Rhinovirus vývoj vakcíny je o více než boj proti nachlazení

vědci pracují na vakcíně, pro rhinovirus infekce, který způsobuje nachlazení, jsou jasné na jeden důležitý bod — nesnaží se vyléčit rýmu.

“ Rhinovirus je víc než jen obtíž,“ říká Martin Moore, virolog na Emory University v Atlantě v Gruzii. „Sniffles u dospělých není důvod, proč to děláme.“

Zatímco virus způsobuje mírné příznaky u většiny lidí, a je považován za menší nepříjemnost, to může způsobit vážné problémy u malých dětí s astmatem, a starší lidé s zápal plic nebo chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN).

Rhinovirům obvykle způsobují infekce horních cest dýchacích, ale u lidí s základní plicní onemocnění, zvýšená zánět má tendenci mít vliv na dolní cesty dýchací, říká Gary McLean, imunologa na Imperial College v Londýně. Zánět způsobuje dýchací potíže; onemocnění trvá déle a může být mnohem závažnější. U dětí jsou nachlazení hlavní příčinou astmatických záchvatů a velké množství nachlazení v mladém věku je dobrým prediktorem, že dítě bude pokračovat v rozvoji astmatu.

James Gern, alergolog na University of Wisconsin v Madisonu, Wisconsin, říká, že zatím není jasné, zda rhinovirus způsobuje astma, nebo pokud lidé s astmatem jsou velmi citlivé na virus, ale myslí si, že je rozumné podezření, že kauzální vztah. „Pokud dítě dostane infekce dýchacích cest znovu a znovu, mohlo by to způsobit zjizvení v jejich rostoucích plicích,“ říká. Gernova dlouhodobá longitudinální studie dětí narozených v Madisonu pomohla odhalit prevalenci a komplikace rhinovirových infekcí u dětí. Zjistil, že rhinovirové infekce jsou „téměř univerzální“ u dětí s astmatem během chladné sezóny a související nemoci trvaly déle a byly závažnější u těchto dětí
.

nesnažíme se vyléčit nachlazení, ale zmírnit příznaky závažné, akutní plicní onemocnění,

vakcína je potřeba, protože pro lidi, na riziko komplikací z rhinovirus, „neexistuje žádná léčba, s výjimkou, aby je v nemocnici a doufám, že budou mít lepší,“ říká McLean. „Nesnažíme se vyléčit běžné nachlazení, ale zmírnit příznaky závažných akutních plicních onemocnění.“

překážky

vývoj vakcíny se však ukázal jako obtížný. „Je to složité, patogen to neusnadňuje,“ říká McLean.

největším problémem je pouhý počet rhinovirů. Tak daleko, nejméně 160 různých sérotypů byly identifikovány po celé tři různé druhy, známé jako A, B, a C. C virů, nyní čítající kolem 60 sérotypů, byly objeveny teprve před deseti lety
. Tato hojnost sérotypů je problém, protože zatímco lidský imunitní systém je dobrý v produkci protilátek, které nás chrání před jakýmkoli jednotlivým kmenem viru po expozici, tato ochrana se nevztahuje na různé sérotypy.

Mít vakcínu, která může chránit proti všem nebo většině sérotypů tam je důležité, protože, na rozdíl od ptáků, kde kmeny pravděpodobně dominovat každý rok jsou známé a vakcíny mohou být přizpůsobeny, aby odpovídaly, nejsou tam žádné zvláštní kmeny rhinovirus, které dominují — co-cirkulují po celém světě. „S rhinovirus nemůžeme zúžit,“ říká Jorge Blanco, prezident Sigmovir Biosystems, biotechnologickou společnost se sídlem v Rockville, Maryland. „Musíme pracovat s předpokladem, že každý sérotyp je převládající.“

nedostatek dobrého zvířecího modelu pro testování kandidátů na vakcíny in vivo také brání pokroku. Protilátky, které neutralizují virus v petriho misce, nemusí vždy fungovat v živých systémech, a některé protilátky, které se objevují pouze na práci pro jeden sérotyp in vitro může ve skutečnosti ukazují, cross-sérotyp akce při testování in vivo. „Studie na zvířatech jsou potřebné k prokázání, vakcína může být efektivní,“ říká Blanco, jehož firma pracuje na rhinovirus model pomocí bavlněné krysa. Dosud se podařilo vypěstovat u potkanů dva sérotypy — RV14 a RV16.

je činnost v terénu, ale tam bylo tolik chyb, není mnoho prací publikovaných

Všechny tyto překážky tím, že tam byl malý pohyb směrem k rozvoji efektivní rhinovirus vakcínu, protože počáteční optimismus v roce 1970. „V terénu je aktivita, ale došlo k tolika selháním, není publikováno mnoho článků,“ říká Greg Tobin, hlavní vědec biologické mimetiky se sídlem ve Fredericku v Marylandu.

ale věci začínají vzhlížet. Několik různých výzkumných skupin nyní dosahuje dobrého pokroku v oblasti vakcín proti rhinovirům pomocí různých technik.

Old-school přístup,

Moore a jeho tým na Emory berou možná nejjednodušší, nejvíce brute-force přístup: šprtání tolik různých sérotypů, jak je to možné do jedné vakcíny. „Naše metoda je úplně Stará škola,“ říká Moore.

Polyvalentní vakcíny nejsou nové — vakcína proti dětské obrně, která, stejně jako rhinovirus, coronavirus, zahrnuje tři sérotypy, a pneumokoková vakcína obsahuje všech 23 sérotypů. Ale to, co Moore naznačuje, je daleko za tím, o co se někdo pokusil dříve. „V závislosti na dávce si myslím, že bychom mohli vyrobit 100valentní vakcínu,“ předpovídá.

Lepení s old-school téma, Moore hodlá použít inaktivované viry a dobře-rozuměl procesy používané při výrobě vakcíny pro související virus dětské obrny. Trik je najít způsob, jak vytlačit dostatek antigenu do přiměřeně malého záběru. Nebude to snadné. Včetně C viry se ukazuje obzvlášť složité, protože teprve nedávno byly kultivovány v buňkách, a tak daleko, vědci nebyli schopni pěstovat je na dostatečně vysoké koncentraci, aby mohly být zředěný až na dostatečně malé, objem zahrnout do vakcíny. „Bude to vyžadovat hodně procesního výzkumu,“ říká Moore.

jsou velmi imunologické částice, takže předpokládáme, že 100-valentní vakcína by obsahovat více bílkovin, než je průměr očkování proti chřipce

Kdysi se, že uzel je zpracován, nicméně, Moore říká, že virus je tak dobré na stimulaci protilátek, že pouze malé množství každý sérotyp bude potřeba ve vakcíně. „Jsou to velmi imunologické částice, takže předpovídáme, že 100valentní vakcína by neobsahovala více bílkovin než průměrná chřipka,“ říká.

Moore nyní pracuje s vakcínami Meissa v jižním San Franciscu v Kalifornii na vývoji výrobního procesu, ale předpovídá, že je stále více než dva roky od pokusů na lidech.

syntetické epitopy

jiní vědci se snaží složitějšími metodami získat ochranu proti křížovému sérotypu, kterou bude životaschopná vakcína potřebovat. Tobin je pomocí techniky zvané imunitní zaměření technologie vyzkoušet a inženýr syntetický epitop — část virového antigenu, že protilátky se váží na — to bude stimulovat ochranu proti více sérotypům. Místo toho, aby byl specifický pro jeden kmen, bude to druh generického antigenu, jehož protilátky budou schopny rozpoznat několik různých sérotypů.

„ptáme ‚co aminokyselin protilátek jako‘, a pak jemně upravit epitopů změnit klíčové aminokyseliny, aby se antigen, že bude podporovat cross-ochranné protilátky,“ říká Tobinova Biologické Mimetik.

Každý imunitní-refocussed antigen podnítila nebývalé cross-sérotyp protilátky,

společnost má nějaký úspěch s touto metodou tak daleko. „Každý imunitně refokusovaný antigen stimuloval bezprecedentní křížové sérotypové protilátky,“ říká. Přední kandidát na vakcínu společnosti, známý jako M5, neutralizoval 41 z 61 sérotypů, proti kterým byl dosud testován. A ačkoli M5 je založen na viru A, neutralizuje sérotypy viru B stejně dobře.

„nikdy jsem si nemyslel, že dostaneme tak dobrou odpověď,“ říká Tobin, který dodává, že očekává podobný úspěch proti virům C, jakmile vyvinou dobrý způsob, jak to otestovat. Cílem společnosti je zahájit fáze I a II pokusů na lidech v roce 2018.

zpět na Imperial College v Londýně je McLean skeptický ohledně toho, jak účinné budou syntetické epitopy v praxi. „Mohou pracovat v experimentálním prostředí, ale odchylují se od nativního patogenu. Co se tedy stane, když imunitní systém narazí na nativní kmen?“říká.

cílení na kapsidový protein

Mcleanova vlastní práce, stejně jako Tobinova, se zaměřuje na výrobu jediného zkříženého ochranného antigenu. On a jeho kolegové hledali genomy různých kmenů rhinoviru pro vysoce konzervované oblasti, které sdíleli. Našli několik, ale většina byla pro proteiny, které zůstávají uvnitř virové obálky nebo infikované buňky. Vakcína potřebuje cíl na povrchu viru. Nakonec skupina identifikovala protein zvaný VP0, který je součástí vnějšího povlaku viru nebo kapsidy, kterou sdílí více než 100 kmenů. „Mysleli jsme si, že by mohlo být užitečné imunizovat tímto proteinem, a to by nám mohlo poskytnout ochranu proti křížovým sérotypům,“ říká McLean.

Ale místo toho se snaží vytvářet protilátky, McLean chce, aby jeho vakcíny indukovat T buňky, které lze uznat jako mnoho různých kmenů, jak je to možné, a trénovat imunitní systém T buněk reagovat na vhodnější způsob, jak rhinovirus infekce. Lidé s chronickými plicními chorobami mají tendenci montovat špatný druh imunitní odpovědi na rhinovirus. Připojí odpověď TH2, kterou McLean popisuje jako „velký nebezpečný nepořádek“ zánětu, místo normální reakce na virovou infekci, známou jako odpověď TH1. Tím, včetně adjuvantní známo, že produkují TH1 reakce, vakcína umožňuje imunitní systém ví, jak by to mělo reagovat příště virus se objeví. Získání tělo produkovat, že TH1 odpověď nejen pomůže vyčistit infekci, ale bude také zmírnit neužitečné TH2 zánětlivou odpověď, která může vyvolat astmatický záchvat.

chceme ovlivnit imunitní odpověď zpět na příznivější T-buněčná odpověď

„chceme ovlivnit imunitní odpověď zpět na příznivější T-buněčná odpověď,“ říká.

McLean říká, že je „trochu dál“ od I. fáze testování na lidech — největší výzvou je najít vhodné adjuvans, od virové částice samy o sobě nechci podporovat mnohem imunitní odpověď na vlastní pěst. Musí také ukázat, že jeho kapsidový protein může také produkovat výsledky pro viry C, které byly objeveny poté, co začal tuto práci. „Abychom někoho přesvědčili, aby poskytl peníze na lidské pokusy, musíme ukázat, že to funguje i pro typ C,“ říká.

zatím není jasné, která z těchto technik pravděpodobně povede k úspěšné lidské vakcíně, ale všechny tři stojí za to sledovat, říká Gern z University of Wisconsin. „Se 160 Plus sérotypy bude jakýkoli druh viru velkou výzvou,“ říká. „Má smysl sledovat více přístupů.“

A obnovený zájem v oblasti začíná přesvědčit, výzkumných pracovníků a farmaceutických společností, že tento nedostatečně využitý prostor je vhodné místo pro jejich úsilí.

„jednou, když jste řekli, že pracujete na vakcíně proti nachlazení, riskujete, že se budete smát,“ říká Tobin. „To se začíná měnit.“