- Abstrakt
- 1. Úvod
- 2. Klasifikace kumarinů
- 3. Coumarins and Pharmacological Activity
- 3.1. Kumariny pro protizánětlivou aktivitu
- 3.2. Kumariny pro antikoagulační aktivitu
- 3.3. Kumariny pro Antibakteriální Aktivitu
- 3.4. Kumariny pro Antifungální Aktivitu
- 3.5. Kumariny pro Antivirovou Aktivitu
- 3.6. Kumariny pro protinádorovou aktivitu
- 3.7. Kumariny pro Antihypertenzní Aktivita
- 3.8. Kumariny pro Antituberkulární aktivitu
- 3.9. Kumariny pro Antikonvulzivní Aktivita
- 3.10. Kumariny pro roztroušenou sklerózu
- 3.11. Kumariny pro Antiadipogenic Aktivity
- 3.12. Kumariny pro Cytochrom P450 Inhibicí Aktivity
- 3.13. Kumariny pro Antihyperglykemickou aktivitu
- 3.14. Kumariny pro Antioxidační Aktivitu
- 3.15. Kumariny pro Neuroprotektivní Aktivitu
- 3.16. Kumariny jako Fytoalexinů
- 4. Identifikace Kumariny z Různých Zdrojů a Jejich Strukturální Objasnění
- 5. Analýza Kumariny Různými Metodami
- 6. Závěr
- Poděkování
Abstrakt
Kumarinu (2H-1-benzopyran-2-one) je rostlina-odvozený přírodní produkt známý pro své farmakologické vlastnosti, jako je protizánětlivé, antikoagulační, antibakteriální, protiplísňový, protivirový, protinádorový, antihypertenzní, antitubercular, antikonvulzivní, antiadipogenic, antihyperglycemic, antioxidační a neuroprotektivní vlastnosti. Dietní expozice benzopyronům je významná, protože tyto sloučeniny se nacházejí v zelenině, ovoci, semenech, ořechech, kávě, čaji a víně. Vzhledem k zavedené nízkou toxicitu, relativní láce, přítomnost v potravě a výskytu v různých bylinných kumariny, zdá se rozumné zhodnotit jejich vlastnosti a aplikace dále.
1. Úvod
Kumariny (2H-1-benzopyran-2-one) (1) se skládají z velké skupiny fenolových látek, které se nacházejí v rostlinách a jsou vyrobeny z taveného benzenu a α-pyrone kroužky . Více než 1300 kumarinů bylo identifikováno jako sekundární metabolity z rostlin, bakterií a hub . Prototypová sloučenina je známá jako 1,2-benzopyron nebo méně často as-hydroxycinnamová kyselina a lakton a byla dobře studována. Kumariny jsou původně nalezené v fazole tonka (Dipteryx odorata Přírodě) a jsou vykazovány v asi 150 různých druhů distribuovány po téměř 30 různých rodin, z nichž několik důležitých z nich jsou Rutaceae, Umbelliferae, Clusiaceae, Guttiferae, Caprifoliaceae, Oleaceae, Nyctaginaceae, a Apiaceae. (Viz Schéma 1.)
i když distribuovány po všech částech rostliny, kumariny se vyskytují na nejvyšší úrovni v odvětví ovoce (Bael ovoce (Aegle marmelos) , Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae) , borůvky, klikva), semena (fazole tonka) (Calophyllum cerasiferum Vesque a Calophyllum inophyllum Linn), následuje kořeny (Ferulago campestris) , listy (Murraya paniculata) , Phellodendron amurense var. wilsonii, a latex tropického deštného pralesa Calophyllum teysmannii var. inofylloidový zelený čaj a další potraviny, jako je čekanka. Nacházejí se také na vysokých úrovních v některých éterických olejích, jako je kasiový olej, skořicový olej a levandulový olej . Podmínky prostředí a sezónní změny by mohly ovlivnit výskyt kumarinů v různých částech rostliny. Funkce kumarinů není zdaleka jasná, i když návrhy zahrnují regulátory růstu rostlin, bakteriostatika, fungistaty a dokonce i odpadní produkty .
biosyntéza kumarinu je přezkoumána Bourgaud et al. . Existují typy kumariny v přírodě vyskytuje v důsledku různých permutací, které přinesla substituce a konjugace; nicméně, většina farmakologické a biochemické studie byly provedeny na kumarinu sám a na jeho primární metabolit 7-hydroxycoumarin v člověku . Některé z těchto dřívějších farmakologických prací na kumarinu byly přezkoumány a další komplexnější recenze se zabývají výskytem, chemií a biochemickými vlastnostmi jednoduchých i složitějších přírodních kumarinů.
2. Klasifikace kumarinů
přírodní kumariny se dělí hlavně do šesti typů na základě chemické struktury sloučenin (Tabulka 1). Fyzikálně-chemické vlastnosti a terapeutické aplikace přírodních kumarinů závisí na vzorci substituce.
|
3. Coumarins and Pharmacological Activity
3.1. Kumariny pro protizánětlivou aktivitu
kumarin (1) vykazuje protizánětlivé vlastnosti a používá se při léčbě edému. Tím se z poškozené tkáně odstraní proteinová a edémová tekutina stimulací fagocytózy, produkce enzymů a tím proteolýzy . Další sloučenina, imperatorin (2) také ukazuje, anti-zánětlivé aktivity v lipopolysacharid-stimulovaných makrofágů myší (RAW264.7) in vitro a karagenan vyvolané myší packu edém model in vivo. Imperatorin blokuje protein exprese indukovatelné syntázy oxidu dusnatého a cyklooxygenázy-2 v lipopolysacharid-stimulované RAW264.7 . Esculetin (3) byl izolován z Cichorium intybus a Bougainvillea spectabilis Wild (Nyctaginaceae). Vykazoval protizánětlivou aktivitu u kolitidy potkanů indukované kyselinou trinitrobenzensulfonovou . Esculetin (3) inhibuje enzymy cyklooxygenázy a lipoxygenázy, také generace superoxidových aniontů závislých na neutrofilech . (Viz Schéma 2.)
3.2. Kumariny pro antikoagulační aktivitu
Dikoumarol (4) byl nalezen u jetele sladkého a vykazoval antikoagulační aktivitu . (Viz Schéma 3.)
Kumariny jsou antagonisté vitamínu K, které produkují jejich antikoagulační účinek tím, že manipulují s cyklickou interconversion vitaminu K a jeho 2,3 epoxidovou (vitamin K epoxidové) . Vitamin K je kofaktorem pro posttranslační karboxylaci glutamátových zbytků na γ-carboxyglutamates na N-terminální regiony vitamín K-dependentní proteiny (Obrázek 1) .
Kumarin analogové warfarin a vitamin K cyklu.
Tyto koagulačních faktorů (faktory II, VII, IX, a X) vyžadují γ-carboxylation pro jejich biologickou aktivitu. Kumariny produkovat jejich antikoagulační účinek tím, že inhibuje vitamin K obrácení cyklu, což způsobuje jaterní produkce částečně karboxylovaný a dekarboxylované proteiny se sníženou prokoagulační aktivitu . Kromě jejich antikoagulační účinek, vitamin K antagonisté inhibují karboxylaci regulační antikoagulační proteiny C a S, a proto mají potenciál vyvinout prokoagulační účinek. V přítomnosti vápenatých iontů způsobuje karboxylace konformační změnu koagulačních proteinů, která podporuje vazbu na kofaktory na fosfolipidových površích. Na carboxylation reakce vyžaduje redukované formy vitaminu K (vitamin ), molekulární kyslík a oxid uhličitý, a je spojena se oxidace vitamin k vitamin K epoxidová. Epoxid vitaminu K se pak recykluje na vitamín dvěma kroky reduktázy. První, který je citlivý na antagonisty vitamínu K , redukuje vitamin K epoxidovou k vitamín K1 (přírodních potravin, forma vitaminu K1), zatímco druhý, který je relativně necitlivý k antagonisté vitaminu K, snižuje vitamín K1 na vitamín . Léčba se antagonisté vitaminu K vede k depleci vitamínu , čímž omezuje γ-karboxylaci vitamin K-dependentní koagulační proteiny. Účinek kumarinů může být vyváženo tím, že vitamin K1 (buď požití v potravinách nebo podávat terapeuticky), protože druhý reduktázy krok je relativně necitlivý k antagonisté vitaminu K (viz Obrázek 1). Pacientů léčených s velkou dávkou vitaminu K1 se také může stát warfarin odolné až týden, protože vitamin K1 se hromadí v játrech a je k dispozici kumarin-necitlivé reduktázy.
3.3. Kumariny pro Antibakteriální Aktivitu
Kumarinu (1) sama o sobě má velmi nízkou antibakteriální aktivitu, ale sloučeniny, které mají dlouhé řetězce uhlovodíků substitucí jako ammoresinol (5) a ostruthin (6) vykazují aktivitu proti širokému spektru Gram +ve bakterie, jako jsou Bacillus megaterium, Micrococcus luteus, Micrococcus lysodeikticus, a Staphylococcus aureus . Další kumarinová sloučenina anthogenol (7) ze zelených plodů Aegle marmelos vykazuje aktivitu proti enterokokům. Imperatorin (2) , furanokumarin izolovaný z Angelica dahurica a Angelica archangelica (Umbelliferae), vykazuje aktivitu proti Shigella dysenteriae . Grandivittin (8), agasyllin (9), aegelinol benzoát (10) a osthole (11), byly izolovány z kořenů Ferulago campestris (Apiaceae) . Felamidin (12) byl také izolován z Ferulago campestris . Aegelinol a agasyllin ukázala významnou antibakteriální aktivitu proti klinicky izolovaným Gram-pozitivní a Gram-negativní bakteriální kmeny, jako jsou Staphylococcus aureus, Salmonella typhi, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes. Antibakteriální aktivita byla také zjištěna proti Helicobacter pylori, kde byla prokázána inhibice závislá na dávce mezi 5 a 25 mg / ml. (Viz Schéma 4.)
Mnoho přírodních kumarinů v existenci byly izolované z vyšších rostlin; některé z nich byly objeveny v mikroorganismech. Důležitými členy kumarinu patřícími k mikrobiálním zdrojům jsou novobiocin, kumermycin a chartreusin. Novobiocin (13) byl izolován jako houbového metabolitu z Streptomyces niveus a Streptomyces spheroides a vystavil široké spektrum antibakteriální aktivitu proti Gram-pozitivní mikroorganismy, jako jsou Corinebacterium záškrtu, Staphylococcus aureus, Streptomyces pneumoniae, a Streptomyces pyogenes a Gram-negativní organismy jako Haemophillus influenzae, Neisseria meningitidis, Pasteurella a ukázal, DNA gyrázy inhibice aktivity . Coumermycin (14), který je strukturálně podobný novobiocin je téměř 50 krát účinnější než novobiocin, proti Escherichia coli a Staphylococcus aureus, ale to vytváří bakteriostatické akce, a organismus vyvinul odpor postupně. Coumermycin také inhibuje supercoiling DNA katalyzované dna gyrázou Escherichia coli. (Viz Schéma 5.)
Chartreusin (15) byl izolován z Streptomyces chartreusis a má neobvyklou strukturu a je převážně aktivní proti Gram-pozitivním bakteriím , ale vzhledem k jeho toxicitě, sloučenina nebyl souzen pro terapeutické aplikace. (Viz Schéma 6.)
3.4. Kumariny pro Antifungální Aktivitu
Osthole (11) je bioaktivní derivát kumarinu extrahované z léčivých rostlin jako například Angelica pubescens , Cnidium monnieri , a Peucedanum ostruthium . Osthole vystaveny široké spektrum antifungální aktivitu proti důležité rostlinné patogeny, jako je Rhizoctonia solani, Fytoftóru%, Botrytis cinerea, Sclerotinia sclerotiorum, a Fusarium graminearum . Řada kumarinů byla testována na antifungální aktivitu a tři nejúčinnější jsou psoralen (16) , imperatorin (2) a ostruthin (6). (Viz Schéma 7.)
3.5. Kumariny pro Antivirovou Aktivitu
velké množství přírodních produktů, které byly popsány jako anti-HIV přípravky, a sloučeniny s kumarin jádra jsou mezi nimi. Inophyllums a calanolidy představují nové deriváty kumarinu inhibující HIV. Inophyllum (17), inophyllum B (18), inophyllum C (19), inophyllum E (20), inophyllum P (21), inophyllum G1 (22), a inophyllum G2 (23), byly izolovány z obří Africký hlemýžď, Achatina fulica. Inophyllums B a P (18 a 21) inhibuje HIV reverzní transkriptázy (RT) s IC50 hodnoty 38 a 130 nM, respektive, a oba byli aktivní proti HIV-1 v buněčné kultuře (IC50 1,4 a 1,6 µM) . (Viz Schéma 8.)
Dva izomery, (+)-calanolide (24) a (−)-calanolide B (25), byly izolovány z listů Calophyllum lanigerum (Clusiaceae). Calanolidy A A B byly zcela ochranné proti replikaci HIV-1 . (+)- Calanolid A je nonnukleosidový inhibitor RT se silnou aktivitou proti HIV-1. (−)-Calanolid B a ( – ) – dihydrocalanolid B (26) mají antivirové vlastnosti podobné vlastnostem (+)- calanolidu A . Oba (+)- calanolid A a ( + ) – dihydrocalanolid A (27) jsou stabilní při neutrálním pH a v současné době se vyvíjejí pro léčbu infekcí HIV. Nicméně, při pH < 2.0 pro 1 h, 73% (+)- calanolide byl převeden na (+)-calanolide B, zatímco 83% (+)- dihydrocalanolide byl převeden na (+)-dihydrocalanolide B . Dříve inophyllum (17) a (−)-calanolide B (25), byly izolovány z oleje semen Calophyllum inophyllum Linn a Calophyllum cerasiferum Vesque, resp. Oba patří do čeledi Clusiaceae a jsou známí silnými inhibitory HIV-1 RT . (Viz Schéma 9.)
Pyranocoumarins jako pseudocordatolide C (28) a calanolide F (29), byly izolovány z výtažků z Calophyllum lanigerum var. austrocoriaceum a Calophyllum teysmannii var. inofylloid (král) P.F. Stevens (Clusiaceae). Obě sloučeniny vykazovaly anti-HIV aktivitu . Imperatorin (2 )také inhibuje buď pseudotyp viru vezikulární stomatitidy, nebo rekombinantní infekci HIV-1 obalenou gp160 v několika liniích T-buněk a v buňkách HeLa. (Viz Schéma 10.)
3.6. Kumariny pro protinádorovou aktivitu
Imperatorin (2) vykazovaly protinádorové účinky . Osthole (11) je účinná při inhibici migrace a invaze buněk rakoviny prsu hojením ran a transwellovými testy. Luciferase a zymography testy odhalily, že osthole účinně inhibuje matrix metaloproteinázy-s pořadatelem a aktivity enzymu, což by mohlo být jednou z příčin, které vedou k inhibici migrace a invaze osthole . Esculetin (3) vykazoval protinádorové aktivity a zachraňoval Kultivované primární neurony před toxicitou N-methyl-D-aspartátu . Ochranné účinky fraxinu (30) proti cytotoxicitě indukované peroxidem vodíku byly zkoumány v endotelových buňkách lidské pupeční žíly . Většina kumariny grandivittin (8), agasyllin (9), aegelinol benzoát (10), a osthole (11) z Ferulago campestris rostliny vystaveny okrajově cytotoxickou aktivitu proti A549 rakoviny plic buněčných linií . Chartreusin (15) bylo prokázáno, že vykazují protinádorové vlastnosti proti L1210 myší, P388 leukemie a melanomu B16 . 3″-Demethylchartreusin (31) je román protinádorové antibiotikum produkované Streptomyces chartreusis a to byl strukturální analog chartreusin obsahující stejné aglykonu z chartreusin, ale liší se cukr skupiny . (Viz Schéma 11.)
Kumarin (1), které je izolované formě cassia leaf oleje vykazovaly cytotoxickou aktivitu .
3.7. Kumariny pro Antihypertenzní Aktivita
Dihydromammea C/OB (32) je nový kumarin, který byl izolován ze semen západoafrického stromu Mammea africana Sabine (Guttiferae) . Molekulární struktura byla objasněna monokrystalickou rentgenovou metodou . Antihypertenzní účinky methanolu a dichlormethanu výtažky z kmenových kůry z Mammea africana v Nw-nitro-L-arginin methyl ester vyvolané hypertenzí mužské albinotických potkanů Wistar o hmotnosti 250-300 g 12-16-týden staré krysy byly použity ve studiích . Dichlormethan a methanolové extrakty z kmenové kůry z Mammea africana vykazovaly významnou antihyperglykemickou aktivitu a zlepšily metabolické změny u samců diabetických potkanů Albino Wistar indukovaných streptozotocinem (3měsíční, vážící 200-250 g). Vazodilatační účinky kumarinu jsou hlášeny také na kultivovaných buňkách myokardu . Scopoletin (33) byl izolován tvoří plody Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae), a to produkuje hypotenze u laboratorních zvířat in vitro a in vivo prostřednictvím jeho hladké svalové relaxans činnosti . Visnadin (34), účinná látka extrahovaná z plodů Ammi visnaga, vykazovala periferní a koronární vazodilatační aktivity a byla použita k léčbě anginy pectoris . Khellakton (35) byl izolován z Phlojodicarpus sibiricus a vykazoval vazodilatační účinek . (Viz Schéma 12.)
3.8. Kumariny pro Antituberkulární aktivitu
Umbelliferon (36) se nachází v mnoha rostlinách a získává se destilací pryskyřic patřících do přirozeného řádu Umbelliferae . Umbelliferone (36), phellodenol (37), psoralen (16) a scopoletin (33), bergapten (38), (+)-(S)-marmesin (39), (+)-(S)-rutaretin (40), a xanthyletin (41) byly izolovány z celé rostliny Fatoua pilosa. Sloučeniny, scopoletin a umbelliferone se zjistí, že být aktivní proti Mycobacterium tuberculosis H37Rv s hodnotami MIC 42 a 58.3 µg/mL, respektive . Sloučeniny phellodenol, (+)-(S)-marmesin a xanthyletin vykazoval aktivitu v 60 µg/mL a zbývající sloučeniny vykazovaly aktivitu ve více než 119 µg/mL. Phellodenol A byl také izolován z listů Phellodendron amurense var. wilsonii . (Viz Schéma 13.)
3.9. Kumariny pro Antikonvulzivní Aktivita
Imperatorin (2) ukázala, antikonvulzivní působení u myší a hodnoty ED50 v rozmezí mezi 167 a 290 mg/kg. Akutní neurotoxické účinky při komínovém testu odhalily, že hodnoty TD50 pro imperatorin se pohybovaly mezi 329 a 443 mg / kg . Osthole (11), který vykazuje antikonvulzivní působení u myší a hodnoty ED50 v rozmezí mezi 253 a 639 mg/kg a akutní neurotoxické účinky s TD50 hodnoty se pohybovaly mezi 531 a 648 mg/kg .
3.10. Kumariny pro roztroušenou sklerózu
Osthole (11) by mohly být potenciálním terapeutickým činidlem pro léčbu roztroušené sklerózy .
3.11. Kumariny pro Antiadipogenic Aktivity
Fraxidin (42), fraxetin (43), fraxin (30), esculetin (3), eskulin (44), a scopoletin (33) byla izolována z kmene kůra Fraxinus rhynchophylla DENCE (Oleaceae). Esculetin (3 )vykazoval nejsilnější antiadipogenní aktivitu proti buněčné linii preadipocytů, 3T3-L1 pomocí testovacího systému in vitro. (Viz Schéma 14.)
3.12. Kumariny pro Cytochrom P450 Inhibicí Aktivity
Methoxsalen (8-methoxypsoralen) (45) se nachází v semenech Ammi majus (Umbelliferae) a vykazovaly silný mechanismus na bázi mikrosomální P 450 inhibitor in vitro a jedné dávky methoxsalen účinky na lidský cytochrom P 450 2A6 činnosti . (Viz Schéma 15.)
3.13. Kumariny pro Antihyperglykemickou aktivitu
Fraxidin (42) inhibovaly tvorbu indukovatelné syntázy oxidu dusnatého a vykazovaly antihyperglykemickou aktivitu .
3.14. Kumariny pro Antioxidační Aktivitu
Fraxin (30) ukázala, volný radikální úklidu efekt ve vysoké koncentraci (0,5 mM) a mobilní ochranný účinek proti H2O2 zprostředkované oxidační stres . Esculetin (3) vykazoval antioxidační vlastnosti . Antioxidační aktivita kumarinů grandivittin (8), agasyllin (9), aegelinol benzoát (10), a osthol (11) byla hodnocena jejich účinky na lidské krve, leukocytů a na izolovaných polymorphonucleated chemiluminiscence . Fraxin (30) a esculin (44) byly charakterizovány stonky a plody Actinidia deliciosa (kiwi) a Actinidia chinensis . Fraxin (30) extrahován z Weigela florida var. listy glabra (Caprifoliaceae) chrání buňky před oxidačním stresem.
3.15. Kumariny pro Neuroprotektivní Aktivitu
Esculetin (3) také vykazoval neuroprotektivní účinky na mozkové ischemie/reperfuzního poškození v střední mozkové tepny okluze modelu u myší, při 20 µg/mL a byl podáván intracerebroventricularly na 30 min před ischemií .
3.16. Kumariny jako Fytoalexinů
Fytoalexinů jsou oxidované deriváty kumarinu a jsou vyráběny v rostlinách v reakci na plísňovou infekci, fyzické poškození, chemické zranění, nebo patogenní proces. Společnou vlastností fytoallexinů je inhibice nebo zničení napadajících činidel, jako jsou bakterie, hmyz a viry. Ayapin (46) je jedním z nich a strukturálně je to 6,7-methylendioxykumarin. Zpočátku byl izolován z Eupatorium ayapana (Asteraceae). Později, ayapin (46) byl izolován z řady dalších rostlin, jako jsou Helianthus annuus , Artemisia apiacea , Pterocaulon virgatum , a Pterocaulon polystachyum . (Viz Schéma 16.)
4. Identifikace Kumariny z Různých Zdrojů a Jejich Strukturální Objasnění
Kumarin sloučeniny isodispar B (47), dispardiol B, (48), mammea A/AB cyklo E (49), mammea A/AB dioxalanocyclo F (50), disparinol D (51), a disparpropylinol B (52) byly izolovány z plodů a kůry stonku z Calophyllum dispar (Clusiaceae) . (Viz Schéma 17.)
olej ze Semen a esenciální oleje, jako je skořice kůra olej a levandulový olej z kořenů (Ferulago campestris) , obsahují určité množství kumarin sloučeniny (1).
hlavní kumarin voliči zjistili, ze listy Murraya paniculata je 7-methoxy-8-(3-methyl-2-oxobutoxy)-2H-chromen-2-on (53) a murrayatin (54). Ten byl také nalezen v listech Murraya exotica . (Viz Schéma 18).
Prenylcoumarins (+)-fatouain (55), (+)-fatouain (56), (+)-fatouain C (57), (−)-fatouain D (58), (+)-fatouain E (59) a (−)-fatouain F (60), spolu s dvěma novými bis-prenylcoumarins, (+)-fatouain G (58) a (+)-fatouain H (59), byly izolovány z celé rostliny Fatoua pilosa . (Viz Schéma 19.)
Marmin (63) je izolován z kůry. Imperatorin (2) a aurapten (64) jsou izolovány z plodů Aegle marmelos (linn) Correa běžně známý jako Bael (nebo Bel), patřící do čeledi Rutaceae . (Viz Schéma 20.)
5. Analýza Kumariny Různými Metodami
Různé metody pro izolaci a analýzu kumariny jsou chromatografie (papírová chromatografie, chromatografie na tenké vrstvě plynová chromatografie a vysoce účinná kapalinová chromatografie), titrační a spektrofotometrické (kolorimetrické a polarografické) metody. Metody pro analýzu kumarinových derivátů stanovené oficiálních lékopisech (US Pharmacopoeia (23. Vydání), Evropského Lékopisu (3. Vydání, Dod. 2001) a britský lékopis (16. vydání, 1998) a metody stanovení kumarinu u žlutého jetele byly přezkoumány .
6. Závěr
Tento dokument se vztahuje na přírodní kumarin sloučeniny olova a jejich široké farmakologické vlastnosti a jejich metody identifikace podle jejich oficiálních lékopisech. Přírodní kumariny jsou velmi zajímavé kvůli jejich rozšířeným farmakologickým vlastnostem, což přitahuje mnoho léčivých chemiků k další páteřní derivatizaci a jejich screeningu jako několika nových terapeutických činidel.
Poděkování
autoři děkuji Durban University of Technology pro zařízení a. K. N. Venugopala je vděčný NRF, Jižní Afrika, DST/NRF Inovace Postgraduální Společenstva.