Abstrakt
Leiomyomas, také známý jako děložní myomy, jsou časté benigní nádor u žen v reprodukčním věku. Tyto léze narušují funkci dělohy a způsobují menoragii a pánevní tlak, jakož i reprodukční poruchy. Tyto ženy představují skutečnou výzvu pro lékaře při pokusu o výběr vhodné léčby pro každého pacienta. Věk pacienta, zájem o zachování plodnosti a umístění a velikost leiomyomu jsou faktory, které je třeba vzít v úvahu při rozhodování o preferované terapeutické možnosti. V posledních několika desetiletích byla chirurgická léčba jedinou spolehlivou dlouhodobou léčbou. V průběhu let byla vyvinuta řada chirurgických přístupů, ale tento vývoj přišel na úkor jiných možností léčby. Klasická lékařská léčba zahrnuje agonisty a antagonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH). Tato činidla jsou dobře známá svým omezeným klinickým účinkem a širokým spektrem vedlejších účinků, což vyvolává potřebu nové farmakologické léčby. V posledních letech byly hlášeny slibné výsledky s použitím selektivních modulátorů progesteronových receptorů (SPRM). Dlouhodobé klinické studie prokázaly snížení krvácení a smrštění hmoty leiomyomu. Tyto výsledky vštěpují naději ženám trpícím symptomatickými leiomyomy, které hledají efektivní a dlouhodobou lékařskou možnost pro svůj stav.
1. Úvod
děložní leiomyomy, nazývané také fibroidy, jsou nejčastější formou benigních gynekologických nádorů . Jedná se o nádory citlivé na hormony s klonálním původem, odvozené z buněk hladkého svalstva myometria a fibroblastů pojivové tkáně. Leiomyomy charakteristicky přítomné i zapouzdřené fibrotické tkáně ve stěně dělohy vyskytující se u 77% všech žen s vyšším výskytem u afroamerických žen .
leiomyomy jsou běžně klasifikovány do 3 podskupin podle jejich umístění v děloze: subserosální, intramurální a submukózní. Podrobný klasifikační systém byl publikován FIGO (Mezinárodní Federace Gynekologie a Porodnictví) (Obrázek 1), přičemž zvláštní pozornost myomu, umístění .
nejvíce uznávané rizikové faktory pro rozvoj leiomyomas jsou časné menarche, nulliparity, zvýšená frekvence menstruace, historie bolestivé menstruace, rodinná anamnéza leiomyomas, Afrického původu, obezita, věk (vrchol incidence ve 40-50), a zdravotní podmínky, jako je cukrovka a hypertenze . Behaviorální postoje, jako je strava s vysokou konzumací masa nebo alkoholu, mohou také zvýšit riziko, na rozdíl od kouření, které riziko snižuje .
v mnoha případech jsou leiomyomy asymptomatické a jsou náhodně diagnostikovány při klinickém vyšetření nebo zobrazování. Pouze 20-50% žen trpí různými příznaky, obvykle v závislosti na umístění a velikosti hmoty . Příznaky jsou někdy významné a lze je rozdělit do různých kategorií: menoragie, projevy zabírající prostor a reprodukční poruchy . Ženy trpící symptomatickými leiomyomy mají výrazně nižší kvalitu života a produktivitu související se zdravím: 43% bude mít dopad na sexuální život, 28% bude mít dopad na výkon v práci a 27% bude ovlivněno příznaky jako sociální záležitost ve vztahu a rodině . Po léčbě leiomyomem bylo prokázáno zlepšení kvality života, s důrazem na velkou potřebu širokého spektra terapeutických možností.
až donedávna, navzdory velkému výzkumu zahrnujícímu investice značných zdrojů, cíl nalezení účinného lékařského ošetření unikl vědecké komunitě. V současné době zůstávají děložní leiomyomy primární indikací hysterektomie u žen v reprodukčním věku v Americe .
v poslední době se objevila velká změna a naděje. Selektivní modulátory progesteronových receptorů (SPRM) byly nabízeny jako účinná léčba leiomyomů s minimálními vedlejšími účinky a slibnými dlouhodobými výsledky. V tomto článku, přezkoumáváme tyto nové farmakologické způsoby a příležitosti, které nabízejí velké populaci žen, které potřebují alternativní lékařské ošetření.
2. Etiologie
přes roky výzkumu zůstává patogeneze leiomyomů nejasná. Je zřejmé, že zvýšení depozice extracelulární matrice (ECM) hraje důležitou roli při tvorbě děložních fibroidů . Norian et al. předpokládal, že mechanické namáhání může uvést do pohybu kaskádu událostí vedoucích k nadměrnému ukládání ECM, které může způsobit tvorbu děložních fibroidů . Několik molekulárních drah, jakož i genetické faktory, byly navrženy jako klíčové prvky v rozvoji děložních myomů a vyvolal velkou diskusi ohledně možné léčby pro potlačení děložní myom růst. Inhibitory tyrosinkinázy (TKI), cyklin-dependentní kinázy (CDK) inhibitory, inhibitory aromatázy, antiproliferační činidla jsou jen částečný seznam biologické mechanismy cílené farmaceutické řešení pro léčbu děložních myomů . Bohužel, i když teoreticky většina z těchto ošetření mají biologické zásluhy na ně, klinické výsledky byly zklamáním.
v průběhu let byl estrogen považován za hlavního viníka zodpovědného za jejich růst. Nedávné studie jasně ukázaly, že progesteron je také důležitým hráčem v růstu leiomyomu. Klinická pozorování, která tradičně podporovala hypotézu estrogenu, také podporují hypotézu, že progesteron se podílí na patogenezi leiomyomů. Podobně jako hladiny estrogenu jsou hladiny progesteronu zvýšeny během reprodukčních let, sníženy během menopauzy a potlačeny během léčby agonisty GnRH . Jedna z prvních zpráv o spojení mezi progesteronem a leiomyomy byla v roce 1949, kdy Segaloff et al. pozorována zvýšená celularita v histologické struktuře leiomyomů u 6 pacientů léčených 20 mg progesteronu denně během 30-128 dnů . Později tiltman vykazoval významně vyšší mitotickou aktivitu u leiomyomů ženy, která byla léčena medroxyprogesteronacetátem ve srovnání s neléčenou skupinou . Kawaguchi a kol. ve své studii zkoumali vliv menstruačního cyklu na míru mitózy děložních fibroidů . Hlásili významně vyšší mitotický počet v sekreční fázi, což naznačuje, že růst fibroidů je ovlivněn progesteronem. V jiné studii Lamminen et al. porovnávala proliferativní aktivitu děložních fibroidů různých žen, což ukazuje, že u postmenopauzálních žen bez hormonální substituční terapie (HRT) nebo s estrogenem pouze jako HRT byla prokázána nízká proliferativní aktivita . Na druhé straně postmenopauzální žena léčená estrogenem a progesteronem jako HRT vykazovala proliferující index rovný indexu pozorovanému u premenopauzálních žen. Brandon a kol. prokázal, že ve srovnání se sousedními myometrium je zvýšení progesteronu receptor messenger ribonukleová kyselina výraz, stejně jako progesteron receptor protein úrovni v leiomyom tkáně . Ve stejné studii signifikantně vyšší míru proliferace antigen Ki-67 byl nalezen v leiomyom tkáně, což naznačuje, že zesílen progesteron-zprostředkované signalizace je instrumentální v abnormální růst těchto nádorů.
kromě biochemických a histologických důkazů podporujících roli progesteronu v patogenezi leiomyomů existují přesvědčivé klinické důkazy podporující tuto hypotézu. V roce 1961 Mixson a Hammond uvedli, že norethynodrel způsobuje rychlé, ale reverzibilní zvětšení děložních leiomyomů . Friedman a kol. stejně jako Carr a kol. prokázáno, že medroxyprogesteronacetát inhibuje schopnost hypoestrogenismu indukovaného agonisty GnRH zmenšit děložní leiomyomy . V další prospektivní studii Friedman et al. navrhl, že vysoká dávka norethindronu může zvrátit účinnost smrštění leiomyomu vyvolaného GnRH agonisty v účinku závislém na dávce .
v roce 2013 Bulun navrhl novou teorii, která ukazuje vliv kmenových buněk hladkého svalstva a progesteronu na vývoj leiomyomů . Na základě těchto předpokladů se zdá, že genetické defekty na buněčné úrovni hladkého svalstva myometria jsou klíčem k tvorbě leiomyomu. Bodové mutace v mediátora komplexu podjednotky 12 (MED12), stejně jako v high-mobility group NA háček 2 (HMGA2) byly spojeny s děložní myom rozvoj, a může být předběžný krok vedoucí k tumorigenezi . Genetické změny instalované tímto pivotním incidentem mohou později vést k modifikaci transdukce signální dráhy zahrnující beta-Katenin a růstový faktor nádoru-beta (TGF-beta). Předpokládá se, že tyto proteiny regulují proliferaci buněk, což nakonec vede k klonální expanzi a růstu děložních fibroidů. Tyto buňky hladkého svalstva zůstávají citlivé na estrogen a progesteron a jsou spouštěny během aktivace receptoru příslušným ligandem.
receptor pro progesteron představuje potenciální cíl pro farmakologickou léčbu leiomyomů. Při aktivaci působí jako důležitý transkripční faktor pro růst děložních fibroidů . Když je vázán antiprogestinem RU-486, progesteronový receptor zahajuje řadu událostí končících zvýšením Kruppelova faktoru 11 (KLF11). Zvýšené hladiny tohoto nádorového supresorového genu byly spojeny s inhibicí proliferace fibroidů . Na buněčné jaderné úrovni závazné progesteronu progesteronu receptor má také prokázáno, že zvýšení hladiny antiapoptotic protein B buněčný lymfom-2 (BCL2) což kousky cele smrti a vede k růstu fibroidní .
plný účinek progesteronu-progesteron receptor komplex kmenových buněk, jakož i na diferencované buňky na děložních myomů je stále špatně chápána. Je podezření, že závazné progesteronu progesteronu receptor způsobuje změny na genetické a epigenetické úrovni, což vede k množení a šíření těchto benigních nádorů . Vzhledem k klíčové roli progesteronu v patogenezi růstu leiomyomu se vědci i farmaceutické společnosti zaměřili na nalezení sloučenin, které by mohly inhibovat jeho účinek. Toto úsilí přineslo selektivní modulátory progesteronových receptorů (SPRM), které dosud vykazovaly slibné výsledky.
3. Chirurgická léčba
výběr vhodné léčby děložních fibroidů není snadný úkol. Je třeba vzít v úvahu mnoho parametrů, včetně věku pacienta, touhy po zachování plodnosti a schopnosti podstoupit operaci . K dnešnímu dni zůstává chirurgie Hlavní možností léčby symptomatických žen s děložními leiomyomy . Možnosti chirurgické léčby zahrnují hysterektomii, myomektomii laparoskopií, robotickou chirurgii nebo laparotomii a myomektomii hysteroskopií. Prospektivní studie týkající se chirurgických technik a dlouhodobých výsledků s hodnocením symptomů jsou vzácné, takže je obtížné doporučit jednu možnost léčby před druhou. Rizika a přínosy pro každou možnost léčby musí být pacientovi předloženy, což jí umožní dosáhnout informovaného rozhodnutí s řádnou koordinací očekávání.
přestože je dnes k dispozici mnoho chirurgických technik, hysterektomie stále zůstává definitivní možností léčby děložních fibroidů. Hysterektomie je vhodná pro pacienty, u nichž již není problém s plodností, který je třeba vzít v úvahu, a nabízí nízkou míru reintervence a vysokou míru úlevy od příznaků . Hysterektomie má některé pozoruhodné nevýhody. Publikováno v roce 1994, Hlavní je Zdraví Žen Studie bylo zmíněno, že pouze 72% žen uvedlo zlepšení příznaků způsobených děložní myomy . V jiných studiích bylo prokázáno, že abdominální hysterektomie koreluje s vyšší mírou závažných komplikací ve srovnání s jinými invazivními léčbami, jako je embolizace děložní tepny. Hysterektomie bezpochyby bude i nadále léčbou volby pro některé ženy, i když existuje místo pro randomizované kontrolované studie s dlouhodobým sledováním, které snad pomohou posoudit skutečnou hodnotu tohoto postupu.
v případech, kdy je žádoucí zachování plodnosti, zůstává myomektomie léčbou volby . Břišní přístup pro tento postup zahrnuje laparotomii a laparoskopii, jakož i robotické metody nebo pokud možno hysteroskopickou myomektomii. Ačkoli považován za technicky náročný, laparoskopická myomektomie představuje několik výhod ve srovnání s otevřenou myomektomií. Donnez et al. stejně jako několik dalších ukázal rychlejší zotavení s nižší pooperační morbidity u pacientů podstupujících laparoskopickou myomektomii ve srovnání s otevřeným přístupem. Tyto výhody nepřicházely na úkor reprodukčních výsledků a míry recidivy, které byly u obou postupů podobné .
4. Lékařská Terapie
4.1. Současná lékařská terapie
v průběhu let byly navrženy různé léčebné postupy na základě biologického chápání růstu fibroidů. Nejvíce ošetření na tento den selhali v poskytování skutečné dlouhodobé řešení pro ženy, které trpí děložní myomy. Dvě z nejčastějších terapií jsou agonisté nebo antagonisté GnRH a inhibitory aromatázy.
4.1.1. Agonisté a antagonisté GnRh
až donedávna byli agonisté GnRH nejúčinnější farmakologickou léčbou leiomyomů. GnRH agonisté mají přímý účinek na hypofýzy, přimět downregulation a desenzibilizace z GnRH receptory, produkovat hypogonadotropním státu s následným snížením estradiolu a progesteronu . GnRH agonisty bylo zjištěno, že snížení děložní krvácení, zlepšení hematologických parametrů, spravovat příznaky menometrorragija, dysmenorea, pánevní nepohodlí a snížit leiomyom dělohy a velikost . Nicméně, tato léčba nemůže být poskytnuta na dlouhou dobu, vzhledem k mnoha vedlejších účinků, které ji doprovázejí, včetně kostní ztráty, návaly horka, poruchy spánku, vaginální suchost, myalgie, artralgie, a možné zhoršení nálady a poznávání .
recenze publikoval v roce 2015 našla nízké až středně kvalitní důkazy, že add back terapie s tibolon, raloxifen, estriol, a ipriflavone pomáhá zachovat kostní hustotu a medroxyprogesteron acetátu (MPA) a tibolon může snížit vazomotorické symptomy. Větší objem dělohy byl nepříznivým účinkem spojeným s některými doplňkovými terapiemi (MPA, tibolon a konjugovaný estrogen). Po ukončení léčby dochází k obnovení menstruace a objemu předúpravy dělohy . Četné vedlejší účinky a dočasný přínos způsobily, že agonisté GnRH se používají hlavně v předoperačním nastavení. Systémové recenze zjištěno, že použití agonistů GnRH pro tři až čtyři měsíce před myom chirurgie snižuje děložní objem a velikost myomu. Agonisté GnRh jsou prospěšní při korekci předoperační anémie s nedostatkem železa (pokud jsou přítomni) a snižují intraoperační ztrátu krve. Pokud je velikost dělohy taková, že je plánován středový řez, lze tomu zabránit u mnoha žen s použitím agonisty GnRH. U žen podstupujících hysterektomii je po použití těchto látek pravděpodobnější vaginální postup . Další nevýhodou této terapie je, že před downregulací receptorů GnRH dochází ke zvýšení hladiny estrogenu (vzplanutí), které by mohlo zhoršit příznaky.
antagonisté GnRH dosahují podobných klinických výsledků jako agonisté, ale s rychlejším nástupem v důsledku nedostatku počátečního vzplanutí pozorovaného u agonistů GnRH. Tato činidla však nejsou k dispozici jako dlouhodobá léčba, vyžadují denní injekce a nebyly přijaty jako běžná terapie leiomyomů .
4.1.2. Inhibitory aromatázy
inhibici enzymu aromatázy bylo spekuloval být klíčovým mechanismem v regulaci hormon-dependentní růst myomu tím, že inhibuje produkci estradiolu. Estradiol, a to prostřednictvím estrogen receptor α, indukuje produkci progesteronu receptor, který je nezbytný pro reakci fibroidní tkáně progesteronu; tato reakce zahrnuje zvýšené přežívání buněk, buněčné proliferace a zvýšení extracelulární matrix . Přesto, nedávné Cochrane review o využití inhibitorů aromatázy k závěru, že neexistovaly žádné důkazy na podporu použití těchto látek jako léčebná terapie pro léčbu děložních myomů .
4.2. Selektivní Modulátory Progesteronového Receptoru (SPRM)
SPRM jsou rodina látky, které jsou známo, že obsahují oba agonista a antagonista reakci na receptor pro progesteron (Obrázek 2) . Tato odpověď je zprostředkována mnoha koreceptory a kofaktory a bylo prokázáno, že má příznivý účinek na růst a vývoj leiomyomů . Toto zdůvodnění vedlo farmaceutické společnosti k investicím do výzkumu těchto sloučenin, což vedlo k řadě produktů určených k zastavení růstu leiomyomů. V nedávné publikaci se zabýváme jejich velkým potenciálem a důležitou rolí, kterou mohou tyto sloučeniny hrát v blízké budoucnosti . Asoprisnil, mifepriston, ulipristal-acetát je několik příkladů léků, které se ukázaly být účinné při snižování velikosti leiomyomas stejně jako snížení symptomů koreluje s leiomyomas .
Ulipristal-acetát je poslední SPRM a byl v rámci rozsáhlé vyšetřování ve snaze analyzovat jeho úspěch v léčbě děložních myomů. Tato sloučenina vyvolává antiproliferativní účinek na leiomyomové buňky a má dobrý bezpečnostní profil se snadno použitelným režimem jedné pilulky denně . Proto je snadné pochopit nadšení vědecké komunity ohledně této potenciální léčby. Ve studii PEARL I byli pacienti se symptomatickými leiomyomy léčeni buď placebem, 5 mg nebo 10 mg ulipristal acetátu po dobu 13 týdnů . Výsledky této studie ukázaly jasnou výhodu pro léčbu ulipristal acetátem s kontrolou menstruačního krvácení u 92% žen, které dostávaly dávku 10 mg ulipristal acetátu oproti 19% ve skupině s placebem. Mezi skupinami nebyl žádný rozdíl, pokud jde o nežádoucí účinky. Objem leiomyomu, měřený zobrazením magnetickou rezonancí, byl snížen o střední procento redukce 21.2% u pacientů léčených 10 mg ulipristal acetátu. Účinnost léčby byla prokázána jak objektivními (velikost leiomyomu), tak subjektivními (nepohodlí pacienta) opatřeními s povzbudivými výsledky.
později byla provedena studie porovnávající účinnost ulipristal acetátu a agonisty GnRH. PERLA II studie, randomizované prospektivní studie, včetně žen, které trpí symptomatické děložní myomy, kteří dostávali buď intramuskulární injekci leuprolid acetát nebo léčby ulipristal acetát (5 nebo 10 mg) . Menstruační krvácení bylo kontrolováno u pacientů, kteří dostávali 10 mg ulipristal acetátu a 5 mg v 98 a 90 procentech. Průměrná doba do amenorey u těchto 2 skupin byla 5 a 7 dní. U skupiny s leuprolid acetátem bylo dosaženo kontroly menstruačního krvácení u 89%, přičemž průměrná doba do amenorey byla 21 dní. Rozdíl v průměrné době do amenorey byl statisticky významný mezi skupinami. Pokud jde o snížení velikosti dělohy, leuprolid acetát byl lepší ve srovnání s ulipristal acetátem. Návaly horka byly pozoruhodným vedlejším účinkem dokumentovaným u 40% pacientů léčených leuprolid acetátem na rozdíl od 10% žen ve skupině ulipristal acetátu. Závěry této studie zahrnují ulipristal acetát, který je neinferiorní k leuprolid acetátu s ohledem na terapeutický účinek na symptomatické leiomyomy s méně vedlejšími účinky. V následující studii (PEARL III) byl ulipristal acetát hodnocen z hlediska jeho schopnosti indukovat dlouhodobý účinek při léčbě děložních fibroidů. 451 pacientům zařazeným do studie byly podány dva 12týdenní cykly léčby ulipristal acetátem 5 a 10 mg . Amenorea byla dosažena ve skupinách 5 a 10 mg u 62 a 73 procent. Během 2 léčebných cyklů dosáhlo kontrolovaného krvácení více než 80% pacientů. Medián snížení z výchozí hodnoty objemu myomu bylo 54 a 58% pro 5 mg a 10 mg skupin, respektive. Léčba byla dobře snášena, protože méně než 5% žen opustilo léčbu kvůli nepříznivým účinkům. Vyšetřovatelé shrnout, že opakované 12-měsíční léčby kurzy jsou efektivní v kontrole krvácení a snížení velikost myomu, stejně jako zlepšení kvality života (QOL) u pacientů, kteří trpí symptomatické děložní myomy .
plodnost je významným problémem u žen s leiomyomy. Údaje o 21 pacientů, kteří se snažili otěhotnět po UPA terapie (PEARL II a PERLA studiích III) ukázala, že 15 žen (71%), se podařilo otěhotnět, což v celkem 18 těhotenství. Šest žen mělo potrat a 12 těhotenství mělo za následek živé narození 13 zdravých dětí. Vysoká míra potratu může být vysvětlena středním věkem populace (38 let). Navzdory hormonálním změnám očekávaným během těhotenství nebyl u těhotných žen po ukončení léčby UPA zaznamenán opětovný růst leiomyomů.
začátkem tohoto roku byla zveřejněna nová multicentrická, prospektivní, neintervenční studie (PREMYA). Bylo zařazeno celkem 1473 žen se středně závažnými až závažnými příznaky, které dostávaly předoperační léčbu přípravkem UPA (5 mg denně po dobu 3 měsíců). Údaje byly shromažďovány každé 3 měsíce po dobu 12 měsíců od ukončení léčby. Všichni pacienti byli naplánováni na operaci, ale pouze 38,8% nakonec podstoupilo operaci. Hodnocení lékaře ukázalo, že 60,1% pacientů bylo po 3 měsících buď“ mnohem „nebo“ velmi “ zlepšeno.
byl prokázán dobrý bezpečnostní profil. Byl zmíněn pouze jeden závažný nepříznivý účinek. Jednalo se o diagnózu leiomyosarkomu po hysterektomii. Pouze 56 (3,8%) pacientů přestalo užívat léky kvůli vedlejším účinkům. Tato studie posiluje předchozí výsledky, které ukazují, že kvalita života a bolesti jsou vysoce zlepšeny léčbou UPA při zachování dobrého bezpečnostního profilu.
Závěrem lze říci, že SPRM mění způsob, jakým lékaři léčí děložní fibroidy. Zatímco chirurgická terapie zůstává jedinou definitivní léčbou, SPRM nabízí pečovatelům schůdnou možnost léčby této běžné patologie.
Zpřístupnění
h. H. Chill a M. Safrai jsou co-první autoři.
střet zájmů
nedošlo ke střetu zájmů.
autorské příspěvky
H.H. Chill a M. Safrai k této práci přispěli stejně.