tyreostatika (ATDs) byly zavedeny pro klinickou péči více než šesti desítkami let a způsobila revoluci v léčbě hypertyreózy (1). Tyto léky však byly zavedeny i před aktuální přísné preklinické a klinické testování norem, které zahrnují posouzení teratogenní potenciál.
Brzy kazuistiky popsané aplazie cutis spojené s užíváním methimazole (MMI) v průběhu těhotenství (2), vzhledem k tomu, že tam byl nedostatek zpráv vrozených vad u dětí narozených matkám, přičemž propylthiouracil (PTU). Proto se vyvinula představa, že MMI (nebo mateřská sloučenina karbimazol) byla teratogenní, zatímco PTU byla bezpečná pro použití během těhotenství. Zprávy popisující choanal atrézie a společné rysy obličeje u dětí narozených matkám, přičemž MMI v časném těhotenství dále krystalizuje přesvědčení, že nemáme konkrétní methimazole embryopatie (3, 4).
Vzhledem k tomu, že až na 4000 žen za rok ve Spojených Státech bude mít Gravesova nemoc (GD) (5), určení, zda PTU nebo MMI by měly být přednostně používán během těhotenství, se stal předmětem odborné poroty recenze. Již v roce 2007 směrnice o klinické praxi Endokrinní společnosti (6) potvrdila pojem potenciální teratogenity MMI a doporučila, aby byl PTU používán výhradně během těhotenství (6).
Nicméně, když polnice byl zvýšen v roce 2009 o potenciální jaterní toxicita a jaterní selhání spojené s PTU použití (1 z 2000 dětí a 1 z 10 000 dospělých) (7, 8), ženy užívající ATDs během těhotenství se potýkají s novým problémem. Beru MMI, abych ušetřil rizika hepatotoxicity pro sebe a poškodil své dítě, nebo beru PTU, abych ušetřil své dítě a vystavil se riziku?
Potýkají s tímto problémem, v roce 2009 American Štítné Asociace a Americké Asociace Klinických Endokrinologů pracovní Skupiny pro Hypertyreózy a Ostatní Příčiny Tyreotoxikózy navrhla, že PTU být podáván během prvního trimestru a MMI být použity po zbytek těhotenství, strategie zaměřené na minimalizaci rizik pro matku i plod (9). Tento varovný doporučení přišel s upozornění, že údaje týkající se relativní vrozená vada rizika MMI a PTU byly skromné a rozporuplné (9). Panel rovněž vyzval k dalšímu základnímu výzkumu a epidemiologickým a klinickým studiím (9).
zpráva Andersena a kol. (10) v tomto čísle JCEM je nejnovější ze série studií na toto téma za posledních několik let. Jejich přesvědčivé údaje zpochybňují představu, že PTU není teratogenní a dát relativní vrozená vada rizika PTU a MMI v klinické perspektivy.
Zkoumání dánský celostátní kohorty 817 093 děti, autoři identifikovali 564 děti vystaveny PTU během časného těhotenství, 1097 děti vystaveny MMI (nebo karbimazol), 159 dětí, které jsou vystaveny obě PTU a MMI, a velké nonexposed kontrolní populace (10). Díky centralizovanému systému hlášení zdravotní péče, autoři mohli posoudit rizika vrozených vad způsobem, který minimalizoval mezery v datech, hlášení chyb zkreslení, a výpadek pacientů.
autoři objevili relativně vysokou prevalenci vrozených vad u dětí vystavených ATDs v časném těhotenství. Srovnatelné vrozené vady sazby byly pozorovány u plodů vystavených PTU (8.0%), MMI (9.1%) a MMI a PTU 10.1%, oproti 5% v nonexposed dětí (10). PTU byl nejčastěji spojován s malformacemi v oblasti obličeje a krku a u některých dětí vystavených PTU byly diagnostikovány defekty kardiovaskulárního systému včetně defektů srdečního septa, stenózy plicní chlopně a stenózy plicní arterie (10). Ve srovnání s MMI byla spojena s choanal atrézie jícnu atrézie, omfalokéla, omphalomesenteric potrubí anomálie, a aplazie cutis. Kombinovaná léčba byla spojena s malformacemi močového systému (10).
studie z Dánska doplňují nedávné epidemiologické a základní vědecké výzkumy této problematiky z jiných částí světa. Yoshihara et al (11) přezkoumala výsledky 6744 japonských žen s GD, které otěhotněly. Autoři identifikovali 1426 žen léčených s MMI, 1578 žen léčených s PTU, a 2065 žen, kteří obdrželi žádné léky pro léčbu GD během prvního trimestru těhotenství (11). Míra závažných anomálií byla 4, 1% ve skupině MMI, 1, 9% ve skupině PTU a 2.1% v neošetřené skupině (11). Vrozené vady vidět v MMI group zahrnuty aplazie cutis, omfalokéla, omphalomesenteric potrubí anomálie, a atrézie jícnu (11). Vrozené vady vidět v PTU skupina zahrnovala syndactyly, střevní malrotace, neperforovaný anus, hydronefróza, a situs poloze (11).
V reakci na žádost od Dr. Donald Mattison, v té době v Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, International Clearinghouse Vrozených Vad Sledování a Výzkum, zahrnující několik různých zemích, využíván případ kontrolované epidemiologické přístup i na tuto otázku posoudit (12). Celkem 127 dětí se narodilo matkám s expozicí atd v prvním trimestru (12). Mezi 52 typy malformací analyzovány, situs poloze, ledvin dysgenezí, a výtokový trakt srdeční vady, bylo zjištěno, že být spojena s prenatální expozicí PTU (12). MMI byla spojena s choanální atrézií a omfalokélou (12).
naše skupina také zkoumala data Food and Drug Administration (FDA) získaná prostřednictvím zákona o svobodě informací (s. a. Rivkees, nepublikovaná data). Byly přezkoumány systémové soubory hlášení nežádoucích účinků FDA pro PTU a MMI. Celkem bylo hlášeno 375 nežádoucích účinků u PTU a 625 u MMI. Bylo hlášeno 19 vrozených vad s PTU (5% všech hlášení) a 40 hlášení s MMI (6, 4% všech hlášení). Vrozené defekty nebo perinatální problémy spojené s PTU zahrnuty anální stenóza, aplasia cutis, vrozená srdeční onemocnění, Dandy Walker syndrom, kosterní dysplazie, gastrointestinální abnormality, defekty končetin, polydaktylie, a lebka vady. Vrozené defekty nebo perinatální problémy spojené s MMI zahrnuty anální stenóza, aplasia cutis, vrozené srdeční vady, atrézie jícnu, gastrointestinální abnormality, a omfalokéla. Vzhledem k povaze údajů nebylo možné posoudit četnost nebo výskyt těchto vrozených vad.
dopad tohoto problému na porodnické praxi bylo také prokázáno, že v retrospektivní komerční pojištění pohledávek analýzy provedené v usa pomocí databáze obsahující 904 497 žen (5). Průměrná roční prevalence GD byla 2,46 na 1000 těhotných žen. Míra vrozených vad na 1000 kojenců byla 55,6 u žen léčených MMI, 72,1 u žen léčených PTU a 58,8 u žen bez léčby (5). Je zajímavé, že tyto studie také odhalily, že míra předčasně ukončených těhotenství byla mnohem vyšší u žen předepsaných MMI (31%) než PTU (9%) (5). S ohledem na aktuální varování, že MMI může být spojeno se zvýšeným rizikem vrozených vad, je možné, že ženy, kteří užívali MMI byli vyzváni, aby, nebo cítil potřebu ukončit své těhotenství. Existuje skutečně precedens pro to, jak nesprávné vnímání rizika může ovlivnit ukončení těhotenství. Například po výbuchu jaderného reaktoru v Černobylu bylo mnoho těhotenství v Řecku ukončeno, přestože nebylo ohroženo (13). A stejně jako v tomto příkladu existuje jen málo údajů na podporu představy, že těhotenství bude ukončeno kvůli expozici MMI.
nové údaje také vyplynuly ze studií na zvířatech. UZNÁVAJÍCE, že základní testování teratogenity nebylo provedeno na standardních zvířecích modelech, byla provedena řada studií financovaných z Národních institutů zdraví na různých zvířecích modelech (14, 15). U myší léčených krátkou dobu během kritického období embryogeneze dávkami MMI nebo PTU, které jsou až 20krát vyšší než u lidí, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky u MMI (14). U myší léčených PTU během embryogeneze byly pozorovány zpožděné uzavření neurální trubice a srdeční abnormality (14). Studie genetické analýzy odhalily, že PTU interferoval s molekulárními kaskádami spojenými s procesy migrace buněk (14). Uznávajíce, že tyto studie zahrnovaly krátkodobé léčbě s ATDs během těhotenství, další formální toxikologické studie jsou nyní prováděny pomocí myší a potkanů léčených s PTU nebo MMI pro celou dobu trvání těhotenství a vyhodnoceny na konci těhotenství, po narození a v dospělosti.
byly také provedeny studie žabích embryí, které usnadňují léčbu embryí v dřívějších vývojových stádiích, než je možné u myší (15). Po léčbě izolovaných embryí MMI nebyly pozorovány žádné vývojové vady, a to ani při velmi vysokých koncentracích léčiva (15). PTU expozice, nicméně, byla spojena s vývojovými vadami, které zahrnují lateralizace vady, situs poloze, a malrotace střevní systém. Když se ciliární funkce gastrocoel střešní deska, která je podobná uzlová oblast savců, že se řídí vlevo-vpravo vývojové lateralizace, bylo zkoumáno, PTU bylo zjištěno, že narušují normální vzor zleva doprava ciliární tok (15). Tato pozorování poskytují biologické vysvětlení pro klinické studie, které popisují situs poloze, jiné lateralizace, a gut miscoiling vady spojené s prenatální PTU expozice (11, 12).
že Odráží na zprávu Andersen et al (10) a další nedávné relevantní studie, můžeme nyní odhoďte konvenční moudrost, že MMI je teratogenní a PTU není. Můžeme také dát relativní rizika léčby PTU a MMI během těhotenství ve správné perspektivě. Je spravedlivé říci, že obě léky mohou být spojeny s malým rizikem vrozených vad, možná zdvojnásobením,které se může pohybovat od 2-10%. Tato vrozená vada sazba musí být považovány za na pozadí vrozené vady výši 1-5% (5, 10-12) a skutečnost, že dokonce i nejsilnější vývojové toxické látky nebo teratogen může zvýšit strukturální nedostatek sazeb na 40%. Kromě toho hlášené vrozené vady související s ATD nejsou spojeny s poruchou intelektu a mohou být léčeny buď lékařsky nebo chirurgicky s dobrým výsledkem.
kam odtud půjdeme? Co doporučujeme ženám, které budou léčeny pro hypertyreózu během těhotenství v současné době i v budoucnu?
nejprve si musíme uvědomit, že každá ATD může představovat potenciální riziko pro plod. Riziko přidružených vrozených vad se může pohybovat v rozmezí 2-10% a může se lišit mezi PTU a MMI. Je také pravděpodobné, že tyto potenciální plodu, komplikace, rizika se týkají a jsou větší u těhotných žen léčených s ATDs v prvním trimestru, v porovnání s druhým a třetím trimestru. Tento předpoklad však nebyl klinicky testován. Za druhé, zatímco je pro nás důležité volat po vývoji nových, méně toxických atd, musíme uznat tu a teď. V současné době existují pouze dvě atd a na obzoru nejsou žádné nové léky. Třetí, ať už úmyslné nebo ne, falešná představa, že MMI je teratogenní a PTU není, přispívá k ukončení těhotenství.
za Čtvrté, musíme si uvědomit, že hyper – nebo hypotyreózou státy během těhotenství místo jak pro matku a plod je v nebezpečí, s riziky, která přesahují ATDs. Je dobře známo, že lékařská péče o GD během těhotenství je náročná a může být spojena s abnormálními výkyvy hladin hormonů štítné žlázy. O tomto později, hypotyreóza během těhotenství je spojena se zvýšeným rizikem spontánního potratu a potenciální možné, snížené intelektuální schopnosti potomstva (16). Hypertyreóza během těhotenství je spojena se ztrátou těhotenství, sníženým růstem plodu a bouří štítné žlázy (16).
nelékařská léčba hypertyreózy během těhotenství je také komplikovaná. Léčba radioaktivním jódem je během těhotenství kontraindikována (17). Chirurgické odstranění štítné žlázy je spojena se zvýšeným rizikem ztráty plodu, když se provádí v prvním a třetím trimestru, což vede k doporučení, aby ženy být provozovány v průběhu druhého trimestru (17). I během druhého trimestru existuje riziko ztráty plodu spojené s chirurgickým zákrokem o 5% nebo více (18). V porovnání, v netěhotné státu, správně podávat, radioaktivní jód může být použit s malým rizikem a rizika operace jsou také nízké, když se provádí tím, že vysoký objem štítné žlázy chirurgové (17).
odpověď na otázku „jaké jsou optimální ATDs během těhotenství?“není ani PTU nebo MMI, ale spíše prevence jejich potřeby. Drtivá většina žen na ATDs během těhotenství má již existující GD (5, 10, 11). Hojné údaje ukazují, že GD spontánně ustupuje pouze u menšiny dospělých (17, 19). Proto si musíme položit otázku, proč nadále odmítáme ženám v plodném věku definitivní terapii, buď ve formě radioaktivního jódu nebo chirurgického zákroku, za stav, který méně často remituje, což vede ženy po cestě nepříjemných rozhodnutí?
Poděkování
Tato práce byla podpořena National Institutes of Health Grantových R01HD065200
Zveřejnění Shrnutí: autor nemá nic k proclení.
Pro článek viz strana
Zkratky
-
ATD
antityreoidální léčiva
-
GD
gravesovy choroby
-
MMI
methimazole
-
PTU
propylthiouracil.
.
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
;
.
.
.
;
:
–
.