Populace genetické screeningové programy: zásady, techniky, postupy a zásady,

Obecné zásady pro genetický screening

Jak na národní a nadnárodní úrovni, pokyny byly vypracovány s ohledem na vývoj v genetickém screeningu a etických otázek. Všechny tyto dokumenty se zabývají otázkou, jaké požadavky se vztahují na screeningové programy. V každém genetický screening program, pokyny by měly být stanoveny správní svého cíle, omezení, rozsah a etické aspekty, jakož i skladování a evidence dat nebo materiálů, nutnost follow-up (včetně sociální důsledky), a riziko nežádoucích účinků. Dva nejčastěji citované cíle genetického screeningu jsou snížit prevalenci poruchy a informovat ohrožené jednotlivce a páry o jejich reprodukčních volbách. Zvláštní pozornost je věnována právům účastníků, pokud jde o informovaný souhlas, důvěrnost a ochranu údajů.

Pokyny pro screening onemocnění

V roce 1968, Světová Zdravotnická Organizace ve výčtu následujících 10 zásad, které by měly být považovány za před prováděním screeningového programu:

• Je onemocnění významný zdravotní problém?

• existuje rozpoznatelná latentní nebo časná symptomatická fáze?

• známe přirozenou historii onemocnění?

• existuje účinná léčba pacientů s rozpoznaným onemocněním?

• existuje vhodný test, který identifikuje onemocnění v raných stádiích?

• je test přijatelný pro obyvatelstvo?

• shodneme se na tom, kdo nemoc léčí?

• jsou k dispozici zařízení pro diagnostiku a léčbu?

• vyšetřování případu by mělo pokračovat.

• náklady na zjištění případu (včetně diagnózy a léčby) by měly být ekonomicky vyvážené ve vztahu k možným výdajům na lékařskou péči jako celek.

autoři uvedli základní předpoklad, a sice požadavek, že průběh onemocnění musí být modifikovatelné nebo předcházet včasnou detekci a léčbu nebo zákrok.3 velký zájem byl nejvhodnější čas na obrazovku, aby efekt co nejlepší výsledek pro individuální spolu s průvodním citlivost k záležitosti zahrnující komunikaci, souhlas a označování. Rozsah, v němž byla nemoc důležitým zdravotním problémem, se lišil podle počtu případů poruchy a její závažnosti. Autoři se domnívali, že důsledky zátěže nemocí by měly být vnímány jak z hlediska zdraví populace, tak z hlediska jednotlivce. To, co představovalo dostatečně velkou zátěž, aby odůvodnilo screening, by záviselo na nákladech na screening a následná opatření.

pokyny WHO z roku 1968 byly dány před prenatální diagnostikou a testováním nosiče. Proto se dnes vztahují pouze na podmnožinu screeningu.4 v roce 1998 WHO zopakovala, že hlavním cílem genetického screeningu je prevence onemocnění nebo zajištění včasné diagnostiky a léčby. Oni potvrdili dobrovolné využívání genetických vyšetření a navrhl následující pokyny:

• Genetický screening by mělo být dobrovolné, ne povinné;

• Genetický screening by měla předcházet odpovídající informace o účelu a možné výsledky na obrazovku, nebo vyzkoušet a potenciální volby mají být provedeny;

• Anonymní screening pro epidemiologické účely může být provedena po oznámení o populace, které mají být promítán;

• Výsledky by neměly být zveřejněny, aby zaměstnavatelé, pojišťovny, školy, nebo jiné bez souhlasu fyzické osoby, aby se zabránilo možné diskriminaci;

• Ve vzácných případech, kdy zveřejnění informací může být v nejlepším zájmu jednotlivce nebo veřejné bezpečnosti, zdraví poskytovatele mohou pracovat s jednotlivými k rozhodnutí tím, že ho/ji;

• Výsledky testů by měly být doplněno genetické poradenství, zejména, když jsou nepříznivé;

• Pokud je léčba nebo prevence existuje nebo je k dispozici, to by mělo být nabízeny s minimální prodlevou;

• novorozenecký screening by mělo být povinné a bezplatné, pokud včasná diagnóza a léčba bude mít prospěch novorozence.

doporučení Rady Evropy

Rada Evropy rovněž přijala doporučení týkající se genetického screeningu v letech 1990 až 1994. V těchto doporučeních je genetický screening definován jako „test aplikovaný na definovanou skupinu osob za účelem identifikace rané fáze, předběžné fáze, rizikového faktoru nebo kombinace rizikových faktorů choroby“. Cílem screeningu je „vyléčit nemoc nebo zabránit nebo oddálit její progresi nebo nástup včasným zásahem“. Rada poukazuje na to, že ‚protože tam jsou rozdíly ve zdravotních potřebách a zdravotní služby, stejně jako v etických hodnot a právních norem a pravidel mezi zeměmi, rozhodnutí k provedení screeningového programu by měla být přijata ve spolupráci s zdravotnického povolání podle jednotlivých zemí. V roce 1997, Úmluvy o Ochraně Lidských Práv a Důstojnosti Člověka s Ohledem na Aplikaci Biologie a Medicíny schválila tyto doporučení.

Výboru Ministrů Rady Evropy si myslí, že veřejnost obecně uznává výhody a potenciální užitečnost genetického screeningu pro jednotlivce, pro rodiny s dětmi, a pro obyvatelstvo jako celek, ale to říká, že tam je doprovodný úzkost, že genetický screening vzbuzuje. Doporučení ke zmírnění případných budoucích neklidu zahrnují: informování veřejnosti v předstihu; vzdělávání profesionálů, kteří poskytují kvalitní služby; nabízející vhodné, nondirective, poradenství; zajištění rovnosti přístupu, respektování sebeurčení těch testovaných; provádění screeningu nezávazné; a odepření pojistitelům právo požadovat testování nebo hledat výsledky předchozích testů. V oblasti ochrany údajů a profesního tajemství by genetické informace pro diagnostiku nebo prevenci nemocí a pro výzkum měly být uchovávány odděleně od jiných osobních záznamů. Kromě toho by osoby, které nakládají s informacemi, měly být vázány profesními pravidly důvěrnosti a legislativními pravidly a jakékoli neočekávané závěry by měly být poskytnuty pouze testované osobě.

Nuffieldova Rada pro bioetiku, genetický screening: etické otázky

zlepšení zdraví osoby, která trpí genetickou poruchou, by mělo být prvním cílem genetický screening: výhody screeningu by mělo být vidět, jak umožnit jednotlivcům, aby vzít v úvahu informace pro jejich vlastní životy a posílení budoucím rodičům činit informovaná rozhodnutí o tom, mít děti. Zpráva čerpala ze zkušeností s screeningem závažných onemocnění, jako je CF a srpkovitá anémie, přičemž uznává, že je obtížné definovat, které onemocnění lze považovat za závažné. Zpráva zkoumá další otázky, jako je dobrovolnost, informovaný souhlas, poradenství, důvěrnost, a možné použití genetických informací pojišťovnami nebo zaměstnavateli. Nuffield Council, výbor pro Bioetiku se domnívá, že genetický výzkum se liší od mnoha lékařských pokroků, protože rychlost jeho vývoje, jeho vlivu na jednotlivce, rodiny a společnosti obecně, a také strach vzbuzuje, že to může být narušuje základ života‘. V jiných ohledech by současné genetické screeningové programy neměly vést ke stigmatizaci nebo nutkání. Rada se domnívá, že členové rodiny mají legitimní a silný zájem vědět výsledky testovaná osoba; při zveřejnění výsledků screeningu na ostatní členy rodiny je velmi důležité, Nuffield Council, výbor navrhuje, přesvědčování jako strategie, jak minimalizovat potenciální škodlivé následky pro členy rodiny.5

zpráva volala po zřízení centrálního koordinačního orgánu pro sledování genetické screeningové programy, jakmile jsou na místě, aby se ujistil, že jsou: (1) na základě řádné normy a kritéria při poskytování informací lidí; (2) není zavedení prvku donucení; (3) ochranu údajů; (4) následující pokyny a pravidla, které se vyvinuly v souvislosti s vydáním údaje o pojištění. Koordinační orgán by měl také posoudit a doporučit vládě hodnotu zavedení screeningového programu před jeho vznikem. Závěry zprávy byly široce schváleny.

dánská Rada pro etiku a mapování lidského genomu

dánská Rada pro Etiku definuje genetický screening jako studie o výskytu konkrétní gen nebo chromozom doplňují u populace nebo populační skupiny. Motivy pro zavedení screeningových programů, které jedinec má právo očekávat, že komunitní pomoc, jako ‚nabízí informace, které zvyšuje možnost volby a prostor pro akce. Povinnost pomoci je interpretována spíše z hlediska autonomie a sebeurčení než podpory zdraví jednotlivce nebo genetického zdraví obyvatelstva. Poradenství musí být dostupné a nepřímé.

dánská Rada pro Etiku výhled genetické informace, jak se liší od jiných soukromých informací, protože to ukazuje, znalosti nejen o jedince, ale také jedince příbuzní, a protože analýz bude poskytovat komplexní informace o tom, jak jednotlivci a skupiny obyvatelstva. Rada říká, že screening poskytuje informace užitečné jak pro jednotlivce, tak pro úředníky veřejného zdraví, ale tyto informace se netýkají léčby. Z hlediska veřejného zdraví, testování může zabránit nákladné léčbě nemoci, chránit třetí strany, a dát osobě možnost léčby. Z pohledu jednotlivce však může existovat ambivalence ohledně možnosti potenciálního onemocnění příbuzného.

zpráva upozorňuje na nebezpečí stigmatizace v případě, že některé menšinové etnické skupiny mají vyšší frekvenci určitého genu. Zpráva uznává možnost, že ukončení z důvodu genetické poruchy může vést ke snížení přijetí těchto poruch v populaci. Dánská Rada však nespecifikuje úlohu orgánů veřejné moci, pokud jde o genetický screening v systému zdravotní péče.

Rada pro zdraví Nizozemska: Výbor Genetický Screening, Genetické testování

nizozemská Zdravotní Rada určuje genetický screening jako jakýkoli druh testu provádí pro systematické časnou detekci nebo vyloučení dědičné choroby, predispozice k takové onemocnění, nebo k určení, zda osoba má predispozice, které mohou vyvolat dědičné onemocnění na potomstvo‘. Rada uvádí, že „program pro včasné odhalení a léčbu nemocí by měl zahrnovat důležitý zdravotní problém“. Nicméně, podle Rady, to je individuální a rodiče určit, zda stav je vážný dost vstoupit do screeningového programu‘; genetický screening cíle ‚umožnit lidem dosáhnout větší autonomie a rozhodovat o průběhu akce, která je pro ně přijatelné‘. V jiných ohledech, ‚genetický test nabídl, že vše může předem rovný přístup ke zdravotním službám, ale nabídku do skupiny se zvýšeným rizikem může být odůvodněné.

V nizozemské zprávě se poznamenává, že ‚pozvání podstoupit screening bude konfrontovat lidi s riziky, která nejsou plně vědomi, a to může způsobit úzkost‘; možné stigmatizace účastníků může také ovlivnit soulad. Protože to, že ‚dobrovolné účasti na základě dobře pochopil informace je absolutní požadavek a musí být záruk pro svobodné individuální volby během celého screeningového procesu‘. Poradenství je také považováno za důležité.

Týkající se zveřejňování výsledků vyšetření pro ostatní, nizozemské Rady se týká 1989 zpráva o Dědičnosti: věda a společnost pro svůj postoj k zveřejňování informací pro ostatní: se souhlasem testované osoby je potřeba pro zpřístupnění příbuzným. Pokud je tento souhlas odmítnut a pokud screenee nemůže být motivován k udělení souhlasu, poradce nebo lékař nesmí tyto informace zveřejnit“.

musí být získáno povolení ke screeningu závažných onemocnění a abnormalit, které nelze léčit nebo jim zabránit. Toto povolení bude zamítnuta, pokud očekávaný přínos převažuje nad riziky pro zdraví vyslýchané osoby.

Genetické screeningové programy

i když základní požadavky na genetický screening programu jsou prominentní v literatuře, tam je malá shoda na které poruchy zásluhy screening, který screeningový test by měl být použit v praxi, které prvky by měly být zahrnuty odhadnout náklady nebo přínosy screeningu, a jak se tyto by měly být měřeny, odpovídající úroveň financování, nebo jak řešit konflikty, které vznikají mezi individuální a kolektivní zájmy.6 zdá se, že použití genetického screeningu ovlivňují i další faktory, jako jsou zvyky péče, vzdělávání veřejnosti o výsledcích a omezeních genetického testování nebo otázky stigmatizace a diskriminace.

Typy genetického screeningu

Existují různé typy genetický screening: (1) Genetické vyšetření před narození: které zahrnuje screening na fetální buňky v mateřské krvi, mateřském séru, screening, ultrazvuk screening, screening na fetální buňky získané po amniocentéza nebo CVS, a preimplantační genetické diagnostiky. Hlavním důvodem genetického screeningu před narozením je detekce genetických poruch během časného těhotenství. Mohou být poskytnuty informace, které umožňují párům zvážit ukončení nebo pokračování těhotenství, zatímco včasná diagnóza by umožnila vypracovat vhodné plány léčby a sledování.7 (2) genetický screening po narození: který zahrnuje novorozenecký screening, screening nosiče na předporodních klinikách, prekoncepční screening nosiče, kaskádový screening, screening školního věku a screening dospělých. Genetický screening po narození má dva účely. Za prvé, může potvrdit, že testovaná osoba má nebo nemá určité genetické vlastnosti, s důsledky pro vlastní budoucí zdraví. Druhým důvodem, proč má být dospělý testován, je zjistit, zda budou jejich děti ohroženy.

bez ohledu na typ genetického screeningu je důležitost vzdělávání jednotlivců o jejich možnostech velmi důležitá. Přiměřené porozumění nemoci a reprodukční možnosti jsou rozhodující pro informované rozhodování. Protože kombinace přínos a újmu na všechny postupy, osob, které jsou podrobovány detekční kontrole musí obdržet úplné a přesné informace o postupu a informovaný souhlas. Tvrdilo se, že pokud existuje nejistota, měla by být projednána a poradenství by mělo být výslovně podpořeno nejlepšími dostupnými důkazy.8 Ve velké BRITÁNII, Obecné Lékařské rady, vedení při hledání pacientů, souhlas, je jasné, že lékaři musí ujistit, že pacienti jsou poskytnuty všechny informace, které chtějí nebo by měli mít, aby se správně rozhodnout.9, Protože tam je nejistota o tom, kolik informací musí být před screeningu, kvalita informací a přístup k úplné informace pro ty, kteří chtějí, to je velmi důležité.

před narozením

genetický screening byl do značné míry zaveden do prenatální péče.10 prenatální screening se zaměřuje na včasné odhalení závažných poruch. Prenatální screening se pokouší identifikovat plody se zvýšeným rizikem anomálií na základě rodinné anamnézy nebo zvýšeného věku matky nebo screeningových testů, jako je testování mateřského séra a ultrazvuk. Prenatální screening je obvykle prvním krokem, který může vést k prenatální diagnostice. Existují tři hlavní důvody pro prenatální diagnostika: (1) intrauterinní terapie, která existuje za určitých podmínek; (2) mít možnost ukončit těhotenství, pokud to je to, co rodiče chtějí dělat, a (3) rodiče znát zdravotní stav plodu.11

metody prenatální diagnostiky musí být bezpečné a účinné. Standardní metodou pro diagnostiku ve vysoce rizikové skupině je amniocentéza po přibližně 15 týdnech těhotenství. Výsledek karyotypu je zřídka nesprávný. Míra ztráty plodu připisovaná amniocentéze byla odhadnuta na 0, 3-0, 5%. Před 15 týdnů těhotenství, transabdominální nebo transcervical choriových klků odběr vzorků může být provedena, ale diagnostická přesnost je nižší než amniocentéza a potratovost závisí na odbornosti obsluhy, a tak může být lehce vyšší, když postup není omezen pouze na expertní centra.12

(1) Screening na plodových buňkách v mateřské krvi: Fetální buňky lze identifikovat v mateřském oběhu a techniky, jako je fluorescenční nebo magnetická hybridizace in situ, lze použít k identifikaci aneuploidií, včetně Klinefelterova syndromu, Downova syndromu a trizomie 13 a 18. Bylo navrženo, že buňky mohou být adekvátně odebrány mezi 10 a 18 týdny těhotenství. Screening na fetálních buňkách v mateřské krvi může mít v budoucnu hodnotu při screeningu. Studie ukázala, že vyšetření fetálních buněk z mateřské krve může poskytnout neinvazivní prenatální diagnostický test trizomie 21 s potenciální možnost identifikace asi 60% postižených těhotenství.13

Screening na fetálních buňkách v mateřské krvi je v raných stádiích. V současné době, to nemůže být z praktického použití před několika požadavky jsou splněny, a to: (1) přiměřené obohacování buněk plodu ve vzorku; (2) jednoznačné rozlišení mezi fetální a mateřské buňky; (3) přesné metody pro jednotlivé buňky diagnózy; a (4) přijatelné náklady.12 vzhledem k vzácnosti nejúspěšnějších fetálních buněk (nukleovaných fetálních červených krvinek) v mateřské krvi jsou vyžadovány sofistikované techniky k získání adekvátního vzorku těchto buněk pro analýzu. Dostupné techniky nemají výkon, jednoduchost, nebo ekonomika potřebná k nahrazení stávajících metod.14

(2) screening Mateřského séra: V roce 1972 zvýšil plodové vody alfa-fetoprotein (AFP) bylo prokázáno, že být spojena s otevřený defekt neurální trubice v těhotenství.15 v roce 1983 bylo prokázáno, že AFP s nízkým obsahem mateřského séra byla spojena s Downovým syndromem. Bylo zjištěno, že tato asociace je nezávislá na věku matky. Pak zvedl mateřského séra lidského choriového gonadotropinu (hCG) a nízkými nekonjugovaný estriol (uE3) bylo zjištěno, že markerů downova syndromu. Tyto dva markery spolu s AFP a věkem matky tvořily základ „trojitého testu“. V roce 1987 zveřejnila americká společnost pro lidskou genetiku (ASHG) prohlášení o problémech, které ovlivňují programy AFP mateřského séra a kontrolu kvality pro laboratoře provádějící testy AFP mateřského séra a plodové vody. ASHG zdůraznil následující body: (1) potenciální aplikace MSAFP se stále rozvíjely. Proto byly potřebné průběžné vzdělávací programy pro poskytovatele porodnické péče a pro pacienty. Poradenství pacientů týkající se MSAFP by měla začít již v těhotenství tak, že jejich rozhodnutí je informován a beze spěchu; (2) poskytovatelé by měli vzdělávat pacienty o MSAFP potenciál a umožnit pacientům rozhodovat o účasti ve screeningu a v následné kroky v řízení těhotenství; a (3) MSAFP screeningu by měly být prováděny pouze ve spojení s příslušným laboratoři.

tři biochemické markery byly široce přijaty a používány k detekci defektů neurální trubice a chromozomálních aberací. Triple test určuje pravděpodobnost (s přesností 85-90%) přítomnosti anencefalie nebo spina bifida nebo (s přesností 60-65%) přítomnosti fetálního Downova syndromu. Strategie pro účinnější downův syndrom screening zahrnují použití markerů, jako jsou dimerní inhibin-A, hyperglycosylated hCG a beta-core fragment hCG, stejně jako v prvním trimestru screening, zejména s PAPP-A a free beta-hCG.16 řada článků porovnávala účinnost různých kombinací těchto markerů. Někteří doporučují MSAFP, total hCG a uE3, zatímco jiní obhajují MSAFP a volný beta-hCG. V roce 1997, triple test byl považován za nejvíce efektivní metoda screeningu na základě dostupných informací a nejvíce spravedlivý, zajistit, že ženy s nejvyšším rizikem jsou nabídnuta amniocentéza.12 Hyperglykosylovaný hCG byl považován za účinnou náhradu hCG a může být použit jako screeningový test pro aneuploidní těhotenství.17

zavedení screeningu trojitého testu vyvolalo problém správného poradenství nastávajícím matkám před a po testu. Neschopnost zdravotníků objednání zkušební vysvětlit abnormální triple test výsledky správně byla dokumentována v několika studiích.Bylo doporučeno 18,19 více úsilí, aby se snížila nepřiměřená úzkost matky odpovídajícím poradenstvím.20

(3) ultrazvukový screening: ultrasonografické hodnocení plodu je běžně používaným screeningovým nástrojem pro přítomnost vrozených anomálií. Většina hlavních strukturálních malformací může být detekována.21,22 tvrdí se, že neexistují žádné důkazy o škodlivém účinku diagnostického porodnického ultrazvuku. Hlavními omezeními techniky jsou její závislost na dovednosti obsluhy a kvalitě zařízení. Jeho hlavním rizikem je nesprávná interpretace obrazu, což vede k selhání detekce abnormalit nebo k potratu zdravého plodu. V evropských zemích se míra detekce závažných vrozených anomálií pohybuje od 28 do 60% podle dovedností operátorů.23

tloušťka nuchální průsvitnosti plodu, měřená ultrasonografií v 10-14 týdnech těhotenství, je markerem rizika chromozomální anomálie. Výběr vysoce rizikové skupiny trizomie 21 pro invazivní testování touto metodou a dobře vyškolenými odborníky umožňuje detekci asi 80% postižených těhotenství.24 Další výsledky ukázaly, že screening na aneuploidii plodu měřením nuchální translucence může být účinný jako součást rutinní prenatální péče u nevybrané populace.25,26 na úrovni populace by se účinnost měla zvýšit zlepšením vzdělávání a odborné přípravy a systematickým doporučováním screeningu anomálií plodu akreditovaným laboratořím. Kromě zvýšené nuchální translucence sdružení s aneuploidie, několik studií nyní identifikována zvýšená nuchální translucence jako nespecifický marker širokou škálu strukturální abnormality plodu, patří vrozená brániční kýla, srdeční vady, a různých genetických syndromů. Nicméně, další hodnocení je nutné posoudit roli nt-nt screening v obecné populaci, když jsou měření prováděna neškolení pracovníci.27,28

pokrok kapacit ultrazvukového screeningu vyvolává etické i psychologické problémy. Hlavním cílem ultrazvukového vyšetření bylo sledovat vývoj těhotenství, nejlépe matku a dítě a pro porod řízení, ale s rostoucí kvalitu techniky a zkušenosti z vyšetřovatelů abnormality plodu stala evidentní. V důsledku toho, potíže poradenství nastávající matky se objeví: většina žen jsou nabízeny ultrazvuk skenování jsou na nízké riziko abnormality plodu a domnívají se, že test je určen především k potvrzení stáří plodu, ne pro detekci řadu abnormalit. Existují významné rozdíly v informacích poskytnutých před skenováním, v typech dostupných testů a v množství poradenství poskytovaného před, během a po těchto testech. Výzkum naznačuje, že mnoho žen není předem informováno o potenciálu prvního skenování detekovat anomálie plodu.29 mnoho žen, jejichž těhotenství mohlo přirozeně skončit spontánní prenatální ztrátou, se tak potýká s tím, že musí učinit aktivní a rychlé rozhodnutí o tom, zda pokračovat v těhotenství. Neexistuje žádný pevný důkaz, že předčasné ukončení je psychologicky výhodné pro ženy, které podstoupí tento postup pro abnormality plodu.29 Pro ultrazvuk operátorů, protože zvýšená průhlednost může být také spojena s jinými chromozomálními aberacemi, srdečními abnormalitami a řada genetických syndromů, to může vytvořit dilema, jestli žena klesla nuchální hodnocení. Bylo učiněno několik doporučení ke zlepšení klinické praxe v prenatálním testování. Školení zaměstnanců v poskytování jasné a přesné prezentace všech dostupných informací všem ženám před ultrazvukovým screeningem je prvořadé, aby bylo zajištěno, že souhlas je skutečně informován. Může být nutné pečlivě zvážit způsob, jakým je nabízena psychologická podpora, aby se zlepšilo využívání poradenských služeb.29

(4) Screening na fetální buňky získané amniocentéza nebo CVS: Prenatální diagnostika chromozomálních poruch je nyní široce nabízené na vysoce rizikové skupiny, a to buď definovány na věku matky, nebo pomocí riziko výpočty založené na séru marker, screening, výsledky zkoušek nebo měření nuchální-průsvitnost, nebo kombinace tři. Většině žen s rizikem nesení postiženého plodu s chromozomální poruchou je nabídnut invazivní prenatální diagnostický test. Tyto testy, amniocentéza a odběr choriových klků (CVS) nesou riziko ztráty plodu související s postupem. Někteří odborníci cítí oprávněné nabízet všechny dostupné diagnostické testy, aby optimální využití fetálních buněk vzorků.30 stejný přístup platí pro fetální buňky získané pro prenatální diagnostiku Mendelovy poruchy: často se také nabízí systematický karyotyp, který představuje systematický screening chromozomálních anomálií. Historie genetických poruch v různých populacích je důležitým aspektem při rozhodování o tom, která porucha má být vyšetřena.

(5) preimplantační genetický screening: preimplantační genetická diagnostika (PGD) představuje další prenatální službu pro páry s vysokým genetickým rizikem a v budoucnu se může rozšířit. Vzhledem k tomu,že první narození byla hlášena pomocí preimplantační genetické diagnostiky, 31 nyní se provádí v mnoha zemích.

PGD zahrnuje testování jedné nebo dvou buněk odebraných z nedávného embrya osmi buněk produkovaných oplodněním in vitro a selektivním přenosem embryí. Tento postup se používá hlavně pro onemocnění spojené s X, ale také pro řadu dalších chromozomálních a jednogenových defektů.32 výhodou PGD je, že vylučuje nutnost terapeutického potratu. Nevýhodou je požadavek oplodnění in vitro, který má pouze 15-20% míru těhotenství a experimentální povahu postupu. Ve skutečnosti preimplantační genetická diagnóza vyžaduje stimulaci ovulace, která může mít závažné vedlejší účinky. Sběr vajec je invazivní postup, implantace poněkud méně a úspěšnost je stále nízká. Je také obtížné zajistit přesnou diagnózu na jedné nebo dvou buňkách a riziko nesprávné diagnózy je vyšší než u jiných prenatálních diagnostických postupů.33,34 PGD je nabízen jako velmi časná forma prenatální diagnostiky ženám, které jsou vystaveny vysokému riziku (25-50%), že mají dítě se zděděným stavem a které nechtějí čelit možnosti ukončení těhotenství. Není možné, aby test běžně ženy v nižší rizika, protože prostředky, kterým je těhotenství s pomocí IVF, ale ženy, které otěhotnět pomocí asistované reprodukce by mohla být nabídnuta preimplantační genetický test. Například PGD by mohly být použity jako screeningová metoda pro chromozomální poruchy ve všech preimplantační embrya, aby se zabránilo nemocných dětí, nebo zlepšit míra těhotenství v léčbě neplodnosti.

někteří se domnívají, že PGD vyvolává otázky genetického inženýrství a výběru pohlaví. Vytvořit jednotné pokyny pro odborníky a podporovat vhodné aplikace PGD, Evropské Společnosti pro Lidskou Reprodukci a Embryologii PGD Konsorcia byla vytvořena v roce 1997. Hlavním cílem je standardizovat praxi PGD podporou výměny všech typů dat. Konkrétněji, sex výběr prostřednictvím PGD z nelékařských důvodů by neměl být jako takový podporován, podle doporučení Etické komise americké společnosti Reprodukční Medicíny.35 To bylo navrhl, že Evropské Společnosti pro Lidskou Reprodukci a Embryologii PGD Konsorcia hraje důležitou roli v rámci Evropy, aby pomoci utvářet jakékoliv legislativy, která je zavedena regulovat PGD a omezit jeho použití.

po narození

existuje několik typů screeningu po narození.36 první rozšířený screening byl pro detekci fenylketonurie u novorozenců. Screening srpkovitých buněk a screening hypotyreózy a vrozené adrenální hyperplazie byly přidány do nabídky novorozeneckého screeningu. Zahrnutí screeningu na podmínky, jako jsou CF a DMD, se v současné době diskutuje ve všech zemích. Někteří se například ptali, zda novorozenecká detekce CF ovlivňuje její klinický průběh.37 ale i když neexistuje účinná léčba tohoto a dalších genetických onemocnění detekovatelných při narození, jako je DMD, byl někdy doporučen novorozenecký screening, aby rodiče mohli získat genetické poradenství o budoucích těhotenstvích.

Vyvíjející znalosti genetického základu řadu běžných nemocí vytvořil možnosti pro presymptomatickými detekce pozdní nástup onemocnění, jako je familiární hypercholesterolemie a hemochromatóza. Screening onemocnění s pozdním nástupem při narození, i když je stále více možný, nebyl nikdy doporučen, protože preventivní léčba často neexistuje nebo, pokud je k dispozici, se nejlépe provádí později v životě.38 genetické poradenství rodičů ohledně rizika onemocnění u dítěte, které se projevuje o mnoho desetiletí později, je zřídka vyžadováno nebo zvažováno.37 Screening onemocnění s pozdním nástupem vyvolává složité etické otázky, pokud jde o informovaný souhlas, soukromí genetických informací a důvěrnost výsledků testů.

kromě screeningu novorozenců existují i další strategie pro identifikaci genetických poruch. Screening heterozygotních nosičů autozomálně recesivních onemocnění je zaměřen na identifikaci nosičů, u nichž existuje riziko, že budou mít postižené dítě, pokud je druhý rodič také nosičem. Takový screening může být proveden dříve, než těhotenství, s cílem umožnit široký výběr reprodukční možnosti, včetně zamezení manželství do jiného dopravce, s žádné děti, nebo použití spermií dárce, kromě předporodní diagnózy s elektivní ukončení těhotenství nebo přijetí rizika, a PGD.

například nosné screeningové programy pro hemoglobinopatie byly zavedeny v několika zemích již více než 20 let; tyto programy byly velmi účinné, jak je uvedeno zvýšením znalostí o talasemie a příjmu prenatální diagnostiky u cílové populace.39 (z tohoto důvodu bylo rozhodnuto, že otázka screeningu hemoglobinopatií nebude v tomto dokumentu řešena.)

(1) novorozenecký screening na CF: CF je nejčastější smrtelnou dědičnou metabolickou poruchou v bílé populaci. Prevalence je přibližně 1 z 2500 živě narozených v populacích západoevropského původu. CF je charakterizován závažnými respiračními problémy a nedostatečnou funkcí pankreatu způsobenou akumulací lepkavého hlenu. Celkem 10-15% novorozenců s CF vyžaduje lékařský zásah k vyřešení zástrček mekonia. Většina mužů s CF je sterilní. Neexistuje žádný lék, ale zlepšená léčba v posledních letech zvýšila průměrnou délku života na přibližně 30 let.40 intenzivní respirační řízení pomocí inhalantů, antibiotik, fyzikální terapie a enzymových doplňků zlepšuje přežití. Znalost defektu genu otevřela nové linie výzkumu, které mohou časem vést k zcela novým formám léčby. Probíhají klinické studie protizánětlivých látek.

CF je způsoben mutací genu kódujícího CF transmembránový regulátor vodivosti (CFTR). Bylo identifikováno více než 1000 genových mutací CFTR; jen málo mutací představuje velký podíl mutací ve vybraných populacích. Prevalence různých mutací se liší podle etnického složení populací. Neexistuje žádná jednoduchá korelace mezi povahou mutací a závažnosti onemocnění plic, i když některé mutace vést důsledně v mírnější onemocnění slinivky.41

novorozenecký screening CF je k dispozici prostřednictvím analýzy sušené krve pro imunoreaktivní trypsinogen (IRT). Někteří doporučují kombinaci IRT, potní test a analýza genetické mutace pro primární nebo vyvolání testování. Celková citlivost novorozeneckého screeningu je asi 85-90%. Důvody pro novorozenecký screening CF je, že velmi včasná detekce a léčba může zlepšit klinické výsledky u dětí s CF,42 ale důkazy pro to je v současné době kontroverzní; možnost screeningu na změnu dlouhodobá prognóza nebyla přesvědčivě prokázána.43,44,45,46,47 Nicméně, tam je nějaký nepřímý důkaz, upřednostňující výhody: screening náhradní rodiče úzkost zažil v době mezi nástupem příznaků a diagnózy; screening může také zabránit druhému postiženému těhotenství, pokud si rodiče uvědomují svůj genetický stav před početím dalšího dítěte. Alternativou by bylo vyškolit pediatry a praktické lékaře o nutnosti testovat na CF každé dítě s neúspěchem. Tento přístup by pravděpodobně zvedl většinu případů s významným klinickým průběhem.

novorozenecký screening CF se v současné době provádí v některých zemích, jako je Itálie nebo Velká Británie v některých regionech.48 ve Francii bylo požádáno, aby zdravotnické orgány provedly 3letý pilotní státní novorozenecký screeningový program (Farriaux 1999). Bylo však navrženo, že by měl být proveden další výzkum výhod novorozeneckého screeningu. Doporučení pro budoucí výzkum patří: (1) další výzkum na psychologické a zdravotní důsledky pro dopravce detekce v novorozeneckém screeningu; (2) novorozenecké screeningové programy provádět RCTs konkrétních počátku léčby; a (3) auditorské postupy, aby se zajistilo, že rodiče dát informovaný souhlas pro novorozenecký screening.43,49,50

(2) novorozenecký screening na DMD: DMD je charakterizován rychle progresivní svalovou slabostí. Toto je nejčastější dětská porucha spojená s X. Toto onemocnění je časté u všech světových populací. Prevalence při narození DMD je ∼1: 3500 narození mužů po celém světě a ∼1:5000 ve vyspělých zemích, které poskytují genetické poradenství. V 70% případů jsou ženy nositeli nemoci a jen zřídka se u nich objeví příznaky. Asi 30% hlášených případů jsou nové mutace. Věk, ve kterém jsou poprvé zaznamenány klinické příznaky DMD, je obvykle mezi 2 a 5 lety. U všech postižených mladých lidí nemoc postupuje stabilně bez remisí. Životnost je ∼20 let. Není známa žádná léčba DMD. Léčba je paliativní (individualizovaná fyzikální terapie), zaměřená na zvládnutí symptomů ve snaze optimalizovat kvalitu života. Asistovaná ventilace může zlepšit mechaniku dýchání a prodloužit životnost.

Gen dystrofinu byl klonován v roce 1986. Pro diagnostiku DMD se provádějí tři různé testy: (1) Test kreatinkinázy (CK); (2) svalová biopsie; a (3) Testování DNA.51 až do nedávné doby byla diagnóza DMD stanovena výrazně na základě klinického obrazu, průběhu onemocnění, zvýšené aktivity enzymu CK a histologických nálezů. Testování DNA spolu s analýzou zúčastněného proteinu umožnilo rozlišovat mezi DMD a Beckerovou svalovou dystrofií. Genetické poradenství a prenatální diagnostika do jisté míry snížily prevalenci DMD. Nemoc může být také zjištěna brzy po narození u dětí, kde je pozitivní rodinná anamnéza.

I když testování při narození je kontroverzní, protože neexistuje žádná výhoda pro novorozence, což je zásadní předpoklad pro screening, novorozenecký screening byl doporučen tak, že rodiče mohou přijímat genetické poradenství ohledně budoucího těhotenství.52 rodiče mohou být informováni o genetickém riziku recidivy, informace, které jinak nemusí být k dispozici, dokud nebude diagnóza provedena později.37,53,54

(3) Screening na syndrom křehkého X: Fragile X syndrom je nejčastější příčinou mentální retardace z jediného genu vady, předávají v X-vázaná semidominant módy.55 nejnovější údaje o prevalenci populace jsou asi 0, 25 na 1000 mužských subjektů a 0, 12 na 1000 ženských subjektů. Asi 6% institucionalizovaných jedinců s mentálním postižením má syndrom. Hlavními rysy jsou poruchy učení různé závažnosti, problémy s chováním, jako je hyperaktivita a autistické tendence, a fyzické vlastnosti. Ačkoli syndrom křehkého X není léčitelný, existuje řada lékařských, vzdělávacích, psychologických a sociálních intervencí, které mohou příznaky zlepšit. Nicméně, tento syndrom je stále ještě není rozpoznána a diagnostikována: mnoho ohrožené rodiny nejsou vědomi jejich rizik a neexistuje žádný spolehlivý odhad prevalence žen, které jsou nositeli fragilního X premutations.56

odpovědný Gen, FMR-1, byl identifikován v roce 1991 a zahrnuje sekvenci opakování trinukleotidů. Mutace je charakterizována hyperexpanzí opakované sekvence vedoucí k downregulaci genu. V mužských subjektů, alela opakujte s velikostí nad 200, nazývané plné mutace (FM), je vždy spojena s postiženou fenotyp, zatímco u žen jen polovina postižených. Jedinci s alely s počtem opakování velikost v rozmezí 55-199 jsou nedotčeny, ale v ženských subjektů sekvence je heritably nestabilní tak, že je vysoké riziko rozšíření FM potomků. Tato alela je známá jako premutace (PM), která ji kontrastuje s FM nalezeným u postiženého jedince. Počet opakování CGG v PM je potenciálně nestabilní a může se zvýšit do rozsahu FM u dítěte, které dědí postižený chromozom od své matky. Šance na PM u matky expandující na FM u jejího dítěte byly odhadnuty na přibližně 10% v běžné populaci a asi 60-80% ve známých křehkých rodinách X. Na rozdíl od potenciální nestability PM přenášeného od matky, PM přenášený od otce se u jeho dcer nerozšíří na FM.57

mezi screeningovými testy nejsou cytogenetické metody vhodné pro screeningové účely. Southern blotting genomové DNA lze použít, ale je nepřesné při měření velikosti malých PMs, existuje dlouhá laboratorní doba obratu, a je to relativně drahé. Nejlepším protokolem je amplifikace DNA pomocí polymerázové řetězové reakce na všech vzorcích, a pokud je možné selhání amplifikace, Jižní skvrna.57 postup, který využívá automatické laserové fluorescenční (ALF) sekvenování aparát a snižuje počet vzorků, které musí být analyzovány pomocí Southern blotting se objeví vhodný pro velké váhy screening pacientek v riziku nosičů syndromu fragilního X.58

byla diskutována řada možných možností genetického screeningu křehkých mutací X. Spadají do dvou skupin: screening k detekci žen, které mají alely FM nebo PM, a screening k detekci postižených jedinců. V první skupině jsou možné screeningové strategie: kaskádový screening, prenatální a prekoncepční screening. Pilotní programy uvádějí, že kaskádový screening byl dobře přijat a nabídl reprodukční volbu rodinám postiženým touto chorobou. V Austrálii, to bylo hlásil, že narození prevalence syndromu fragilního X, se snížil z 1 v 4000 mužských subjektů na 1 z 10 000,59, zatímco v Nizozemsku, simulační model pro studium důsledků kaskády testování syndromu fragilního X ukazuje, že kaskády testování je efektivní v odhalování dopravci pouze tehdy, pokud několik generací jsou testovány.55 podle autorů musí být pro detekci 90% všech nosičů PM a FM testováno nejméně osm po sobě jdoucích generací. Ve Velké Británii byl doporučen kaskádový screening, i když by měl existovat národní audit současné praxe.57 prenatální screening také poskytuje účinný způsob identifikace nosičů. Je dobře přijímán a má příznivý poměr nákladů a úspor, ale staví páry do situace, kdy se musí rozhodnout pod časovým tlakem. Ve Finsku bylo navrženo začlenit tuto screeningovou strategii jako rutinní součást prenatální péče do obecné praxe.60 tímto přístupem je možné dosáhnout co největší populace a nabídnout tuto možnost prakticky všem těhotným ženám.58 předkoncepční screening umožňuje dostatečný čas na genetické poradenství a eliminuje jakékoli nepříznivé důsledky, které by mohly vyplynout z přijímání znepokojivých zpráv během těhotenství. Nabízí také rizikovým párům více reprodukčních možností. Tvrdilo se však, že by to bylo obtížné praktikovat, protože většina žen nositelů křehkého X syndromu není dobře informována o svém riziku.57,60

Ve druhé skupině možnosti genetického vyšetření u syndromu fragilního X, to znamená, že screening pro detekci postižených jedinců, promítání přístupy (novorozenecké a pediatrické screening vysoce rizikových skupin), vyvolávají otázky týkající se odůvodnění diagnostické testy u osob, které jsou podezřelé jako má syndrom. Protože neexistuje žádný lék, může mít přesná diagnóza malou hodnotu. Debata proti screeningu se soustředila na potenciální stigmatizaci pacientů se syndromem křehkého X. Bylo však argumentováno, že přesná diagnóza umožňuje nabídnout vhodnou léčbu pro behaviorální a vzdělávací potíže spojené se syndromem. Kromě toho, pokud je diagnostikován syndrom křehkého X, screening u jiných členů rodiny jim může umožnit činit informovaná reprodukční rozhodnutí na základě jejich genetického stavu.57

Před zavedením screeningu programu, měly by být provedeny studie ke stanovení spolehlivé prevalence onemocnění, stejně jako k posouzení proveditelnosti rutinní screening a emocionální a sociální důsledky byly označeny jako nesoucí premutation.57 V USA, American College of Medical Genetics (ACMG)61 doporučila v roce 1994, že diagnostické testy by měly být dostupné pro osoby s příznaky svědčící pro syndrom fragilního X, jedinci, kteří mají v rodinné anamnéze poruchy učení a kteří usilují o reprodukční poradenství, a těhotné ženy, kteří jsou známo, že mají premutation. Zpráva nedoporučovala screening populace na křehké mutace X s výjimkou kontextu výzkumu. Kaskádový screening se již provádí v mnoha regionech, ale ne systematicky.

(4) Screening familiární hypercholesterolemie: Genetický screening familiární hypercholesterolemie může být vhodný, protože riziko časné ischemické choroby srdeční (CAD) je mutací jednoho genu značně zvýšeno.62,63,64 familiární hypercholesterolemie je autozomálně dominantní porucha charakterizovaná zvýšením sérového cholesterolu vázaného na lipoprotein s nízkou hustotou (LDL). Mutace v genu LDL receptoru na chromozomu 19 způsobují tuto poruchu. Hladinu cholesterolu v plazmě je zvýšená při narození, a cholesterolu, má tendenci k uložení ve stěnách tepen, což způsobuje aterosklerózy a následně kardiovaskulárních onemocnění (infarkt, mrtvice) potenciálně fatální u pacientů, kteří po 30 let. Nemoc je diagnostikována na základě klinických a biologických příznaků, ale genetická diagnóza formálně identifikuje příčinný faktor. Jeden z každých dvou lidí může být postižen v rodině, kde byl jeden jedinec identifikován jako familiární hypercholesterolemie v důsledku mutace genu LDL receptoru. Jakmile je diagnóza stanovena, farmakoterapie (přizpůsobená pro každý věk a případ) vrátí hladiny cholesterolu v plazmě zpět do normálu a může způsobit regresi aterosklerózy, čímž se zabrání potenciálním kardiovaskulárním komplikacím. Heterozygotní pacienti jsou obecně léčeni stejným způsobem jako pacienti v běžné populaci s vysokou hladinou cholesterolu. Vytvrzování homozygotních pacientů je obtížnější, protože vyjadřují malou nebo žádnou aktivitu LDL receptoru a jsou odolné vůči většině cholesterol-snižující léky. Prevalence familiární hypercholesterolemie je v západních společnostech 1/500. Homozygotní FH je velmi vzácný a vyskytuje se s frekvencí asi jeden z milionu.

Testování DNA je nejlepší způsob, jak diagnostikovat familiární hypercholesterolemii.65 je vhodné zejména při (1) fyzické známky nebo rodinné anamnéze jsou nejednoznačné nebo chybí (důležité vzhledem k tomu, zvýšené riziko CAD spojené s FH v porovnání s ostatními hypercholesterolemias) a (2) když tam je rodinná anamnéza předčasné CAD, a to zejména v bezprostřední rodinní příslušníci.62 pozitivní test na mutaci založený na DNA je zvláště užitečný u dětí, u nichž nemusí být hladiny lipidů v plazmě diagnostické. Podle Britského Hyperlipidémie Sdružení, selektivní screening založen na rodinné anamnéze familiární hypercholesterolemie nebo předčasné ischemické choroby srdeční je vhodné strategie pro identifikaci většina dětí s familiární hypercholesterolemie.66 léčba dětí s FH je vhodná z důvodu lepších možností stanovení definitivní diagnózy a včasného výskytu ischemické choroby srdeční. Děti by však neměly být obvykle vyšetřovány před dosažením věku 2 let.

I když screening FH v dětství může pomoci zachránit životy prostřednictvím preventivní léčba a léčebné intervence, screening dětí zůstává kontroverzní.67 pilotní studie ve Velké Británii ukázala, že reakce rodičů na screening se liší podle vnímání základní příčiny pozitivního výsledku screeningového testu. Když rodiče vnímají test jako detekci zvýšeného cholesterolu, je tento stav vnímán jako známý, dietní původ, Kontrolovatelný a méně ohrožující. Když je test považován za detekci genetického problému, je tento stav vnímán jako nekontrolovatelný,a proto hrozivější.68 posouzení rizik, genetické testování a screening familiární hypercholesterolemie musí doprovázet vhodné genetické poradenství.69

populační genetický screening na FH není praktický kvůli velkému počtu mutací způsobujících tuto poruchu.70 v některých populacích však lze většinu případů FH vysvětlit pouze jednou nebo několika mutacemi. Mezi příklady patří Finové, francouzští Kanaďané a křesťanští Libanonci. V těchto populacích je frekvence FH vyšší než frekvence obecně přijímaná v západních zemích(jedna na 500).70 jak se zvyšuje počet mutací LDL receptorů, je zřejmé preferenční geografické rozložení některých z nich. Geografické asociace pro geny LDL receptorů byly hlášeny na západě Skotska a v Nizozemsku.71

(5) Screening na hemochromatózu: hemochromatóza je porucha metabolismu železa, která zvyšuje absorpci železa a vede k nadměrné akumulaci železa. Klinické projevy sahají od letargie a bolesti břicha po artropatii, cukrovku, hypogonadismus, pigmentaci kůže, kardiomyopatii a jaterní fibrózu a cirhózu. Existuje vysoká morbidita a mortalita spojená s neléčenou hemochromatózou. Klinické projevy se objevují ve 40. až 50. dekádě u mužů, později u žen v důsledku ochranného účinku ztráty krve při menstruaci a porodu. Příznaky přetížení železem jsou občas pozorovány u mladých mužů a žen (ve věku 20 let). Časné příznaky jsou multisystémové a nespecifické. Včasná diagnóza a léčba před výskytem poškození orgánů zlepšuje prognózu.72 u symptomatických jedinců může léčba deplecí železa zlepšit některé, ale ne všechny klinické projevy. Pravidelná flebotomie k odstranění přebytečného železa je nezbytná k ohrožení stavu. Pro subjekt, který nemá žádné zjevné poškození tkání nebo orgánů, dlouhodobý výsledek a života s řádnou správu onemocnění se rovná, že pro lidi, kteří nemají přetížení železem. U subjektu, který má zjevné poškození tkání nebo orgánů, lze další poškození zastavit,ale již vzniklé škody obvykle nelze zvrátit.

hemochromatóza je nejčastější genetickou poruchou u bělochů. Prevalence je přibližně 1/300 a 1/9 lidí je nositelem. Kandidátský gen na chromozomu 6, HFE byl identifikován v 1996.73 jedna mutace, C282Y, byla detekována až u 11% testovaných severoevropských bílých jedinců.74 asi 70% mužů a 40% žen, které jsou homozygotní pro hemochromatózu, vyvine klinické projevy v určitém okamžiku svého života. Heterozygoti jsou obvykle asymptomatičtí. Zdá se, že další mutace, H63D, působí synergicky s C282Y u přibližně 3-5% pacientů s typickou hemochromatózou.75 je přijímáno, že subjekty by měly být testovány na mutace C282Y i H63D, protože podíl složených heterozygotů exprimuje klinické onemocnění. Mezi screeningovými metodami biochemický screeningový test, saturace transferinu v séru, identifikuje asi 70% mužů a 60% žen s hemochromatózou při 0,3% falešně pozitivní míře. Testování na bázi DNA na homozygotnost C282Y identifikuje asi 83% jedinců s klinicky diagnostikovanou hemochromatózou.76 míra falešně pozitivních výsledků bude pravděpodobně velmi nízká. Indikace pro testování DNA patří: (1) předchozí klinickou diagnózu hemochromatózy; (2) pozitivní rodinné anamnéze nebo partnera s hemochromatóza, zejména pokud Cys282Tyr pozitivní; (3) zvýšená saturace transferinu nebo sérového feritinu koncentrace; (4) nevysvětlitelné zvýšení sérových jaterních enzymů; (5) cirhóza jater, selhání jater nebo hepatocelulární karcinom; 6) diabetes mellitus; a (7) nespecifické kompatibilní symptomy a příznaky: únava, bolest břicha, hepatosplenomegalie, bolesti kloubů, srdeční arytmie, městnavé srdeční selhání, impotence, hypogonadismus, hypotyreóza a hyperpigmentace.

Screening hemochromatózy pomocí saturace transferinu zahrnuje relativně malé náklady, které mohou být obnoveny, pokud lze včasnou detekcí a léčbou zabránit komplikacím hemochromatózy.77 nákladově nejefektivnější strategie využívá saturaci transferinu pro počáteční screening, následované testováním DNA.78 snížení nákladů na saturaci transferinu by vedlo k významnému snížení celkových nákladů na screening. Mezi další výhody screeningového programu patří detekce dalších poruch přetížení železem a nedostatek železa. Screening se však běžně neprovádí jako součást běžné lékařské péče nebo kontrol. Dostupné screeningové testy jsou nedokonalé. I když mohou identifikovat mnoho osob se zvýšeným rizikem hemochromatózy, podíl, který vyvine závažné klinické projevy související s přetížením železem, není s jistotou znám a testy založené na DNA neposkytují jednoduché řešení těchto otázek.79,80 Před zavedením populační screeningový program pro hemochromatózy, je potřeba další výzkum pro (1) hodnocení penetrancí a předejít onemocnění zátěž, laboratoř standardizace, a optimální strategie, jak minimalizovat potenciální rizika pro screening hemochromatózy; a (2) hodnocení přínosů a prevence-účinnost populačního screeningu.80,81,82 velikost účinku screeningu na snížení morbidity a mortality je navíc nejistá, stejně jako nejlepší věk pro screening u mužů a žen.83

byly zveřejněny pokyny a vývoj politiky. Někteří se domnívají, že populační genetický screening hemochromatózy není odůvodněné v současné době, vzhledem k nejasnostem o prevalenci a penetrance z HFE mutací a optimální péči o asymptomatické osoby nesoucí HFE mutací. Testy pro HFE mutace mohou hrát roli v potvrzení diagnózy hemochromatózy u osob se zvýšenou hladinou sérového železa opatření, ale i toto použití je omezena nejistotou ohledně genotyp–fenotypové korelace. Použití genetického screeningového testu navíc vyvolává obavy ohledně možné stigmatizace a diskriminace.80,82,84 Ve Francii, zprávy zveřejněné Národní Agenturou pro Akreditace a Hodnocení v oblasti Zdraví (ANAES) dochází k závěru, že se zdá předčasné navrhnout systematický screening, pokud stále existují četné lékařské nejistoty, ekonomické aspekty nebyly vypočteny, a individuální psychologické důsledky je obtížné předvídat.85 protože je však hemochromatóza skutečným problémem veřejného zdraví, měly by být podniknuty určité iniciativy, které by poskytly odpovědi na řadu otázek.86,87 Na druhou stranu, College of American Patologů uvádí, že vzhledem k vysoké prevalenci v Americké populaci (prevalence se liší s etnické pozadí), nízké náklady na diagnostiku a léčbu, účinnost léčby, je-li zahájena včas, a na druhé straně, vysoké náklady a nízká úspěšnost pozdní diagnóza a léčba, systematický screening hemochromatózy je oprávněné pro všechny osoby ve věku nad 20 let. Počáteční screening by měl být měřen koncentrací železa v séru a saturací transferinu. Pokyny pro praxi poskytují diagnostický algoritmus pro případy, kdy je saturace transferinu v séru 60% nebo vyšší. Poskytuje také pokyny pro klinické řízení.88

(6) Screening na rakovinu citlivost: úmrtnost na Rakovinu vzrostly po většinu tohoto století ve vyspělých zemích, a klesající trend se prostě v posledních letech objevily. Předpokládá se však, že rakovina bude brzy hlavní příčinou úmrtí mezi obyvateli Západu. Všechna rakovina může být popsána jako způsobená změněnou DNA. Mnoho z těchto mutací bude nahromaděno během normálního dělení somatických buněk. Někteří lidé však mohou zdědit abnormální geny, které tyto jedince předurčují k vysokému riziku určitých malignit. Tito jedinci mohou být někdy identifikováni tím, že mají rodinnou anamnézu postižených jedinců, z nichž některé mohou mít raný věk nástupu nebo mnohočetné malignity. Specifické geny byly identifikovány jako spojené s některými z těchto malignit. Dědičné rakoviny zahrnují vaječníky, prsa, tlusté střevo, endometrium a v menší míře prostatu, kůži a slinivku břišní.89 Některé z těchto rakoviny-predisponující geny jsou vysoce kapilární s až 50% genu rozvojových související malignity během 70 let života.90 molekulární testování na přítomnost genů predisponujících k rakovině je k dispozici pro mnoho dědičných rakovin. Zatímco v současné době neexistuje způsob, jak opravit mutantní gen, včasná detekce a některé techniky chemoprevence mají klinickou hodnotu. Lidé, kteří se obávají, že jsou vystaveni vysokému riziku a zjistí, že nejsou, mohou těžit z úlevy od úzkosti prostřednictvím procesu genetického poradenství.91

studie dědičných stavů predisponujících k rakovině vedla k velkým objevům o základních mechanismech karcinogeneze. Tyto výzkumy umožnily objevit nové třídy rakovinu geny, nyní s názvem ‚supresorové geny (nebo antioncogenes), a prokázat své důsledky ve většině rakoviny včetně sporadické.92 Tyto studie ukázaly, že familiární formy rakoviny může také vyplývat ze změny sadu genů, které řídí genomové stability. V klinické praxi identifikace molekulárního základu hlavních forem dědičné predispozice k rakovině umožnila lépe definovat tyto rakovinové syndromy. V důsledku toho se nyní zdá možné navrhnout ohroženým jedincům a jejich rodinám screeningové protokoly založené na přesném odhadu jejich genetického rizika.93 rychlý pokrok v molekulární technologii je však přímou výzvou pro lékařskou komunitu a onkologická centra, aby poskytovaly specializované klinické služby. Detekce a prevence některých malignit je bráněno, protože o těchto testech ví jen málo lékařů a protože se pacienti obávají emočních důsledků testování. Potřeba genetického poradenství se zvýší s tím, jak bude identifikováno více rodin se zděděnou rakovinou, izoluje se více rakovinných genů a genetická analýza bude dostupnější.

V USA, Americké Společnosti Klinické Onkologie (ASCO)94 doporučuje, aby predispozice rakoviny testování být nabízeny pouze tehdy, když: (1) osoba má silnou rodinnou anamnézu rakoviny nebo velmi raném věku nástupu onemocnění; (2) test lze adekvátně interpretovat; a (3) výsledky ovlivní lékařské řízení pacienta nebo člena rodiny. ASCO podporuje úsilí o posílení regulačního orgánu nad laboratořemi, které poskytují testy predispozice k rakovině, které budou využity k informování o klinických rozhodnutích. Tyto regulační požadavky by měly zahrnovat náležitý dohled nad přípravky používanými při genetickém testování, mezilaboratorní srovnání referenčních vzorků a mechanismy kontroly kvality. ASCO podporuje veškeré úsilí, včetně právních předpisů o zákazu diskriminace pojišťovnami nebo zaměstnavateli na základě zděděné náchylnosti jednotlivce k rakovině. Nakonec ASCO podporuje pokračující podporu výzkumu zaměřeného na pacienta s cílem analyzovat psychologický dopad genetického testování rizikových populací.

Dva další institucionální směry, v France95 a USA,96,97 následné péče osob, na vysoké genetické riziko rakoviny vaječníků byly vydány. Francouzský výbor navrhuje, že by to mohlo být rozumné držet pokusy na ovariální stimulaci na minimum v rakovinu náchylné ženy, které jsou léčeny pro neplodnost, protože tento postup může zvýšit riziko rakoviny vaječníků v této populaci.98 pracovní skupina USA tento problém neřeší. Kromě toho, pokud jde o antigen nádorového markeru CA-125, americká pracovní skupina doporučuje jeho použití, zatímco francouzský Výbor navrhuje, aby byl omezen na klinická hodnocení.98 na Základě znaleckého posudku o předpokládaný prospěch, brzy screening rakoviny prsu se také doporučuje u NÁS task-force, stejně jako rakoviny endometria screening. O dědičné rakoviny nonpolyposis tlustého střeva, USA task-force uvádí, že kolonoskopie jednou za 1-3 roky začíná ve věku 25 let, je vhodné pro jednotlivce známo, že mají HNPCC-mutace spojené. Žádné doporučení pro nebo proti profylaktické chirurgii (ooforektomie, mastektomie, hysterektomie, kolektomie); tyto operace jsou volbou pro nosiče mutací. Doporučuje se, aby jednotlivci uvažují o genetickém testování bylo poskytnuto poradenství, pokud jde o účinnost opatření ke snížení rizika, a to péči o jednotlivce s rakovinou-predisponující mutace být poskytována pokud možno v rámci výzkumných protokolů navržen tak, aby zhodnotit klinické výsledky.

nebyl doporučen populační screening citlivosti na rakovinu.99,100 výhody a limity testování a rozsah prevence a léčby se u každého dědičného nádoru liší. Další výzkum je třeba pokračovat v analýze významu (frekvence nebo penetrancí) mutace rakoviny predispozice genů a aby bylo jasné, genotyp–fenotyp a další korelace.99 101 otázek zůstává ohledně hodnoty sledování lidí s dědičnými mutacemi citlivosti a bezpečnosti a účinnosti preventivních intervencí. Je třeba vytvořit mechanismy, které zajistí, aby nabízené screeningy poskytly úplný, informovaný a autonomní souhlas a aby laboratoře zapojené do testování splňovaly standardy kvality. Zdá se také, že výsledky screeningu genů citlivosti budou pravděpodobně obtížně interpretovatelné bez značného přispění genetiků a neměly by být obecně dostupné bez genetického poradenství. Možné negativní účinky, jako je stigmatizace a pojištění/zaměstnání nevýhody vyplývající z takové testování by mělo být pečlivě projednán multidisciplinární výbor včetně genetiky, než jakýkoli screening je zavedena, a to pouze ty podmínky, v nichž jasné přínosy pro zdraví z intervencí lze prokázat, by měli být vyšetřeni pro.102

(7) Dopravce screeningu v prenatální kliniky: Dopravce programy screeningu pokus o detekci jedinců, kteří nesou nemoc související s alelou s cílem informovat je o jejich specifické riziko a pomoci jim, aby reprodukční možnosti odpovídajícím způsobem. Nosiče jsou fenotypicky normální a nevykazují žádné známky onemocnění, ale tito jedinci by byli vystaveni riziku, že budou mít děti s touto poruchou.6 během těhotenství je zahájen screening nosiče na recesivní onemocnění. Pokud je výsledek abnormální, následují testy mužského partnera. Pokud jsou oba partneři nositeli, jsou informováni o možnosti testu na plodu. Pokud se provádí prenatální testování a ukáže se, že plod je ovlivněn, mohou se rodiče rozhodnout, zda těhotenství ukončí.

screening nosiče na předporodních klinikách byl údajně dobře přijat.103 Ačkoli snížení narození prevalence není cílem tohoto programu, bylo zjištěno, že screening na heterozygotnost v průběhu těhotenství vedlo k výraznému snížení četnosti thalassemia major v několika Středomořských zemích, stejně jako v BRITÁNII a Tay-Sachsova nemoc u Aškenázských Židů ve Spojených Státech i jinde; screening pro srpkovitou dopravci je velmi dobře přijat, ale příjem prenatální diagnostiky je nižší pro srpkovitou anémii, než pro thalasémií.37 Screening pro nosiče CF byl doporučen. V roce 1997 v USA ACMG doporučila, aby párům, ve kterých jeden nebo oba reprodukční partneři mají CF nebo mají postiženého příbuzného, bylo nabídnuto testování a poradenství.104 NIH Konsensus Prohlášení o Genetické Testy na Cystickou Fibrosis50 také doporučuje genetické testování pro CF být nabízeny pro dospělé s pozitivní rodinnou anamnézou FS, aby partneři lidí s CF, páry, v současné době plánování těhotenství, a pro páry, kteří hledají předporodní péči. Ve Velké Británii bylo doporučeno zavedení rutinního prenatálního screeningu CF.43 zpráva naznačuje, že screening by měl být k dispozici také u neplodných mužů a dárců spermií. Testování by mělo být prováděno v laboratořích s vysokou propustností testů CF. Carrier screening v prenatálním screeningu byl navržen také pro syndrom křehkého X ve Finsku a ve Velké Británii.57,60 ve Velké Británii je screening nosiče na předporodních klinikách pro poruchy hemoglobinu standardní praxí. Nicméně, důvěrné šetření Spojeného království v poradenství pro genetické poruchy ukázalo potřebu národní politiky screeningu poruch hemoglobinu, jejímž cílem je nabídnout prenatální diagnostiku v prvním trimestru u všech rizikových těhotenství, a včetně průběžného auditu.105

Pro většinu recesivní onemocnění, máme žádný konsensus o tom, které konkrétní dopravce screeningové programy by měly být prováděny. S pokrokem v mapování lidského genomu lze vyvinout aplikace v oblasti veřejného zdraví, které v blízké budoucnosti umožní detekovat nosiče mnoha recesivních genových defektů. Bylo navrženo, že screening nosiče by měly alespoň zvážit ženy, které se registrují pro CVS nebo amniocentézu.60

(8) Preconceptional dopravce screeningu: Některé autosomálně recesivní onemocnění jsou často omezeny na určité etnické nebo rasové skupiny, jako je thalassemias, srpkovitá anémie, a Tay-Sachs nemoc. Populační screening heterozygotních nosičů je zaměřen na identifikaci nosičů, u nichž existuje riziko, že budou mít postižené dítě, pokud je druhý rodič také nositelem. V komunitách, kde je riziko závažné genetické poruchy vysoké, může být žádoucí předkoncepční screening nosiče.106,107 ve skutečnosti předkoncepční screening nosičů nabízí ohroženým párům více reprodukčních možností a poskytuje dostatek času na diskusi o těchto možnostech. Poskytuje dostatečný čas na genetické poradenství a eliminuje případné nepříznivé důsledky, které by mohly vyplynout z přijímání znepokojivých zpráv během těhotenství.

je však obtížné praktikovat prekoncepční screening nosiče, protože dosažení cílové skupiny je obtížné. Například, klinická studie pro CF ukázaly, že mnozí dospělí říkají, že raději screening před početím, ale není vidět lékaře pro hodnocení před početím a služeb najít screening snadněji provést v nastavení prenatální návštěvy.108 zlepšit preconceptional dopravce screeningu, organizace odpovídající vybavení, aby uspokojili poptávku pro screening a prenatální diagnostika před zahájením vzdělávací kampaně je nezbytné.106,107 dalším faktorem ovlivňujícím účinnost screeningu je neustálé sledování odpovědí populace na to, co poskytovatelé nabízejí. Zapojení obyvatel má tu výhodu, že příprava účinné a jednoduché zprávy, ale také vyhnout se potenciální nepříznivé účinky na dopravci a rodiče, stejně jako reagovat na kulturní hodnoty a náboženské přesvědčení cílové populace.106,107 kaskádový screening je také vhodný, protože lidé se učí zkušenostmi.

byl navržen Screening CF před těhotenstvím.109 110 úvah o nákladech není překážkou, naopak má příznivý poměr nákladů a úspor.47 Nicméně, studie uvádějí, že tento typ screeningu představuje logistické potíže a že výhody, jako je příležitostí pro přijetí, nebyla prokázána (J Med Screen 1996;3:55). Zdá se, že je třeba věnovat velkou pozornost poskytování informací ve všech fázích screeningového postupu.43,46 v ostatních ohledech by testování mělo být prováděno v laboratořích s vysokou propustností testů CF.

Regionální rozdíly

průzkum u Skupiny EUROSCREEN, Biomed Projekt Evropské Unie, ukazuje, že neexistují žádné genetické screeningové programy společné pro všechny země západní evropy.111 novorozenecký screening fenylketonurie je rutinní ve všech zemích kromě Finska. Věkové omezení, při kterém je amniocentéza běžně nabízena, se v jednotlivých zemích liší. Screening založený pouze na věku matky má tendenci být nahrazen screeningem mateřského séra. Zdá se, že regionální variace jsou způsobeny genetickými vzory onemocnění a novinkou genetických služeb: Finsko má jiný vzor genetické choroby od zbytku Evropy, selektivní potrat po testování není právně přípustné v Irsku a v Německu předmětem diskuse genetiky a biotechnologií je kontroverzní. Regionální rozdíly se také zdají být vzhledem k obecné faktory, jako je nedostatek znalostí o genetické poruchy, která je vnímána jako bariéra, aby informovaný souhlas, a skutečnost, že ti dává informovaný souhlas nemusí být ti, kteří budou přímo zapojeni do důsledků test; což je, rodiče dát souhlas pro malé dítě. V Německu, i když je zaveden povinný screening novorozenců na vrozenou hypotyreózu, galaktosemii a fenylketonurii, v Bavorsku musí rodiče souhlasit a mohou tento program odmítnout.

Současná legislativa

principy, které potřebují ochranu, se zdá být ‚právo vědět‘ a právo, aby ostatním vědět o genetické vlastnosti: ochrana proti logicky namáhání účinky prediktivní genetické informace a ochrana proti genetické diskriminaci a stigmatizaci.112 Jak tedy zaručit tyto ochrany? Svou roli mohou hrát různé formy ochrany: informace a vzdělávání, vědecká opatření týkající se kvality a relevance zkoušek, kodexy chování, regulace prostřednictvím neformálního nebo formálního práva. Pokud jde o druhé, pokud existuje povědomí o tom, že vývoj ve společnosti, i když v některých ohledech prospěšný, by mohl být v jiných škodlivý v tom, že může zasahovat do práv jednotlivců, obvykle se projevuje výzva k legislativě. Nicméně, bylo argumentováno, že přijetím zákonů, které jsou určeny k řešení pouze otázek genetické diskriminace a stigmatizace, existuje šance, že jiné otázky nebudou řešeny.112 kromě toho existuje jen málo důkazů o soudržnosti mezi jednotlivými vnitrostátními právními předpisy a nadnárodními předpisy, které se buď přímo nezabývají, nebo neobsahují vymahatelné sankce.113

deset západoevropských států přijalo právní předpisy nebo zavedlo procesní regulační rámec, který se zabývá otázkami genetického screeningu; buď tím, že zákony výslovně zaměřené na screening (Rakousko, Francie, Nizozemsko, Norsko), nebo zákony, které mají nepřímo vliv na použití genetického screeningu techniky (Belgie) nebo procesní systém regulace, který lze nastavit na jakékoliv změny v technologii (Německo, Švédsko, Spojené Království) (viz Dodatek A). Poslední metoda nařízení by být nepředvídatelné a nejisté představují problémy pro komerční podniky, kteří by raději posoudit, regulace klimatu ve střednědobém až dlouhodobém horizontu, než se zahájit konkrétní produkt.112 mnoho dalších akcionářů (pojišťovny, zaměstnavatelé, pacienti) požaduje svobodu používat genotypizaci a genetický screening bez významných právních omezení.112

i když několik Evropských zemí, připravili právní předpisy týkající se konkrétních aspektů genetiku (embrya výzkum, genetický screening, využití genetických testů v zaměstnání a pojištění), zdá se, že obecně platí, že odpověď by se zdát, opatrný: právní předpisy v oblasti genetiky je těžké, jako je tempo vývoje a obtížnost hodnocení jejich sociálních důsledků. Dalšími problémy jsou podobnost nebo rozdíl mezi genetickou informací a konvenčními lékařskými informacemi. Bylo navrženo, aby reakcí zákona bylo spíše sledování než zákaz a samoregulace podle pokynů nebo kodexů chování by měla být upřednostňována před zákonnou regulací; na mezinárodní úrovni by společné zásady měly sloužit jako společný rámec pro odpovídající vnitrostátní politiky.111 některé otázky mohou být regulovány na národní úrovni, ale zdá se, že mezinárodní předpisy jsou preferovány z několika důvodů: vývoj v genetice je mezinárodní a ovlivňuje jednotlivce ve všech zemích, což vytváří společnou odpovědnost za možné škodlivé důsledky. Zásadní rozdílnost vnitrostátních právních předpisů může mít nepříznivé účinky na mezinárodní vědecké spolupráce a mobility zdravotnických pracovníků a pacientů přes hranice. Pro ostatní může Mezinárodní regulace Rozšířit ochranu a zajistit další rovnost.112

níže uvedené tabulky uvádějí aktuální právní předpisy, politická prohlášení nebo profesní pokyny, které se přímo a nepřímo zabývají otázkou genetického screeningu.

Tabulka 1, Tabulka 2

Speciální problémy

Od rodiny testování kaskádový screening na populační screening

Rodina testování, což je genetické testování z indexu případě k příbuzným, je současná praxe v medicíně. Jednotlivci mohou chtít být testována, pokud je v rodině jeden konkrétní onemocnění, vykazují příznaky, genetické poruchy, nebo jsou obavy o předávání genetické problém na jejich děti. Pro ty, jejichž výsledky testů jsou pozitivní, je rozhodnutí o tom, zda navrhnout testy příbuzným, ponecháno na jejich uvážení. Genetické testování je stále více nabízeno členům rodiny ve všech fázích životního cyklu. Tyto testy mohou být buď screeningové testy nebo diagnostické testy.

existují dva hlavní přístupy v genetickém screeningu: screening podle rodinných linií počínaje indexovým případem (kaskádový screening, např. Kaskádový screening zahrnuje diagnózu postiženého jedince následovanou systematickou identifikací a testováním příbuzných. Dopad kaskádového screeningu je relativně nízký.122 I když onemocnění je známo, že v rodině, informace o genetické riziko může být šířeny k menšině těch, příbuzní v ohrožení, nebo příbuzní mohou odmítnout být testovány a pomocí jednotlivců v rámci rodiny, navazuje kontakty s vzdálených příbuzných, které je nutné při kaskádové jde dále, než o první bratranec úrovni, je činnost, která je pravděpodobné, aby se genetické poradci nepopulární ve společenství.123 Ale i s těmito faktory, to bylo argumentoval, že kaskáda screening zůstává efektivnější, než obecné populační screening a má tu výhodu, že zjištěné dopravci mají obecně lepší znalosti o nemoci, protože oni mohou vědět, index případ.55

populační screening je alternativou kaskádového screeningu. Populační screening je účinnější než kaskádový screening, který dává nejvyššímu počtu nosných párů informovanou volbu o reprodukci. Možnosti přijímat riziko a jít na, upuštění od biologických dětí, s nebo bez přijetí, PODPORY nebo vajíčko darování, prenatální diagnostika nebo preimplantační diagnostiky. Zkušenosti s autosomálně recesivní onemocnění naznačuje, že ti, kteří se ocitnou v nebezpečí, nesoucí dítě s recesivní porucha, je požádat o prenatální diagnostiky a sledované těhotenství.124

metoda, ve které je screening nabízen (osobní pozvánky, e-maily, letáky), je hlavním určujícím faktorem míry přijetí. Například, to bylo hlásil, že všechny tyto jsou potřebné v souvislosti s prověřováním hemoglobinu onemocnění: obecné informace pro veřejnost a pro těhotné ženy, plakáty a letáky na podporu dopravce testování, diagnostika-konkrétní informace pro dopravce identifikovat, informace pro páry, kde oba partneři mají být testovány, kompletní informace pro rizikové páry, informace pro pacienty a rodiny o každé onemocnění a jeho léčbě, a pokyny pro lékaře na léčbu a prevenci, stejně jako pro službu plánovače.125 pravděpodobnost, že screening nosiče bude úzce spojen s prenatální diagnózou, ovlivnila diskusi o tom, kdy provést screening. Jedna myšlenková škola tvrdí, že nejúčinnější doba je během těhotenství.60 jiný pohled naznačuje, že screening v průběhu těhotenství místech přetrvávajícímu těžké břímě rozhodování na citlivé a zajetí skupiny, a že jednotlivci musí být umožněno, aby se jejich mysl o důsledcích dopravcem stav před těhotenstvím.106

Informovaný Souhlas, Problém

V opozici k běžné klinické praxe, ve které jsou provedena šetření na osoby s příznaky, kteří vyhledali lékařskou pomoc, v genetický screening program, zdravých jedinců se přiblížil k vyšetřování a procento jsou identifikovány jako rizikové z poruchy ospravedlnit intervenci. Rozhodnutí nezúčastnit se může mít také důsledky. Ve všech případech se jednotlivci, kterým je nabízen genetický screening, potýkají s tím, že si musí vybrat. Je proto nezbytné, aby se přiblížil osoby souhlas připojit se znalostí a pochopení screeningový test, spolu s omezeními test, tak že oni mohou rozhodnout, zda chtějí být vyšetřeni.

S několika málo výjimkami, v souladu se zákonem a lékařskou deontology, právo jednotlivce, aby se svobodné a informované rozhodnutí na výkonnost test, který může odhalit v jeho genetický make-up přítomnost mutovaného genu, který, bez ohledu na výsledek, by mohla mít vliv na jeho život musí být respektován. Pro to je třeba udělat tři podmínky musí být splněny: (1) dostatečné pochopení důsledků rozhodnutí, které znamená, informace o povaze testu, význam výsledků, a stávající prevence a terapie; (2) svobodu volby a nepřítomnost jakékoliv formy omezení; a (3) právní způsobilost dát svobodný a informovaný souhlas.126

rozsáhlá a složitá povaha genetické informace a neznalost většiny lidí v této oblasti však zpochybňují, zda je získaný souhlas svobodný a informovaný. Různé studie zkoumaly zkušenosti jednotlivců se screeningem a činnosti zdravotnických pracovníků, kteří poskytují program genetického screeningu. Zdá se, že získání skutečně informovaného souhlasu pro komplexní test, jako je screening MSAFP, není jednoduchý proces. Účastníci splnili několik, ale ne všechny, kritérií pro informovaný souhlas. Ženy pochopily, že test byl dobrovolný, ale jejich pochopení významu a důsledků pozitivních výsledků testu bylo nedostatečné. Navzdory tomu podepsali dokument informovaného souhlasu.127 další studie ukázaly, že jednotlivci mají potíže pochopit výsledek testu nosiče CF a riziko mít dítě CF. V jednom případě byly potíže komplikovány omezenou citlivostí testu DNA.128 v druhém případě to byla metoda testování (dvoustupňová metoda nebo párová metoda), která ovlivnila pochopení důsledků výsledku testu.129

i když je informovaný souhlas správně pochopen, představuje řadu probíhajících problémů a nezodpovězených otázek. Patří sem otázka, kolik informací musí být pacientům poskytnuto a kolik je příliš mnoho; a jak zajistit plnou dobrovolnost souhlasu subjektů.130 někdy je více informací spojeno se zvýšeným porozuměním konceptu a někdy se zdá, že prozrazení méně informací je spojeno s menší úzkostí. Bylo by to však bez ohledu na metodu souhlasu. Tam je nějaký důkaz navrhnout, že tam je optimální množství informací, které zvyšuje povědomí pacientů a které mohou, podle pořadí, snížit úzkost a možné poškození.131 Britský General Medical Council je návod na vyhledávání pacientů souhlasu (1999) je zřejmé, že lékaři se musí ujistit, že pacienti jsou poskytnuty všechny informace, které chtějí nebo by měli mít, aby se správně rozhodnout.

rodina-připojení

genetické povahy onemocnění, často vede k riziku, dopad na rodinné příslušníky osoby, stíněný, i když nemusí být, nebo snad chcete být součástí screeningového programu. Mohou dokonce mít žádné předchozí osobní zkušenosti s poruchou, která může být detekována. Tato situace má psychologické důsledky pro jednotlivce a jejich rodiny. Screening může poskytnout důvěru a ujištění, ale také úzkost. Odpovídající poradenství a poskytování informací, které je vyvážené a přesné, může hrát klíčovou roli, ale množství poradenství, které mohou být nabízeny na screening populace je často minimální, protože z hlediska zdrojů.

Podle Zdravotního Rady Nizozemska,116 před implementací genetického screeningu, je třeba zvážit, zda zásada ‚nepoškozují‘ ospravedlňuje jednání s lidmi s možností, které jsou často velmi obtížné, aby se. Pokud není účinná léčba je k dispozici pro zlepšení kvality života člověka s poruchou, screening omezuje jedince, aby se rozhodování o tom, mít děti, životní styl a jak žít zbytek života. Vzhledem k tomu mít určité genetické vlastnosti může mít vliv na něčí zdraví, ani vést k rozvoji onemocnění, je důležité zvážit výhody a rizika zjistit, zda znak je přítomen nebo ne. Poté, co byl identifikován jako nosič, někteří hlásili zkušenosti se stigmatizací a následnými problémy s nízkou sebeúctou. Vývoj nových testů může tyto problémy zhoršit a vyžaduje další průzkum.

V jiných ohledech, důsledky dopravce screeningu na rodinu a sociální vztahy vyžadují, aby se zájmy jednotlivce být vyváženo zájmů jiných osob a společnosti jako celku. Může se vyvinout napětí mezi právem jednotlivce na důvěrnost a právem jiných osob být informován o možných škodách. V roce 1975 Americká komise pro Studium Vrozené poruchy Metabolismu uvedl, že výsledky screeningu by měly být sděleny ostatním bez souhlasu pouze tehdy, kdy je to nezbytné pro pacienta je lékařská péče nebo chránit ostatní před rizikem vytvořen stav pacienta. bylo navrženo, že pokud je zveřejnění považováno za nezbytné, mělo by být omezeno na minimální nezbytné informace. Tyto pokyny by se vztahovaly nejen na jednotlivce, ale také na subjekty, jako jsou pojišťovny a zaměstnavatelé, kteří by z toho mohli mít prospěch.132

Multidisorders screening

Pokroky v DNA-based diagnostické postupy vedly k rychlému zvýšení počtu genetických poruch a mutací jednoho onemocnění, pro které promítání je možné. Panel rychlých a ekonomických screeningových testů je stále dostupnější. Tyto testy lze použít k nalezení informací o onemocnění, stavu nosiče nebo citlivosti na více poruch nebo mutací na jednom průchodu.133 poté bude stále obtížnější, ne-li nemožné, informovat ty, kteří nabízejí screening, o všech genetických informacích, které lze získat, a důsledcích těchto informací.133 v prostředí genetického screeningu je v sázce právo rozhodnout, zda mít genetický test, nebo ne, s důrazem na právo odmítnout. Respektovat sebeurčení a racionální rozhodování, bylo navrženo vyvinout „obecný souhlas pro genetický screening“, který by zdůrazňoval širší koncepty a problémy společného jmenovatele v genetickém screeningu.134 cílem je poskytnout dostatečné informace umožňující pacientům činit informovaná rozhodnutí o genetickém screeningu, ale vyhnout se přetížení informací, které by mohlo vést k dezinformovanému souhlasu.

Komercializace

Lékařské zájem pacientů poptávky, nebo povědomí o dostupných testování příležitosti jsou faktory, které mohou vést ke zvýšení genetické testy na trhu. Nicméně, vzhledem k výši finanční investice v této oblasti, je třeba udržovat důvěru potenciálních investorů, a mediální humbuk, který se často obklopuje nový genetický objev, mnozí se obávají, že nesčetné množství nových genetických služby budou nabízeny veřejnosti před právní a sociální důsledky byly plně prozkoumány.135 Týká se vyjádřil o možnosti nabízí test, i když to není lékařsky indikován, stejně jako sledování technickou kvalitu, dostupnost poradenství a follow-up zařízení, norem, informací nebo náklady a přínosy genetického testování služeb.Studie 136 ukázaly, že postupy poradenství a souhlasu, které by měly doprovázet komerční služby, byly shledány nedostatečnými.137,138 jiné studie naopak ukázaly, že kontrola kvality screeningových testů a informace o kvalitě přímého marketingu těchto testů pro veřejnost byly prokázány pro screening CF carrier ve Velké Británii.139 jako důvody pro neprovedení screeningových programů jsou však uváděny náklady na test, obtížnost nalezení času na poradenství a nedostatek konsensu o potřebě screeningu. Pro některé lidi takové argumenty činí soukromý screening nevyhnutelným, protože předpokládají, že veřejnost bude takové testy požadovat.

marketingové a reklamní strategie používané biotechnologickým / farmaceutickým průmyslem jsou také kritizovány jako nevhodný prostředek předávání lékařských informací.140,141 Ačkoli výzkum se zdá naznačovat, že pacienti podporují tento typ reklamy, poskytovatelé zdravotní péče se domnívají, že to podkopává lékaře/pacienta vztah podporou nepřiměřené pacient požadavky na služby.142 Jiní se domnívají, že obchodní push může být dobrý způsob, jak posoudit populace potřebovat, protože jedinci si váží přínosů a rizik screeningového testu, než o to požádá.16 Nicméně to může být, v případě vysoce rizikových případech může být diagnostikována, by to být jako součást „práva pacientů“, to zůstává nezodpovězenou otázkou, zda, nebo ne, každý má právo znát své genetické oblečení pro žádný přímý zdravotních důvodů, i když placené soukromě. Existuje však jen několik diagnostických služeb, které se prodávají komerčně. Například v Evropě Velké hodnocení kvality metod testování genových mutací CFTR ukazuje, že komerčně dostupné sady pro detekci mutací využívá pouze menšina zúčastněných laboratoří.143

Ve velké BRITÁNII, Poradního Výboru pro Genetické Testing144 doporučil, aby společnosti, které chtějí prodat genetické testy prostřednictvím e-mailu omezena na dopravce testování. Tento přístup byl shledán příliš tolerantní.145 v Nizozemsku navrhla Rada pro Zdravotnictví116 omezit genetické testy na to, co je z lékařského hlediska vhodné. Zdá se, že komerční testy a služby nabízené prostřednictvím systému zdravotní péče nabízejí nejlepší možnosti kontroly a regulace.137 146 výhod jsou lepší možnosti poradenství a podpory. Follow-up v podobě preventivní opatření může být jednodušší zařídit, a v případech prenatální testy selektivní potrat za podmínek obecně cítil být nic vážného by mohlo být více snadno diskutovali. Možná se nelze vyhnout možnosti zneužití, ale může být přijatelná s ohledem na výhody prekoncepčního komerčního screeningu genetického nosiče.146

může být učiněn případ pro poskytnutí určitých genetických testů přímo veřejnosti.146 ty by měly splňovat určité podmínky. Dohlížející orgán, ve kterém jsou zastoupeny všechny zúčastněné strany, by mohl převzít úkol rozhodnout, které testy by měly být nabízeny prostřednictvím zdravotní péče a které přímo nabízeny. Tento orgán by také mohl posoudit jejich kvalitu, poskytnuté informace a testovat interpretace a diskutovat o potřebě úhrady. Úhrada by mohla být prostředkem k vynucení kontroly kvality nebo ke splnění dalších kritérií.

hráči na scéně

‚genetický screening program bude efektivní pouze tehdy, pokud je přijat cílové populace a lékařské profese‘ řekl francouzský Národní Etické Poradního Výboru v 1995.147,148, jakým způsobem riziko vzniku závažných onemocnění, je viděn se liší v různých skupin a jednotlivců. Některé nemoci, i když časté, zůstávají z různých důvodů nejasné: žádné charakteristické fenotypové vyjádření (CF), tajemství pozorován v rodinách (často se vyskytující v případech mentální retardace, například syndromu fragilního X), nerovností v přístupu ke genetickým služby zejména pro menšinové etnické skupiny nebo žádné odborné shody na provádění screeningového programu. Účast lékařské profese, zejména lékaři primární péče, kteří se podílejí na interpretaci výsledků pacientům a rodinám po setkání s genetikem,je také nezbytná pro úspěch screeningového programu. Způsob, jakým je screening nabízen, může také ovlivnit způsob, jakým společnost vnímá lidi s identifikovatelnými znevýhodněními: vyvážené informace zajistí, že nebudou považovány za výsledek promarněných příležitostí k prevenci. Každopádně vysoká míra účasti by neměla být cílem jako takovým.

místo, přes které je screening nabízen, může mít zásadní dopad na vztah poskytovatel–pacient, jakož i na využití genetických služeb a dalších lékařských služeb(laboratoře, kliniky primární péče). Screening vytváří povinnosti sledovat konkrétnější diagnostický test, stejně jako možnou odpovědnost za recontact nebo aktualizaci jednotlivců, jak jsou vyvinuty vylepšené screeningové testy. Informace a poradenství jsou sine qua non. Náklady a sociální důsledky těchto nových povinností by měly být zohledněny v rozhodnutí o zahájení genetického screeningového programu.6,99 Časové omezení, a to jak nedostatek, a nepřeberné množství znalostí, nízkou toleranci pro diagnostické nejasnosti může bránit lékařům splnit odpovídající standardu péče, by bylo získání informovaného souhlasu, poskytnout genetické poradenství nebo sledovat pacienty na dlouhodobé bázi. Tvrdilo se, že rostoucí používání genetických testů způsobí, že poskytování poradenství před testem bude neproveditelné.111 je pravděpodobné, že poradenství bude zachováno pouze pro pozitiva. Již nyní komerční společnosti nabízejí testování poštou bez jakéhokoli předběžného poradenství, pro status dopravce CF a trojitý test. Kromě lékařských specialistů, odpovídající rozvoj služeb také vyžaduje vytvoření multidisciplinárních skupin, rozvoj potřebné infrastruktury, včetně vyškolení genetických poradců, a spolupráce s pacientem podporu sdružení.125,105,148

V jiných ohledech vysoký stupeň formality a rozmanitost genetických testů vyplývá, specializovaných laboratořích, protože to je základní podmínkou pro trvalou technickou kvalitu výsledků a jejich interpretace. Musí být stanoven postup pro habilitaci a kontrolu kvality. Studie kontroly kvality provedená Evropskou koordinovanou akcí pro cystickou fibrózu ukázala, že mnoho laboratoří (35%) má procento chyb nepřijatelných v rutinním testování. V zájmu zlepšení genotypizace, bylo doporučeno zajistit shodu strategie zkoušení pro rutinní diagnostické laboratoře a centralizovanou analýzu mutací zařízení pro vzácné nebo země-specifické mutace v omezeném počtu odborných středisek, v kombinaci s pravidelné školení a hodnocení kvality.143 aby mohly být zkoušky provedeny na velkém počtu lidí, musí být před zahájením provedeny pilotní studie proveditelnosti a spolehlivosti.99,149 výsledky budou muset být posuzovány uvážlivě, protože pilotní studie je prováděna v privilegované okolnosti, které se nemusí nutně shodovat s těmi, rutinní testování řízení (kvalita a motivace účastníků, včetně, často testovány samotné osoby) (Národní Etické Poradní Výbor, 1995).

navzdory všem těmto úvahám vyvolává důraz na individuální poradenství otázku, zda by genetický screening měl být přínosem pro jednotlivce nebo společnost a zda jsou v opozici. V současné době jsou rozhodnutí přijímána jednotlivcem nebo párem, i když rozhodnutí, která lze učinit, mohou být omezena zdroji a zákonnými omezeními. Bylo uznáno, že v oblasti veřejného zdraví budou programy genetického screeningu považovány za způsob snižování nákladů i individuálního utrpení.111 v Dánsku se odhaduje, že budoucí úspory výdajů na zdravotní péči vyplývající z 1 roku novorozeneckého screeningu fenylketonurie a vrozené hypotyreózy jsou 28krát vyšší než náklady na screening.150 autoři se domnívají, že je žádoucí rozšířit stávající screeningový program tak, aby zahrnoval řadu vzácných dědičných metabolických onemocnění, která jsou společně častá. To se zdá být realistické s příchodem tandemové hmotnostní spektrometrie, což umožňuje nákladově efektivní simultánní screening skupiny vrozených chyb metabolismu. Ve Finsku, promítání pro křehké X mutace v low-rizikové těhotenství ukázala, že pokud se vyhne náklady na ošetření vzniklé postiženého jedince je chápán jako přínos pro společnost jako celek, pak screening zdá ekonomicky odůvodněné.60 Nicméně, v případech, kdy možnosti léčby jsou omezené, doporučuje se mít záruky, které chrání jednotlivce před tlaky k přijetí možnosti, jako je vyhýbání se početí nebo ukončení postižených plodů, jen proto, že by bylo levnější než klinické řízení jedince s nemocí.136

Hodnocení genetické screeningové programy

hodnocení Programu by měl poskytovat objektivní informace o účincích služby s cílem informovat osoby odpovědné za stanovení politik a přidělování zdrojů.6 identifikace hodnotných screeningových programů, vývoj správných strategií a jejich efektivní implementace není snadný úkol. Monitorování, hodnocení a kontrola kvality jsou důležitými součástmi všech nových screeningových programů. I když stejný test se používá pro screening a diagnostické testy, jeho prediktivní hodnota (podíl osob testování pozitivní, kteří mají podmínku nebo testování negativní, kteří nemají stavu) se budou lišit. Změny citlivosti (schopnost testu odhalit všechny ty, kteří mají, nebo kteří budou rozvíjet, nemoc), specifičnost (schopnost klasifikovat správně ty osoby, které nemají, nebo nebude rozvíjet, nemoc), a prediktivní hodnota genetického testu se vyskytují při přechodu z populací s vysokou prevalencí do jedné nízké. To by mohlo odrážet buď nižší prevalence onemocnění a následný pokles pozitivní prediktivní hodnota testu nebo slabší korelace mezi genotypem a zjevné onemocnění v obecné populaci vzhledem k zjištění podjatosti v původní populaci.6, Co představuje přiměřený citlivost, specifičnost, nebo pozitivní prediktivní hodnota se může lišit od jedné poruchy ke druhé a je funkcí obou výkonových charakteristik testů a hodnoty přiřazené k falešné nebo zmeškané identifikace ve srovnání s přínosem identifikace případů.136 Otázky z testu spolehlivost (schopnost testu správně přiřadit lidi do skupiny na opakované opatření a vyhodnocuje změny v důsledku zkušební metody) a platnosti (schopnost identifikovat lidi správně jako buď mít, nebo nemít, genetický rys), je třeba také řešit.99,6

byly navrženy kombinace screeningových technik za účelem zjištění přiměřeného podílu jedinců ohrožených poruchou. U Downova syndromu jsou jak screening v prvním trimestru, tak screening ve druhém trimestru účinným prostředkem výběru žen pro CVS nebo amniocentézu, ale existuje nejistota ohledně toho, která screeningová metoda by měla být doporučena na úrovni populace. Pokud je během těhotenství postupně nabízeno několik screeningových testů, odhadované riziko by mělo být založeno na všech výsledcích testů bez ohledu na jejich načasování.151,152 pro CF bylo také hodnoceno několik metod detekce mutací CFTR.143,153 odbornost (správná interpretace a včasné, jednoznačné podávání zpráv o výsledcích) musí platit v rámci stejné laboratoře i napříč laboratořemi.154 opatření týkající se spolehlivosti, platnosti a odborné způsobilosti by proto měla být pravidelně a trvale regulována a posuzována.6

Další problém, který je třeba zvážit při prodloužení zkoušky z výzkumného nastavení rozšířený screening je, že test nemusí být snadno přizpůsobit pro široké využití z ekonomických důvodů.6 náklady na screening jsou další důležitou otázkou při hodnocení programu. Často se však omezuje na finanční aspekt ve srovnání s léčbou jedince s onemocněním nebo odhadem na zjištěný genotyp spojený s onemocněním. Analýza nákladů a přínosů je založena na technických úvahách, které měří dopad programů a to, jak dobře dosahují stanovených cílů.6 ačkoli kritéria pro kvantifikaci přínosu mohou být z vědeckého hlediska vhodná, vnímání testovaných osob se může lišit. Mnohem více kritický přístup k screening byl přijat a bylo vynaloženo úsilí, aby zajistily, že nové programy prokazatelným přínosem a které jsou přijatelné pro veřejnost, jsou efektivně a spravedlivě provedeny ve společenství.155

průzkumy naznačují, že praxe screeningu není jednotná a že chybí systematické hodnocení.156,157,158 Diskuse o screeningu se zaměřil především na test vlastnosti a výkon proti zlatý standard s menší pozornost je věnována problematice utváření politiky, stanovování priorit, provádění a zajišťování kvality, efektivity, účinnosti a bezpečnosti zkušebního postupu. Bez těchto prvků se však uvádí, že kvalita a výkon testů se zhoršují, protože nábor a následná opatření jsou neúplná.156

ve Velké Británii byl stanoven rámec pro hodnocení a provádění národních screeningových programů. Cílem je zajistit, aby screeningové programy nebyly zavedeny do vnitrostátních zdravotnických služeb, pokud neexistují přesvědčivé důkazy o tom, že přínos převažuje nad škodou.159, v ideálním případě politických rozhodnutí o nových screening iniciativy by měly být informovány tím, že důkazy z randomizovaných kontrolovaných studií, ale pro většinu podmínek, pro které screeningového programu navrženého, velké studie by bylo zapotřebí.160 ve Skotsku byly předloženy návrhy na zlepšení kvality a relevance screeningu: (1) národní pokyny by měly být formulovány tak, aby podporovaly provádění stejné základní screening aktivit ve všech Desek; (2) audit a programy řízení kvality by měly být univerzální a systematicky uplatňovány; (3) určení hranic odborné a manažerské odpovědnosti a hranice odpovědnosti by měla být vyjasněna; (4) všechny navrhované nové screeningové programy by měly být posouzeny ve světle klasické Světové Zdravotnické Organizace zásad před jejich zavedením.157 v USA Pracovní skupina pro genetické testování identifikovala několik problémů ovlivňujících bezpečnost a účinnost nových genetických testů, jak jsou definovány: platnost a užitečnost genetických testů, laboratorní kvalita a vhodné použití poskytovateli zdravotní péče a spotřebiteli. Na základě těchto zjištění pracovní skupina doporučila „zásady, které sníží pravděpodobnost škodlivých účinků, takže výhody testování mohou být plně realizovány nezředěným poškozením“.136