PARADIGM-HF

Klinické Otázky,

u pacientů s HFrEF, zacházení s blokátorem receptorů-neprilysin inhibitor snížit kardiovaskulární mortalita nebo KV hospitalizace při srovnání s léčbou inhibitorem ACE?

Spodní Řádek

u pacientů s HFrEF, zacházení s blokátorem receptorů-neprilysin inhibitor snižuje kardiovaskulární mortalita nebo KV hospitalizace při srovnání s enalaprilem. Je také spojena se snížením úmrtnosti ze všech příčin.

Hlavní Body

ACE inhibitor terapie snižuje úmrtnost u pacientů s HFrEF a byl standard péče v této nemoci od roku 1990 následující publikace studiích jako KONSENSUS (1987) a SOLVD (1991), i když o arb mohou být nahrazeny, pokud inhibitory ACE jsou špatně tolerovány. Zatímco beta blokátory a antagonisté aldosteronu dále zlepšily přežití, úmrtnost zůstává vysoká.

Neprilysin je endopeptidase, že se porouchá vazoaktivní peptidy (BNP, bradykinin, a adrenomedullin); jeho inhibice může tudíž snížit přestavby, vazokonstrikci a renální retence sodíku a zlepšit výsledky v HFrEF. V roce 2002 PŘEDEHRA soud shledal, že použití omapatrilat (agent, který inhibuje ACE, aminopeptidázy P, neprilysin a) snížení úmrtnosti a hospitalizaci, když ve srovnání s ACE-inhibitor použití. Omapatrilát však byl spojen s vyšším výskytem angioedému. Použití neprilysin inhibitory a ARB (nazval ARNI nebo blokátorem receptorů-neprilysin inhibitoru) mohou poskytovat výhodu oproti monoterapii ACE inhibitorem v léčbě HFrEF bez zvýšení sazby angioedému. Experimentální ARNI s názvem LCZ696 kombinuje ARB (valsartan 160 mg) s inhibitorem neprilysinu (sakubitril). Chyběla klinická studie hodnotící jeho účinnost.

Publikoval v roce 2014, průmysl-sponzorované Prospektivní Srovnání ARNI s ACEI Určit Dopad na Globální Morbidity a Mortality u Srdečního Selhání (PARADIGM-HF) zkušební randomizované 8,399 pacientů s HFrEF levé komory (LVEF ≤40% a ≤35%, byly použity na různých místech v trial) a NYHA třídy II-IV symptomy ARNI LCZ696 (sacubitril) 200 mg p. o. BID nebo enalapril 10 mg PO BID (cíl dávka z KONSENSU a SOLVD). Dávky byly upraveny z hlediska snášenlivosti. S mediánem sledování 27 měsíců byla studie zastavena na základě pozitivní intervalové analýzy účinnosti. Skupina ARNI měla snížení primárního výsledku CV mortality nebo HF hospitalizace (21,8% vs. 26,5%; NNT 21), jakož i každé z jednotlivých složek. Důležité je, že ARNI mělo významné snížení úmrtnosti ze všech příčin (17,0% vs. 19,8%; NNT 36). Arni byl obecně dobře snášen s výjimkou vyššího výskytu symptomatické hypotenze, i když ne zvýšeného počtu přerušení léčby v důsledku hypotenze. Nebyl žádný rozdíl v míře angioedému.

FDA rychle sledoval kombinovanou pilulku valsartan / sacubitril ke schválení v červenci 2015.

Pokyny

ACC/AHA/HFSA obecné zásady pro Řízení Srdeční Selhání (2016, přizpůsobený)

• U pacientů s NYHA II. Etapa-III HFrEF tolerovat ACE-inhibitory nebo ARB, výměna s ARNI se doporučuje ke zlepšení morbidity a mortality (COR jsem, LOE B-R)
• nepoužívejte předepsat ARNI terapie souběžně s ACE-inhibitory nebo do 36 hodin od poslední dávky ACE inhibitoru (KOR III, LOE B-R)
• nepoužívejte předepsat ARNI terapie u pacientů s předchozí angioedém (KOR III, LOE CEO)

Design

• Multicentrické, prospektivní, randomizované, srovnávací studii
• N=8,399 (8,000 potřebné pro výpočet výkonu)
  • ARNI (n=4,187)
  • Enalapril (n=4,212)
• Nastavení: 1,043 center ve 47 zemích
• Zápis: 2009-2012
• Medián follow-up: 27 měsíců (přestal po 3. interim analýzy)
• Analýza: Záměr-to-treat
• Primární výsledek: Kardiovaskulární mortalita nebo KV hospitalizace

Populace

Zařazení Kritéria

• Věk ≥18 let
• NYHA třídy II-IV symptomy
• LVEF ≤40% do roku 2010, na kterém místě to byla snížena na ≤35%
• Pokud ne HF hospitalizací za předchozí rok: BNP ≥150 pg/mL nebo NT proBNP ≥600 pg/mL
• Pokud HF hospitalizace v předchozím roce: BNP ≥100 pg/mL nebo NT proBNP ≥400 pg/mL
• ACE-inhibitory nebo ARB léčby stabilní dávkou pro předchozí 4 týdny, ekvivalentní enalapril ≥ 10 mg/den
• Beta-blokátor s stabilní dávka pro před 4 týdny

Kritéria Vyloučení

• Symptomatická hypotenze
• SBP <100 mmHg při screeningu nebo <95 mmHg při randomizaci
• eGFR <30 mL/min/1,73 m2
• Snížení eGFR >25% z screening randomizace (mění se >35%)
• Draslík >5,2 mmol/L při screeningu nebo >5.4 mmol/L při randomizaci
• Historie angioedému
• „Nepřijatelné nežádoucí účinky,“ s ACE-inhibitory nebo o arb

Základní Vlastnosti

Z ARNI skupiny.

• Demografické údaje: Věk 64 let, ženy 21%,
  • Rasu nebo etnický původ: Bílá 66%, Černý 5%, Asie 18%, ostatní 11%
  • Kraj: N. Amerika 7%, latinská Amerika 17%, W Evropě, nebo jiné 24%, střední Evropa 33%, Asie-Pacifik 18%
• PMH: HTN 71%, DM 35%, AF 36%, HF hospitalizace 62%, MI 43%, mozkové mrtvice o 9%
• HF podrobnosti: ICM 60%, LVEF 30%, ICD 15%, CRT 7%
  • NYHA class: I 4%, II 72%, III 23%, IV 0.8%, unknown <1%
• Health data: SBP 122 mmHg, HR 72 BPM, BMI 28 kg/m2
• Laboratory: Creatinine 1.13 mg/dL, BNP 255 pg/mL, NT proBNP 1,631 pg/mL
• Medications: ACE inhibitor 78%, ARB 22% (bez ACE nebo ARB 20 pacientů, ACE+ARB 45 pacientů), diuretikum 80%, digitalis 29%, beta-blokátor 93%, antagonisty aldosteronu 52%

Intervence

Vyšetření

• Single-blind run-in období, pacienti s významnou vedlejší účinky nepokračoval na
  • Všichni pacienti užívali enalapril 10 mg PO BID pro dva týdny, pak se držel za den, pak
  • Všichni pacienti dostali ARNI (LCZ696) v dávce 100 mg PO BID pak 200 mg PO BID po dobu 4-6 týdnů

autoři na vědomí, že ARB součástí LCZ696 200 mg odpovídá valsartan 160 mg

Hlavní líčení,

• Randomizace do skupiny s skryté úkoly
  • ARNI – LCZ696 (později známý jako sacubitril/valsartan) 200 mg p. o. BID
  • Enalapril – Enalapril 10 mg PO BID
• Follow-up q2-8 týdnů v prvních 4 měsíců, pak každé 4 měsíce
• studium dávkování léků může být snížena, pokud nežádoucí účinky

Výsledky

Srovnání jsou ARNI vs. enalapril.

primární výsledek

CV mortalita nebo HF hospitalizace 21,8% vs. 26,5% (HR 0,80; 95% CI 0,73-0,87; P<0,001; NNT 21)

Sekundární Výsledky

kardiovaskulární mortalita o 13,3% vs. o 16,5% (HR 0.80; 95% CI 0, 71-0.89; P<0.001; NNT 31) HF hospitalizace 12.8% vs. 15.6% (HR 0.79; 95% CI 0, 71-0.89 P<0.001; NNT 36) All-mortalitu 17.0% vs. 19.8% (HR 0.84; 95% CI 0.76-0.93, P<0.001; NNT 36) Změna v KCCQ skóre na měsíc 8 ze 100, vyšší skóre indikuje méně HF příznaků a omezení. Úmrtí byla počítána jako skóre nula. -2.99 vs. -4.63 (rozdíl mezi skupinami 1.64; 95% CI 0, 63-2.65; P=0,001) s Výjimkou úmrtí: Zvýšené skóre vs. klesající skóre (rozdíl mezi skupinami 0.95; 95% CI 0.31-1.59; P=0,004) Nový AF 3.1% vs. 3.1% (HR 0.97; 95% CI 0.72-1.31; P=0.83) funkce Ledvin pokles ESRD, pokles eGFR ≥50%, nebo snížení eGFR≥30 mL/min/1,73 m2 s konečným eGFR <60 mL/min/1,73 m2 2.2% vs. 2.6% (HR O 0,86; 95% CI 0.65-1.13, P=0.28)

Další Analýzy

Vysazení studijní medikace 17.8% vs. 19.8% (P=0.02) průměrná denní dávky jednotlivých léků 375 mg a 18,9 mg Lost follow-up 11 vs. 9 pacientů, Změny ve vitálních funkcích na měsíc 8 SBP: 3.2 mm hg nižší s ARNI (P<0.001) HR: Žádný rozdíl přerušení během fáze záběhu

to bylo před randomizací. Procenta jsou ze všech vstupujících do fáze běhu.

Během enalapril fáze: 10.5% Nežádoucí události: 5.6% Laboratorní abnormality: 0.6% Souhlas staženo: 1.6% Odchylka protokolu, administrativní problém, nebo ztracen následovat-up: 1.3% Smrti: 0.5% Další: 0.8% Během ARNI fáze: 9.3% Nežádoucí události: 5.8% Laboratorní abnormality: 0.6% Souhlas staženo: 1.1% Odchylka protokolu, administrativní problém, nebo ztracen následovat-up: 1.6% Smrti: 0.5% Další: 0.8%

Analýza Podskupin

Pro primární výsledek.

NYHA class I or II: ARNI better III or IV: No difference P value for interaction 0.03

There were no significant interactions for other subgroups including age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization, or time since HF diagnosis.

Adverse Events

Hypotension Symptomatic: 14.0% vs. 9.2% (P<0.001; NNH 21) Symptomatic and SBP <90 mmHg: 2.7% vs. 1.4% (P<0.001; NNH 77) Resulting in permanent discontinuation: 0.9% vs. 0.7% (P=0.38) Creatinine elevation ≥2.5 mg/dL: 3.3% vs. 4.5% (P=0.007) ≥3.0 mg/dL: 1.5% a 2.0% (P=0.10) Což má za následek trvalé přerušení: 0.7% vs. 1,4% (P=0,002) Draslík elevace ≥5,5 mmol/L: 16.1% vs. o 17,4% (P=0.15) ≥6.0 mmol/L: 4.3% vs. 5.6% (P=0.07) Což má za následek trvalé přerušení: 0.3% vs. o 0,4% (P=0.56) Kašel 11.3% vs. 14.3% (P<0.001) Angioedém Žádná léčba nebo antihistaminika: 0.2% oproti 0,1% (P=0.19) Použití katecholaminů nebo glukokortikoidy: 0.1% oproti 0,1% (P=0.52) Hospitalizace bez ohrožení průchodnosti dýchacích cest: 0.1% vs. <0.1% (P=0.31) ohrožení průchodnosti Dýchacích cest: Žádné příhody

kritika

• dávkování enalaprilu se nelišilo od příhod používaných v klinické praxi.
• zahrnuli do analýzy pacienty se srdečním selháním NYHA I, i když nesplňovali kritéria pro zařazení.
• Neprilysin také rozkládá beta-amyloid, který se hromadí v mozku při Alzheimerově chorobě. Tato studie byla příliš krátká na vyhodnocení kognitivních výsledků.
• kontrolní rameno testovalo inhibitor ACE, zatímco bylo vhodnější studovat ARB, protože experimentální rameno testovalo inhibitor neprilysinu plus ARB.

finanční Prostředky

Novartis, výrobce Diovanu (značka valsartanu) a Entresto (valsartan/sacubitril), shromažďovány, spravovány a analyzovány údaje.

další čtení

1. Yancy CW, et al. „2013 pokyny ACCF / AHA pro léčbu srdečního selhání.“ Oběh. 2013; 128: e240-e327.
2. Packer M, et al. „Srovnání omapatrilátu a enalaprilu u pacientů s chronickým srdečním selháním: Omapatrilát Versus Enalapril randomizovaná studie užitečnosti při snižování událostí (předehra).“ Oběh. 2002;106(8):920-926.
3. FDA spisovatelé. „FDA news release: FDA schvaluje nový lék k léčbě srdečního selhání.“FDA.gov. Zveřejněno 2015-07-07. Přístupné 2015-07-08.
4. Yancy CW et al. 2016 ACC/AHA/HFSA Aktualizace Zaměřené na Nové Farmakologické Terapie Srdečního Selhání: Aktualizace 2013 ACCF/AHA Guideline pro Řízení Srdeční Selhání: Zpráva z American College of Cardiology/American Heart Association Task Force na Pokyny Klinické Praxe a Srdeční Selhání Society of America. Oběh 2016. 134: e282-93.
5. Jessup M. “ Editorial: Neprilysin inhibice-nová léčba srdečního selhání.“New England Journal of Medicine. 2014; epublished 2014-08-30. Přístupné 2014-08-30.
6. Foster W. “ online komentář: nezamýšlené důsledky.“V komentáři k NEJMOVĚ publikaci PARADIGM-HF. Publikováno 2014-08-30. Přístupné 2014-08-30.