NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
následující závažné nežádoucí účinky jsou describedbelow a jinde v označování:
- Progresivní Multifokální Leukoencefalopatie (PML)
- Herpes Infekce
- Hepatotoxicity
- Přecitlivělost/Tvorba Protilátek
- Imunosuprese/Infekce
Zkušenosti z Klinických Studií
Protože klinické studie jsou prováděny pod widelyvarying podmínky, negativní reakční rychlosti pozorované v klinických studiích adrug nelze přímo srovnávat s sazeb v klinických studiích anotherdrug a nemusí odrážet ceny zjištěné v praxi.
nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥ 10%)byly bolesti hlavy a únava jak ve studiích roztroušené sklerózy (MS), tak Crohnovy choroby (CD). Dalšími častými nežádoucími účinky (incidence ≥ 10%) v populaci RS byly artralgie, infekce močových cest, infekce dolních cest dýchacích, gastroenteritida, vaginitida, deprese, bolest končetin,břišní diskomfort, průjem a vyrážka. Dalšími častými nežádoucími účinky (incidence ≥ 10%) v populaci CD byly traktinfekce horních cest dýchacích a nauzea.
nejčastěji hlášené nežádoucí účinky vedoucí klinické intervence (tj. vysazení TYSABRI) v MS studieswere kopřivka (1%) a jiné hypersenzitivní reakce (1%), a v CDstudies (Studie CD1 a CD2) byly exacerbace Crohnovy choroby (4.2%)a akutní hypersenzitivní reakce (1.5%) .
celkem 1617 pacientů s roztroušenou sklerózou v controlledstudies obdržel TYSABRI, s mediánem trvání expozice 28 měsíců. Atcelkem 1563 pacientů dostávalo TYSABRI ve všech studiích CD po střední dobu expozice 5 měsíců; z těchto pacientů, 33% (n=518) obdržel nejméně jeden rok léčby a 19% (n=297) obdržel nejméně dvou let léčby.
roztroušené Sklerózy Klinické Studie
nejčastější závažné nežádoucí účinky ve Studii MS1 s TYSABRI byly infekce (3.2% oproti 2,6% v inplacebo, včetně infekce močových cest a pneumonie), akutní reakce přecitlivělosti (o 1,1% oproti 0, 3%,včetně anafylaktické/anafylaktoidní reakce ), deprese(1.0% versus 1.0%, včetně sebevražedných představ či pokus ),a cholelitiáza (1.0% oproti 0,3% v). Ve studii MS2 byly závažné nežádoucí účinky apendicitidy častější také u pacientů, kteří dostávali TYSABRI (0,8% oproti 0,2% u placeba).
Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky a selectedlaboratory abnormality, které se vyskytly ve Studii MS1 na výskyt v least1 procentní bod vyšší u pacientů léčených TYSABRI, než bylo pozorováno inplacebo léčených pacientů.
Tabulka 2: Nežádoucí Účinky ve Studii MS1 (MonotherapyStudy)
| Nežádoucí Účinky (Preferovaný Termín) | TYSABRI n=627 % |
Placebo n=312 % |
| Obecné | ||
| bolest Hlavy | 38 | 33 |
| Únava | 27 | 21 |
| Artralgie | 19 | 14 |
| nepříjemné pocity na Hrudi | 5 | 3 |
| Jiné reakce z přecitlivělosti** | 5 | 2 |
| Akutní reakce přecitlivělosti** | 4 | <1 |
| Sezónní alergie | 3 | 2 |
| Úskalí | 3 | <1 |
| Hmotnost se zvýšila | 2 | <1 |
| snížení tělesné Hmotnosti | 2 | <1 |
| Infekce | ||
| infekce Močových cest | 21 | 17 |
| infekce Dolních dýchacích cest | 17 | 16 |
| Gastroenteritida | 11 | 9 |
| záněty Pochvy* | 10 | 6 |
| Zubní infekce | 9 | 7 |
| Herpes | 8 | 7 |
| Angína | 7 | 5 |
| Psychiatrické | ||
| Deprese | 19 | 16 |
| Poruchy Pohybového Systému/Pojivové Tkáně Poruchy | ||
| Bolest v končetině | 16 | 14 |
| Svalové cramp | 5 | 3 |
| Joint swelling | 2 | 1 |
| Gastrointestinal | ||
| Abdominal discomfort | 11 | 10 |
| Diarrhea NOS | 10 | 9 |
| Abnormal liver function test | 5 | 4 |
| Skin | ||
| Rash | 12 | 9 |
| Dermatitis | 7 | 4 |
| Pruritus | 4 | 2 |
| Noční pocení | 1 | 0 |
| Menstruační Poruchy* | ||
| Nepravidelná menstruace | 5 | 4 |
| Dysmenorea | 3 | <1 |
| Amenorea | 2 | 1 |
| Ovariální cysty | 2 | <1 |
| Neurologické Poruchy | ||
| Vertigo | 6 | 5 |
| Somnolence | 2 | <1 |
| Poruchy Ledvin a Močových cest | ||
| močení/frekvence | 9 | 7 |
| inkontinence Moči | 4 | 3 |
| Zranění | ||
| zranění Končetiny NOS | 3 | 2 |
| lacerace Kůže | 2 | <1 |
| popáleniny | 1 | <1 |
| *Procento založené na ženských pacientů. ** Akutní versus jiné hypersenzitivní reakce jsou definovány jako occurringwithin 2 hodin po infuzi proti více než 2 hodiny. |
||
ve studii MS2 byl periferní edém častější u pacientů, kteří dostávali TYSABRI (5% oproti 1% u placeba).
Crohnova Choroba Klinické Studie
následující závažné adversereactions v indukční Studie CD1 a CD2 byly hlášeny častěji v souvislosti s TYSABRI než placebo a došlo na anincidence alespoň 0.3%: střevní obstrukce nebo stenóza (2% vs. 1% inplacebo), akutní reakce přecitlivělosti (0.5% vs. 0%), abdominální adheze (0, 3% vs. 0%) a cholelitiáza (0, 3% vs. 0%). Podobné závažné nežádoucí účinky byly pozorovány v udržovací studii CD3. Tabulka 3 uvádí nepříznivé účinky, ke kterým došlo ve studiích CD1 a CD2 (medián expozice 2,8 měsíce).Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky, které se vyskytly ve studii CD3 (střední expozice 11,0 měsíce).
Tabulka 3: Nežádoucí Účinky ve Studiích CD1 a CD2(Indukční Studie)
| Nežádoucí Účinky* | TYSABRI n=983 % |
Placebo n=431 % |
| Obecné | ||
| bolest Hlavy | 32 | 23 |
| Únava | 10 | 8 |
| Artralgie | 8 | 6 |
| Chřipkové onemocnění | 5 | 4 |
| Akutní reakce přecitlivělosti | 2 | <1 |
| Třes | 1 | <1 |
| Infekce | ||
| infekce Horních cest dýchacích | 22 | 16 |
| Vaginální infekce** | 4 | 2 |
| Virové infekce | 3 | 2 |
| infekce Močových cest | 3 | 1 |
| Respirační | ||
| Faryngolaryngeální bolest | 6 | 4 |
| Kašel | 3 | <1 |
| Gastrointestinální | ||
| Nevolnost | 17 | 15 |
| Dyspepsie | 5 | 3 |
| Zácpa | 4 | 2 |
| Nadýmání | 3 | 2 |
| Aftózní stomatitida | 2 | <1 |
| Kůže | ||
| Vyrážka | 6 | 4 |
| Suchá kůže | 1 | 0 |
| Menstruační Poruchy | ||
| Dysmenorea** | 2 | <1 |
| * Vyskytly s četností alespoň 1% vyšší inTYSABRI léčených pacientů než u pacientů léčených placebem. * * procento založené pouze na pacientech. |
||
Tabulka 4: Nežádoucí Reactionsin Studie CD3 (Údržba Studie)
| Nežádoucí Účinky* | TYSABRI n=214 % |
Placebo n=214 % |
| Obecné | ||
| bolest Hlavy | 37 | 31 |
| Chřipkové onemocnění | 11 | 6 |
| Periferní edém | 6 | 3 |
| bolest Zubů | 4 | <1 |
| Infekce | ||
| Ptáků | 12 | 5 |
| zánět vedlejších nosních Dutin | 8 | 4 |
| Vaginální infekce** | 8 | <1 |
| Virové infekce | 7 | 3 |
| Respirační | ||
| Kašel | 7 | 5 |
| Gastrointestinální | ||
| bolesti v podbřišku | 4 | 2 |
| poruchy Pohybového systému a Pojivové Tkáně | ||
| bolesti Zad | 12 | 8 |
| Menstruační Porucha | ||
| Dysmenorea** | 6 | 3 |
| * Došlo na výskyt nejméně o 2% vyšší u pacientů léčených TYSABRI než u pacientů léčených placebem. * * procento založené pouze na pacientech. |
||
Infekce
Progresivní MultifocalLeukoencephalopathy (PML) se vyskytly u tří pacientů, kteří dostávali TYSABRI inclinical studiích . Dva případy PML byly pozorovány u 1869 pacientůvíce sklerózy, kteří byli léčeni po dobu mediánu 120 týdnů. Tito dva pacienti dostávali TYSABRI spolu s interferonem beta-1a . Třetí případ nastal poosm dávek u jednoho z 1043 pacientů s Crohnovou chorobou, kteří byli hodnocenipro PML. V postmarketingovém prostředí, další případy PML byly výsledky v léčených TYSABRI roztroušenou sklerózou a Crohnovou chorobou whowere nepřijímá současné imunomodulační terapie.
ve studiích MS1 a MS2 byl výskyt jakéhokoli typu infekce přibližně 1, 5 na pacienta a rok u pacientů léčených přípravkem TYSABRI i pacientů léčených placebem.Infekce byly převážně infekce horních cest dýchacích, chřipka, a infekce močových cest. Ve studii MS1 byla incidence závažné infekce přibližně 3% u pacientů léčených přípravkem TYSABRI a pacientů léčených placebem. Většina pacientů nepřerušila léčbu přípravkem TYSABRI běheminfekcí. Jediná oportunní infekce v klinické roztroušené sklerózytriály byly případem kryptosporidiální gastroenteritidy s prodlouženým průběhem.
ve studiích CD1 a CD2 byl výskyt jakéhokoli typu infekce 1,7 na pacienta a rok u pacientů léčených TYSABRI a 1.4 na pacienta a rok u pacientů léčených placebem. Ve studii CD3 byla u pacientů léčených přípravkem TYSABRI incidence jakéhokoli typu infekce 1,7 na pacienta a rok podobná u pacientů léčených placebem. Nejběžnějšíinfekce byly nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích achřipka. Většina pacientů nepřerušila léčbu přípravkem TYSABRI běheminfekcí a při vhodné léčbě došlo k zotavení. Souběžné použití ofTYSABRI v CD klinických studiích s chronickou steroidy a/nebo methotrexát, 6-MP a azathioprinu neměla za následek zvýšení celkové infekce s TYSABRI sám; nicméně, současné užívání těchto látek může vést k anincreased riziko závažných infekcí.
ve studiích CD1 a CD2 byla incidence závažné infekce přibližně 2,1% jak u pacientů léčených přípravkem TYSABRI, tak u pacientů léčených placebem. Ve studii CD3 byla incidence závažné infekce přibližně 3,3% u pacientů léčených přípravkem TYSABRI a přibližně 2,8% u pacientů léčených placebem.
V klinických studiích pro CD, oportunní infekce(pneumonie způsobené pneumocystis carinii pneumonie, plicní mycobacterium avium intracellulare,bronchopulmonální aspergilózy, a burkholderia cepacia) byly pozorovány u<1% pacientů léčených TYSABRI; někteří z těchto pacientů byli receivingconcurrent imunosupresiva . U pacientů léčených přípravkem TYSABRI se vyskytly dvě závažné nebakteriální meningitidy ve srovnání s žádnými u pacientů léčených placebem.
Reakce Související s Infuzí
reakce v souvislosti s infuzí byla definována v clinicaltrials jako nežádoucí účinek vyskytující se ve lhůtě dvou hodin od začátku aninfusion. V klinických studiích s RS se u přibližně 24% pacientů s multiplesklerózou léčených TYSABRI vyskytla reakce související s infuzí ve srovnání s 18% pacientů léčených placebem. V kontrolovaných klinických studiích s CD se reakce související s infuzí vyskytly přibližně u 11% pacientů léčených přípravkem TYSABRI ve srovnání se 7% pacientů léčených placebem. Reakce více commonin na léčených TYSABRI u pacientů s RS v porovnání s placebem léčenou MS patientsincluded bolest hlavy, závratě, únava, kopřivka, svědění, ztuhlost. Acuteurtikaria byla pozorována přibližně u 2% pacientů. Jiná přecitlivělostreakce byly pozorovány u 1% pacientů léčených přípravkem TYSABRI. Závažné systémové reakce přecitlivělosti na infuzi se vyskytly u <1% pacientů . Všichni pacienti se zotavili léčbou a / nebopokračování infuze.
reakce související s infuzí, které byly častější u CD pacientů užívajících TYSABRI než u pacientů užívajících placebo, zahrnovaly bolest hlavy, nauzeu, kopřivku, svědění a návaly horka. Závažné reakce na infuzi se vyskytly ve studiích CD1, CD2 a CD3 s incidencí <1% u pacientů léčených přípravkem TYSABRI.
pacienti s MS a CD, kteří byli trvale pozitivní na protilátky proti TYSABRI, měli větší pravděpodobnost reakce související s infuzí než pacienti, kteří byli protilátkově negativní.
imunogenita
stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje potenciálpro imunogenitu. Detekce tvorby protilátek je vysoce závislá nacitlivost a specificitu testu. Navíc, observedincidence protilátky (včetně neutralizačních protilátek) pozitivita v assaymay být ovlivněn několika faktory, včetně stanovení metodiky, samplehandling, načasování sběru vzorků, současné léky, a underlyingdisease. Z těchto důvodů může být srovnání výskytu protilátek tonatalizumabu v níže popsaných studiích s výskytem protilátek vjiné studie nebo jiné přípravky zavádějící.
pacienti ve studii MS1 byli každých 12 týdnů testováni na přítomnost protilátek proti natalizumabu. Použité testy bylyneschopné detekovat nízké až střední hladiny protilátek proti natalizumabu.Přibližně 9% pacientů užívajících TYSABRI vyvinulo detekovatelné protilátkyalespoň jednou během léčby. Přibližně 6% pacientů mělo pozitivníprotilátky při více než jedné příležitosti. Přibližně 82% pacientů, kteří se stalidůsledně pozitivní protilátky vyvinuly detekovatelné protilátky do 12 týdnů.Protilátky proti natalizumabu neutralizovaly in vitro.
přítomnost protilátek proti natalizumabu byla korelována se snížením hladin natalizumabu v séru. Ve Studii MS1, Week12 pre-infuze říct natalizumab sérové koncentrace protilátek-negativepatients bylo 15 mcg/mL ve srovnání s 1.3 ug/mL protilátek-pozitivních pacientů.Přetrvávající pozitivita na protilátky vedla k podstatnému snížení účinnosti přípravku TYSABRI. Riziko zvýšené invalidity a roční míra relapsu byly podobné u pacientů léčených přípravkem Tysabri, kteří byli trvale pozitivní na protilátky, a u pacientů, kteří dostávali placebo. Podobný jev byl také pozorován vstudie MS2.
reakce související s Infuzí, které byly nejvíce oftenassociated s přetrvávající protilátky-pozitivní zahrnuty kopřivka, třesavka,nevolnost, zvracení, bolesti hlavy, návaly, závratě, pruritus, tremor, feelingcold, a pyrexie. Další nežádoucí účinky častější u persistentlyantibody-pozitivních pacientů zahrnovaly bolest svalů, hypertenze, dušnost, úzkost,a tachykardie.
Pacientů v CD studium werefirst testována na protilátky v Týdnu 12, a v podstatnou část ofpatients, to byl jen test provádí vzhledem k 12-týdenní doba trvání ofplacebo kontrolované studie. Bylo zjištěno, že přibližně 10% pacientů máantinatalizumab protilátky alespoň jednou. Pět procent (5%) pacientů mělo pozitivní protilátky více než jednou. Perzistentníprotilátky vedly ke snížení účinnosti a zvýšení reakce související s infuzí se symptomy, které zahrnují kopřivku, svědění, nauzeu, návaly horka a dyspnoe.
dlouhodobá imunogenita TYSABRI a účinky nízkých až středních hladin protilátek proti natalizumabu nejsou známy .
postmarketingové zkušenosti
následující nežádoucí účinky byly zjištěny po schválení přípravku TYSABRI. Protože tyto reakce jsou reportedvoluntarily z populace nejisté velikosti, není vždy možné toreliably odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální vztah k drugexposure.
poruchy krve: hemolytická anémie
Přečtěte si celý FDA předepisující informace pro Tysabri (Natalizumab)