presidentiksi valittu Garfield nimitti James G. Blainen, entisen kilpailijansa republikaanien presidenttiehdokkuudesta, hallitukseensa ulkoministeriksi. Blaine astui virkaan vuonna 1881. Sihteerinä Blaine jatkoi pitkää kiinnostustaan Latinalaiseen Amerikkaan: ”ensinnäkin rauhan aikaansaaminen ja turhien sotien estäminen Pohjois-ja Etelä-Amerikassa; toiseksi sellaisten ystävällisten kauppasuhteiden luominen kaikkiin Amerikan maihin, jotka johtaisivat Yhdysvaltojen vientikaupan suureen kasvuun.”
hän pyrki saamaan Yhdysvaltain yksinomaiseen valvontaan kaikki kanavatkin, jotka oli määrä rakentaa Keski-Amerikan Kannakselle, mikä tavoite lopulta toteutui vuonna 1901 solmitussa Hay-Paucefoten sopimuksessa Ison-Britannian kanssa. Hän pyrki pitämään Havaijin ”osana amerikkalaista järjestelmää”, Vaikka Havaiji liitettiin siihen vasta vuonna 1898. Hän yritti ratkaista vuosien 1879-1883 Tyynenmeren sodan Chilen, Perun ja Bolivian välillä. Presidentti Garfieldin salamurha heinäkuussa 1881 nosti Chester Arthurin presidentiksi, ja koska Arthur kuului republikaanipuolueen toiseen siipeen, Blainen päivät hallituksessa olivat luetut. Arthurin peruttua suunnitellun Pan-Amerikan kongressin Blaine erosi ulkoministerin tehtävästä joulukuussa 1881.
kun Benjamin Harrison valittiin presidentiksi vuonna 1888, hän kutsui Blainen jälleen ulkoministeriksi. Vuonna 1889 Washingtonissa kutsuttiin lopulta koolle Pan-Amerikan kongressi. Tämän jälkeen Blaine kampanjoi väsymättä Latinalaisen Amerikan maiden kanssa tehtyjen välimiesmenettelysopimusten puolesta ja sen puolesta, että kongressilla olisi valtuudet neuvotella kauppasopimuksia vastavuoroisuuden pohjalta. Blainen ”kiivas ulkopolitiikka” sisälsi myös Samoan saaria koskevan kiistan ratkaisemisen Saksan ja Ison-Britannian kanssa, pitkään jatkuneet neuvottelut Ison-Britannian kanssa kanadalaisten alusten oikeudesta metsästää hylkeitä Beringinmerellä sekä vakavien kiistojen ratkaisemisen Chilen ja Italian kanssa Yhdysvaltain kansalaisten murhista. Blainen merkittävä saavutus hänen toisella ministerikaudellaan oli Yhdysvaltain ja Latinalaisen Amerikan valtioiden välisten tiiviimpien poliittisten ja kaupallisten suhteiden edistäminen. Mutta täälläkin nämä hyvät tunteet alkoivat heikentyä Yhdysvalloissa lisääntyvän jingolaisuuden myötä, mikä herätti Latinalaisen Amerikan piileviä epäluuloja ”Pohjolan kolossia kohtaan.”Johtuipa Blaine suhteiden huonontumisesta presidentti Harrisoniin, terveydentilan heikkenemisestä tai pyrkimyksestä varmistaa jälleen republikaanien presidenttiehdokkuus, hän erosi kesäkuussa 1892. Tri James G. Blaine,” the man from Maine”, kuoli tammikuussa 1893 63-vuotiaana.