli nereaguje na standardní léčbu reagovalo na léčbu s rekombinantní urát oxidáza.

x-vazba byla poprvé navržena Hoefnagelem a kol. (1965) a byl podporován rychle nahromaděnou řadou rodin s nedostatkem HPRT. Rosenbloom et al. (1967) a Migeon et al. (1968) prokázaly 2 populace fibroblastů, pokud jde o příslušnou enzymatickou aktivitu, u heterozygotních žen, čímž poskytovaly podporu jak pro X-vazbu, tak pro lyonovu hypotézu. Studie využívající hybridy somatických buněk člověk-myš naznačují, podobně jako u lokusu thymidinkinázy k chromozomu 17 (188300), že lokus HPRT je na chromozomu X (Nabholz et al., 1969). Mozaicismus lze prokázat studiem vlasových kořenů u žen heterozygotních pro Lesch-Nyhanův syndrom (Silvers et al ., 1972). Francke et al. (1976) studoval frekvenci nových mutací u postižených mužů. V Lesch-Nyhan, je obzvláště příznivé pro tento účel, protože žádný postižených mužů reprodukovat, diagnóza je jednoznačná a případech přijít snadno do pozornosti, a to zejména proto, že heterozygotnosti může být prokázána u žen o existenci 2 populací kultivovaných fibroblastů. Bylo málo nových mutací, na rozdíl od očekávané jedné třetiny. Na druhé straně asi polovina heterozygotních žen byla novými mutacemi, jak předpovídá teorie. Nález může naznačovat vyšší frekvenci mutací u mužů než u žen. Další možností je role somatických a polochromatických mutací (Gartler a Francke, 1975). Nové případy mutací heterozygotních žen měly zvýšený rodičovský věk. Vogel (1977) přezkoumat důkazy týkající se hemofilie a Lesch-Nyhan, což vede k závěru, že míra mutace je vyšší u mužů než u žen. Důkaz, že míra mutace pro Lesch-Nyhanovu chorobu může být vyšší u mužů než u žen, byl přezkoumán Francke et al. (1976) a kritizován Mortonem a Lalouelem (1977). Francke et al. (1977) odpověděl na kritiku. Strauss a kol. (1980) ukázala, že samice heterozygotní pro Lesch-Nyhan mutace mají 2 populací lymfocytů periferní krve s ohledem na citlivost k 6-thioguaninu inhibice tritiated thymidinu po phytohemagglutinin stimulace. Henderson a kol. (1969) dospěl k závěru, že lokus pro HPRT je úzce spojen s lokusem Xg (314700) ; Greene a kol. (1970) však dospěl k závěru, že lokusy HPRT a Xg jsou na lidském chromozomu X dostatečné vzdálenosti od sebe, takže vazbu nelze detekovat.’Nyhan et al. (1970) zaznamenali sibship, ve kterém se oba HPRT nedostatek a nedostatek G6PD (300908) byly oddělování a našel 2 4 rekombinací. Nyhan et al. (1970) také zjistil, že heterozygoti měli normální hladiny HPRT v červených krvinkách. Interpretovali to jako indikující selektivní výhodu G6PD-normálních nad buňkami s deficitem G6PD. (V adrenoleukodystrofii (300100) je to mutantní buňka, která má selektivní výhodu.)

Yukawa et al. (1992) popsal zdánlivě typický případ Lesch-Nyhanova syndromu u ženy s normálním karyotypem. Rodiče byli nekonsanguinní. Kromě neobvyklé lyonizace je možným vysvětlením uniparentální disomie.

Patogenezi Mentální Retardace a Self-škodlivá Chování

Wong et al. (1996) diskutovalo 3 řádky důkazů, které naznačovaly, že nedostatek HPRT je spojen s abnormální funkcí dopaminu (DA) v LNS: (1) pitvy studium 3 LNS předměty prokázaly výrazné snížení DA obsah a aktivitu DNA-syntézy enzymů v caudatus a putamen (Lloyd et al., 1981); (2) když novorozených potkanů jsou vyčerpané DA s neurotoxin 6-hydroxydopamine, self-škodlivá chování, podobné jako v LNS, došlo, když byly krysy za úkol s 3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) jako dospělí (Breese et al., 1990); a (3) v HPRT-deficientní mutant mouse strain, tam je snížení striatální tyrosin hydroxylázy a v počtu dopaminových transportérů (Jinnah et al., 1994). Chcete-li zjistit, že nedostatek DA je přítomen v LNS, Wong et al. (1996) použil ligand, který se váže na transportéry DA k odhadu hustoty neuronů obsahujících DA v kaudátu a putamenu 6 subjektů s klasickým LNS. Provedli srovnání s 10 kontrolními subjekty a 3 pacienty s Rettovým syndromem (312750). V závislosti na metodě analýzy, 50 k 63% snížení vazby na DA transportérů v caudatus a 64 až 75% snížení v putamen LNS pacientů byla pozorována ve srovnání s normální kontrolní skupinou; podobné snížení bylo zjištěno mezi Rettův syndrom a LNS pacientů. Objemové magnetické rezonanční zobrazovací studie zjistily 30% snížení objemu kaudátu u pacientů s LNS. Aby se zajistilo, že snížení caudatus objem by zkreslit výsledky, Wong et al. (1996) provedl přísnou částečnou korekci objemu křivky aktivity caudate time. Tato korekce vedla k ještě většímu snížení poměru caudate-cerebelární u pacientů s LNS, když byla porovnána s kontrolami.

Ernst et al. (1996) dospěl k závěru, že pacienti s Lesch-Nyhanovou chorobou mají abnormálně málo dopaminergních nervových terminálů a buněčných těl. Abnormalita zahrnuje všechny dopaminergní dráhy a není omezena na bazální ganglie. Tyto dopaminergní deficity jsou všudypřítomné a zdá se, že mají vývojový původ, což naznačuje, že přispívají k charakteristickým neuropsychiatrickým projevům onemocnění. Tyto studie byly provedeny pozitronovou emisní tomografií (PET) s indikátorem fluorodopa-F18. Tento tracer, analog dopa, je velká neutrální aminokyselina, která je transportován do presynaptického neuronu, kde je přeměněn enzymem dopa-dekarboxylázou (107930) do fluorodopamine F18, který následně vstupuje katecholaminů-skladování váčků. Proto údaje získané za použití fluorodopa-F18 a PET odrážejí aktivitu dopa dekarboxylázy a procesy ukládání dopaminu. V doprovodném úvodníku Nyhan a Wong (1996) komentovali nová zjištění a přezkoumali normální funkci HPRT pomocí diagramu.

Ceballos-Picot et al. (2009) prokázal, že nedostatek HPRT ovlivňuje časné vývojové procesy kontrolující dopaminergní fenotyp. Microarray metod a kvantitativní PCR byly použity na 10 různých HPRT-nedostatečné sublines odvozené od hybridního MN9D buněčné linie, získané od somatické fúze embryonální myší primární dopaminergní neurony ve středním mozku s myší neuroblastomové linie. Tam bylo konzistentní zvýšení mRNAs pro engrailed-1 (EN1; 131290) a -2 (EN2; 131310), transkripční faktory, je známo, že hrát roli ve specifikaci a přežívání dopaminových neuronů. Zvýšení mRNA bylo doprovázeno zvýšením engrailovaných proteinů a obnovením HPRT vrácené exprese k normálním hladinám. Funkční význam abnormální vývojové molekulární podpis HPRT-nedostatečné MN9D buněk bylo patrné v chudých neurite následek, když buňky byly nuceny odlišit chemicky. Tyto abnormality byly také vidět v HPRT-nedostatečné sublines z SK-N-BE(2)-M17 lidské neuroblastomové linie, a zvýšená exprese engrailed byla dokumentována v primárních fibroblastů od pacientů s Lesch-Nyhan onemocnění. Ceballos-Picot et al. (2009) dospěl k závěru, že nedostatek HPRT může ovlivnit dopaminergní neurony ovlivněním časných vývojových mechanismů.

Cristini et al. (2010) zkoumal účinek deficitu HPRT na diferenciaci neuronů v lidských nervových kmenových buňkách (NSC) izolovaných z mozku plodu lidského Lesch-Nyhanovy choroby. LNS NSCs prokázána aberantní expresi několika transkripčních faktorů a DA markery, a HPRT-nedostatečné dopaminergní neurony prokázala výrazný deficit v neurite následek. Expozice LNS NSC médiu kyseliny retinové vyvolala tvorbu dopaminergních neuronů. Autoři dospěli k závěru, že neurogeneze je aberantní v LNS NSC a navrhli roli HPRT v neurodevelopmentu.

Prenatální Diagnostika

Fujimoto et al. (1968) předložil důkaz, že nemoc může být rozpoznána u plodu dlouho před 20 týdny, tj. Použitou metodou byl autoradiografický test aktivity HPRT, aplikovaný na buňky získané amniocentézou. Boyle a kol. (1970) provedl prenatální diagnózu a provedl terapeutický potrat. Gibbs a kol. (1984) ukázalo, že ultramikroanalýzou HPRT je možné diagnostikovat Lesch-Nyhanův syndrom na základě choriových klků odebraných v 8-9 týdnech těhotenství.

Graham et al. (1996) zkoumali 15 rizikového těhotenství pro Lesch-Nyhan mezi 8. a 17. týdnu těhotenství měřením HPRT a APRT (102600) enzymových aktivit v choriových klků vzorků (kulturní a nekulturní), nebo v kultivovaných buněk plodové vody. Deset těhotenství mělo normální hladiny enzymů a normální výsledek, zatímco další 2 předpovídaly normální potrat později v těhotenství. Tři těhotenství měla nízké hladiny zbytkové aktivity HPRT v choriových klcích. Srovnatelné úrovně reziduální aktivity v případě indexu u 2 těhotenství a v buňkách z abortus ve třetím případě potvrdily, že těhotenství byla skutečně ovlivněna.

Pro diskusi o molekulární defekty se podílejí Lesch-Nyhan, viz genu HPRT1 (308000).

Madeo et al. (2019) popsal souvislost mezi HPRT mutace a klinický nález v 76 francouzské a italské pacientů, včetně 52 s LNS ze 47 rodin, 19 s LNS neurologické varianta z 12 rodin a 12 s HPRT-související hyperurikémie (HRH) z 6 rodin. Zjistili, že celkově pacienti s missense mutací se výrazně pozdější nástup onemocnění a méně časté neurologické projevy nebo self-škodlivá chování ve srovnání s pacienty s jinými typy mutací včetně nesmysl, mazání, spojování, nebo komplexní genové přestavby. Typ mutace nebyl spojen s vývojem dny nebo nefropatie. Intrafamiliální fenotypová variabilita byla pozorována u několika rodin.

Lesch a Nyhan (1964) popsal onemocnění, které nese jejich jména na základě 2 bratři. Nyhan (1997) uvedl uznání syndromu jako vrozené chyby metabolismu purinů.

Preston (2007)poskytl populární popis objevu poruchy a co nám studie takové vzácné poruchy může říci o lidském chování.