Úvod do Myc rodiny
Myc rodiny lidských transkripčních faktorů byl identifikován po objevování homologie mezi onkogenu provádí Influenza virus, Myelocytomatosis (v-myc), a buněčné Myc (c-Myc), lidský gen, který je často vyjádřen několika druhů rakoviny. Do rodiny byly později přidány dva další transkripční faktory, n-Myc a l-Myc.
Struktura c-Myc
c-Myc je 62 kDa protein (439 aminokyselin) a patří do základní helix-loop-helix zip (bHLHZip) třídy transkripčních faktorů. N-terminal transactivation domain (NTD) obsahuje transkripční aktivační domény (TAD) a dva MYC krabice, MBI a AUTOMOBILŮ, které jsou vysoce konzervované sekvence prvků, zapojených do transkripce nařízení a bílkovin stability1. Centrální část c-Myc obsahuje jaderný lokalizační signál a dva další zachované sekvenční prvky, MBIII a MBIV. C-terminální doména obsahuje motiv bHLHZip, který zůstává částečně nestrukturovaný, dokud se dimerizuje s jiným proteinem bHLHZip, MAX. To pak tvoří uspořádané alfa-helix struktura, která je předmětem více post-translační modifikací a protein interakcí, které regulují funkce c-Myc 1.
Funkce a regulace c-Myc
c-Myc byl zapletený v mnoha buněčných procesech, včetně proliferace, diferenciace, apoptózy a metabolism2. Struktura čtyřšroubovice c-Myc a MAX se váže na sekvence DNA, jako jsou motivy E-boxu (5′ – CACGTG -3′), pro kontrolu transkripce specifických genů. Bylo hlášeno, že tyto geny se podílejí na modifikaci chromatinu, replikaci DNA a ribozomu a mitochondriální biogenezi2.
vzhledem k jeho zapojení do různých buněčných funkcí je důležité, aby byl C-Myc přísně regulován. Transkripce c-Myc je řízena vývojovými nebo mitogenními signály. Jako mRNA c-Myc je krátký-žil, s poločasem asi 30 min, hladiny c-Myc proteinu může být rychle snížena, pokud pozitivní regulační signály decrease3. c-Myc může být také fosforylován, což vede protein k degradaci prostřednictvím ubichitinové proteazomové cesty4.
c-Myc a rakovina
i když se c-Myc exprese je často upregulated v nádoru, jeho zapojení do apoptózy cestou, může pomoci ke zmírnění jeho onkogenní účinek. Přesto je stále přispívající příčinou přibližně 40% nádorů, včetně Burkittova lymfomu, epiteliálních nádorů a B-buněčného lymfomu. To je způsobeno tím, že c-Myc je nejen kritickým regulátorem buněčné proliferace, ale také regulátorem dalších metabolických procesů, včetně glykolýzy. Nádorové buňky jsou známé ve prospěch glykolýzy, známý jako Warburg efekt, a c-Myc zvyšuje hladiny glukózy transportéry, stejně jako glycolytic enzymes4.
jako hlavní regulátor mnoha procesů spojených s rakovinou je c-Myc atraktivním terapeutickým cílem. V současné době se zkoumá několik cest, včetně antisense oligonukleotidů, inhibitorů Histon deacetylázy a cílení úzce souvisejících cest, jako je cesta HIF-1 4.
1. Sammak, s. a kol. Krystalové struktury a studie nukleární magnetické rezonance Apo formy komplexu c-MYC: MAX bHLHZip odhalují spirálovou základní oblast v nepřítomnosti DNA. Biochemie 58, 3144-3154 (2019).
2. Stoelzle, T., Schwarb, P., Trumpp, A. & Hynes, N. c-Myc ovlivňuje translaci mRNA, proliferaci buněk a funkci progenitorových buněk v mléčné žláze. BMC Biology 7, 63 (2009).
3. Kato, G. & Dang, C. Funkce onkoproteinu c-Myc. FASEB Journal 6, 3065-3072 (1992).
4. Miller, D., Thomas, S., Islám, a., Muench, D. & Sedoris, K. c-Myc a metabolismus rakoviny. Klinický Výzkum Rakoviny 18, 5546-5553 (2012).