flt3-estäjät akuutissa myelooisessa leukemiassa

akuutti myelooinen leukemia (AML) on edelleen erittäin vastustuskykyinen tauti tavanomaiselle kemoterapialle, ja relapsoidun ja/tai refraktaarisen taudin keskimääräinen elinaika on vain 4 kuukautta . Molekyyliprofilointi PCR: llä ja seuraavan sukupolven sekvensoinnilla on paljastanut erilaisia toistuvia geenimutaatioita . Korkean riskin AML: n täsmähoitona on nopeasti kehittymässä uusia lääkeaineita . Vuonna 1996 FMS: n kaltainen tyrosiinikinaasi 3/sisäinen tandem kahdennus (FLT3/ITD) tunnustettiin ensimmäisen kerran AML: n usein mutatoituneeksi geeniksi . Vuoden 2017 ELN-riskiosituksen mukaan potilaat, joilla on Flt3/ITDhigh-positiivinen AML, luokitellaan haittariskiluokkaan. Tämä mutaatio aiheuttaa resistenssiä tavanomaiselle kemoterapialle. Vaikka potilaat, joilla on AML voidaan parantaa hematopoieettisen kantasolusiirto (HSCT), useimmat näistä potilaista ovat suuri riski uusiutumisen. Siten AML: n yleinen paranemisprosentti on vain 30-40% .

FLT3 / ITD-geeniä esiintyy noin 30%: lla AML-potilaista, joiden sytogenetiikka on normaali. FLT3 / ITD kuuluu tyypin III reseptorityrosiinikinaasien perheeseen . FLT3-geeni sijaitsee kromosomissa 13 .q12. Se ilmaistaan pääasiassa ihmisen hematopoieettisten progenitorien ja dendriittisten solujen ja on keskeinen rooli leukemiasolujen proliferaatiota, erilaistumista, ja eloonjääminen . Flt3/ITD-geenin konstitutiivinen aktivaatio laukaisee useita signalointikaskadeja, kuten STAT5 -, RAS -, MEK-ja PI3K/AKT-reitit, ja lopulta aiheuttaa apoptoosin estymisen ja leukemisten solujen erilaistumisen , mukaan lukien leukemisten solujen proliferaation häiriintymisen .

Useita FLT3: n estäjiä on kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla on FLT3/ITD-mutatoitunut AML. Tässä katsauksessa teimme yhteenvedon prekliinisistä ja kliinisistä tutkimuksista uusilla FLT3-estäjillä, mukaan lukien sorafenibi, lestaurtinibi, sunitinibi, tandutinibi, quizartinibi, midostauriini, gilteritinibi, krenolanibi, kabotsantinibi, Sel24-B489, G-749, AMG 925, TTT-3002 ja FF-10101.

ensimmäisen sukupolven FLT3-estäjät

sorafenibi

sorafenibi on suun kautta otettava Raf-1: n, VEGF: n, C-KIT: n, PDGFR: n, ERK: n ja FLT3: n estäjä. Tällä hetkellä sorafenibi on hyväksytty maksasolusyövän ja munuaissolusyövän hoitoon. Sorafenibilla on myös voimakas leukemiaa estävä vaikutus FLT3-mutatoituneeseen AML: ään. Se estää FLT3/ITD: n toimintaa täydellisesti ja IC50 on 69, 3 ng/ml .

mekanismit sorafenibin vaikutuksen AML: ään

on useita mekanismeja, jotka selittävät sorafenibin tehon AML: n hoidossa. Ensinnäkin sorafenibi edistää IL-15: n eritystä FLT3/ITD-mutatoituneiden leukemiasolujen avulla ja parantaa FLT3/ITD-positiivisten AML-potilaiden elossaoloaikaa . Toiseksi sorafenibilla hoidetuilla potilailla on havaittu pysyvän matalana blastiprosenttina, CD3+-solujen invaasiota orvaskedessä, CD8+ – lymfosyyttien suurta osuutta luuytimessä ja COL4A3 -, TLR9 -, FGF1-ja IL-12-geenien korkeita ilmentymistasoja . Sorafenibin on myös osoitettu estävän Src-kinaasivälitteisen STAT3-fosforylaation ja vähentävän apoptoosin säätelyproteiinien kuten Mcl-1: n ja Bcl-2: n ilmentymistä . Lopuksi sorafenibi vähentää Smac: n mimeettisesti aiheuttamaa nekroptoosia apoptoosille resistenteissä leukemiasoluissa .

sorafenibia ja solunsalpaajahoitoa AML

sorafenibia yhdessä tavanomaisen solunsalpaajahoidon kanssa tutkitaan AML-hoidon yhteydessä. Sorafenibia ja desitabiinia on käytetty prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa flt3/ITD-mutatoituneen AML: n hoitoon in vitro ja In vivo . Molemmat lääkkeet osoittivat synergistisiä kasvaimia estäviä vaikutuksia ihmisen FLT3 / ITD-mutatoituneessa AML-solulinjassa. Kliinisessä tutkimuksessa 5 potilasta 6: sta sai yleisesti suotuisan vasteen, joista 4 relapsoitunutta/refraktorista potilasta saavutti täydellisen remission ja puutteellisen kreatiniiniarvon palautumisen (CRI). Näiden potilaiden elossaoloajan mediaani oli 155 päivää ja lääkkeet olivat hyvin siedettyjä. Ravandi ym. raportoitu sorafenibin ja 5-atsasytidiinin (AZA) yhdistelmähoidon vaikutuksista 43: lla AML-potilaalla, joista 40: llä oli FLT3/ITD-mutaatio . Kaikille potilaille annettiin 75 mg/m2/d atsa-valmistetta laskimoon 7 vuorokauden ajan ja 400 mg sorafenibia suun kautta jatkuvasti. Hoitovaste (RR) oli 46%, täydellinen remissio (CRI) 27%, täydellinen remissio (CR) 16% ja osittainen remissio (PR) 3%. Äskettäin Mahdi et al. käytti samoja atsasytidiiniannoksia ja sorafenibia menestyksekkäästi raskaana olevan FLT3/ITD-mutatoituneen AML: n hoitoon . Yhden atsasytidiini-ja sorafenibihoitosyklin jälkeen blastien määrä luuytimessä väheni selvästi, eikä FLT3/ITD ollut havaittavissa. Potilas oli myös riippumaton verensiirrosta, ja hänen neutrofiilimääränsä oli lähes normaali neljän hoitosyklin jälkeen. Mikä tärkeintä, vastasyntynyt oli terve. Sorafenibia arvioitiin myös faasin II monikeskustutkimuksessa ≥ 60-vuotiailla potilailla, joilla oli FLT3-mutatoitunut AML (Taulukko 1) . Sorafenibi lisättiin induktio -, konsolidaatio-ja ylläpitohoitoihin. Tutkimukseen otettiin 54 potilasta, joista 39 oli FLT3/ITD-positiivisia. FLT3/ITD-potilailla yhden vuoden kokonaiselinaika oli 62% ja taudista vapaa elinaika 12, 2 kuukautta ja 15, 0 kuukautta. Toisessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa faasin 2 monikeskustutkimuksessa Saksassa 267 AML-potilasta hoidettiin sorafenibilla ja tavallisella solunsalpaajahoidolla . Tämän tutkimuksen tulos osoitti, että sorafenibi oli pidentänyt tapahtumatonta elinaikaa (EFS), mutta myös toksisuus oli lisääntynyt.

sorafenibin käyttö HSCT-hoitoon

sorafenibin käyttö on osoittanut rohkaisevia tuloksia HSCT-hoidossa potilailla, joilla on FLT3/ITD-positiivinen AML. Retrospektiivisessä analyysissä 17 potilasta, joilla oli FLT3/ITD-positiivinen AML, saivat sorafenibia yhdessä allo-HSCT: n kanssa . 17 potilaasta 10 sai sorafenibin vasta elinsiirron jälkeen. 17 potilaasta neljätoista saavutti CR: n, kun taas 5 potilasta eteni lopulta. Viidellä potilaalla havaittiin selviä merkkejä toksisuudesta, mutta täydellinen molekulaarinen remissio säilyi, kun annostusohjelmaa vaihdeltiin. Sorafenibi yhdistettynä allo-HSCT-hoitoon aiheutti pienemmän relapsien ilmaantuvuuden ja pidemmän leukemiattoman eloonjäämisen potilailla, joilla oli FLT3/ITD-mutatoitunut AML. Toisessa tutkimuksessa 144 samalla hoidolla hoidettua potilasta jaettiin 4 ryhmään. Neljän ryhmän kolmen vuoden uusiutumisprosentti oli 22,2%, 18,8%, 15,8% ja 46,1%, kun taas OS-ja LFS-luvut olivat 74,9%, 78,1%, 84,6% sekä 50,9% ja 69%.4%, 78, 1%, 80, 4% ja 34, 8%. Brunner ym. tutki sorafenibin vaikutusta ylläpitolääkkeenä potilailla, joilla on FLT3/ITD-mutatoitunut AML ensimmäisessä täydellisessä remissiossa HSCT: n jälkeen . Sorafenibia saaneista 26 potilaasta 2-vuotinen käyttöjärjestelmä oli 81% ja PFS 82%. Kahden vuoden kumulatiivinen relapsien ilmaantuvuus oli 8, 2%. Sorafenibia saaneiden potilaiden ja kontrolliryhmän välillä ei kuitenkaan ollut eroa kahden vuoden relapsipotilaskuolleisuudessa eikä 1 vuoden cGVHD: ssä. Toiseen tutkimukseen, jossa sorafenibia käytettiin YLLÄPITOLÄÄKKEENÄ HSCT: n jälkeen, otettiin 27 lapsipotilasta, joilla oli FLT3/ITD-positiivinen AML . Näistä 25 potilaalla saavutettiin täydellinen molekylaarinen remissio. 1 vuoden käyttöjärjestelmä oli 92 ± 6% ja PFS 92 ± 5%. Sorafenibia käytettiin myös ennen elinsiirtoa ja sen jälkeen pelastushoitona 16 potilaalle, joilla oli refraktaarinen/uusiutunut FLT3-ITD-positiivinen AML (Taulukko 2) . 16 potilaasta 13 saavutti CR: n. 2 vuoden käyttöjärjestelmä oli 75, 0 ± 10, 8% ja HUONONEMISKERTOIMEN 50, 5 ± 13, 7%. Ihottumaa sekä ruoansulatuselimistöön ja sydämeen kohdistuvia toksisia vaikutuksia havaittiin. Allo-SCT-hoidon ja sorafenibihoidon jälkeen tehdyssä pitkäaikaisseurannassa 29 relapsoitunutta FLT3/ITD-positiivista AML-infektiota sairastavaa potilasta , seuranta-ajan mediaani oli 7, 5 vuotta. Tässä raportissa 6 potilasta jäi eloon, ja 5 potilasta saavutti pysyvän täydellisen remission ja 4 potilasta hoitamattoman remission (mediaani 4, 4 vuotta).

sunitinibi

sunitinibi (SU11248) on pienimolekyylinen FLT3-inhibiittori, joka on selektiivinen pdgfr: lle, VEGFR1: lle, VEGFR2: lle, KIT: lle ja FLT3: lle . Sillä on sekä suoria kasvaimen ja antiangiogeneettisiä ominaisuuksia. Sunitinibin käyttö on tällä hetkellä hyväksytty munuaissolukarsinooman, ruoansulatuskanavan stroomakasvaimen ja AML: n hoitoon.

sunitinibin mekanismit AML: ään

sunitinibin vaikutusmekanismi AML: ää vastaan on samanlainen kuin sorafenibilla . Yhdessä tutkimuksessa havaittiin, että myös STAT5-fosforylaatio väheni FLT3/ITD-potilailla . Kiehtovaa on, että SU11248: lla on synergistisiä vaikutuksia sytarabiinin tai daunorubisiinin kanssa estettäessä primaaristen AML-myeloblastien proliferaatiota ja eloonjäämistä, jotka ilmentävät mutanttia FLT3/ITD, FLT3/D835V tai FLT3/WT . Lisäksi sunitinibi indusoi G1-vaiheen pysähtymisen, lisää proapoptoottista molekyyliekspressiota ja vähentää anti-apoptoottista molekyyliekspressiota AML-soluissa .

Sunitinibia on käytetty yhdessä kemoterapian kanssa alle 6835>

AML: n hoitoon viime vuosina on tehty lisää kliinisiä tutkimuksia sunitinibin ja solunsalpaajahoidon välillä. Faasin I / II kliinisessä tutkimuksessa valittiin sunitinibi ja intensiivinen kemoterapia 22 potilaalle, joilla oli FLT3/ITD-mutatoitunut AML, ja jotka olivat yli 60-vuotiaita . Kolmellatoista potilaalla, joista 8 potilaalla oli FLT3/ITD-mutaatio, saavutettiin CR/CRi. 17 potilaan kokonaiselinajan mediaani oli 1, 6 vuotta, 1, 0 vuotta ja 0, 4 vuotta. Toisessa faasin I tutkimuksessa 15 potilasta, joilla oli refraktaarinen AML, hoidettiin SU11248: lla . Potilailla, joilla oli FLT3-mutaatio, todettiin morfologinen tai osittainen vaste. Annosta rajoittavaa toksisuutta ei havaittu potilailla, jotka saivat SU11248-valmistetta 50 mg: n annoksella. Yleisimmät 2. asteen toksisuudet olivat turvotus, väsymys ja suun haavaumat.

Lestaurtinibi

Lestaurtinibi (CEP-701) on bakteerin käymistuotteesta K-252a peräisin oleva oraalisesti biologisesti saatavilla oleva indolokarbatsolialkaloidiyhdiste, jolla on vaikutusta tropomyosiinireseptorikinaaseihin, neurotrofiinireseptoreihin, FLT3: een ja JAK2: een. Muista luokan III reseptorityrosiinikinaaseista poiketen lestaurtinibilla on alhainen IC50 flt3-fosforylaatiota vastaan. Mielenkiintoista on, että lestaurtinibi on sytotoksinen ihmisen AML-solulinjoille, jotka ilmentävät sekä mutanttia että villiä FLT3-tyyppiä, ja se pidentää flt3/ITD-leukemian eloonjäämistä hiirimallissa .

LESTAURTINIBI AML: n hoitoon

faasin II tutkimuksessa lestaurtinibia käytettiin monoterapiana hoitamattomilla iäkkäillä potilailla, joilla oli AML . Lestaurtinibia annettiin suun kautta 60 mg ja 80 mg kahdesti vuorokaudessa 8 viikon ajan. Blastiprosentit luuytimessä ja ääreisveressä 3 potilaalla viidestä, joilla oli FLT3-mutaatio, vähenivät ohimenevästi, ja riippumattomuus verensiirroista piteni. Toisessa faasin I / II kliinisessä tutkimuksessa 14 potilasta, joilla oli uusiutunut, refraktaarinen tai matalan riskin FLT3/ITD-mutatoitunut AML, saivat lestaurtinibia ainoana lääkkeenä pelastushoitona annoksella 60 mg kahdesti vuorokaudessa . Viidellä potilaalla todettiin ohimenevä kliininen vaste. Kuitenkin, Levis et al. osoitti, että ensimmäisen relapsin solunsalpaajahoito lestaurtinibilla ei parantanut hoitovastetta eikä pidentänyt elinaikaa potilailla, joilla oli FLT3/ITD-mutatoitunut AML . Lisäksi Knapper et al. osoitti myös, että lestaurtinibi ja kemoterapia ensilinjan hoitona eivät pidentäneet 5 vuoden kokonaiselossaoloaikaa tai relapsivapaata elinaikaa nuoremmilla potilailla, joilla oli hoitamaton FLT3-mutatoitunut AML Yhdistyneen kuningaskunnan aml15-ja AML17-tutkimuksissa (Taulukko 3) .

Tandutinibi

Tandutinibi (MLN518, CT53518) on uusi kinatsoliinipohjainen tyypin III reseptorityrosiinikinaasien, FLT3: n, PDGFR: n ja KIT: n estäjä. Tandutinibin pitoisuus, joka ei vaikuta normaaliin pesäkkeiden muodostumiseen, on osoitettu estävän blastikasvua potilailla, joilla on FLT3/ITD-positiivinen AML . Tandutinibi indusoi apoptoosia ja estää FLT3 / ITD-fosforylaatiota, solujen proliferaatiota ja MAPK-ja PI3K-reittien signalointia .

tandutinibin kliinistä vaikutusta AML-potilailla tutkittiin faasin I tutkimuksessa. 40 potilaalla, joilla oli AML tai korkean riskin myelodysplastinen oireyhtymä, tandutinibi tehosi leukemiaan ja vähensi ääreisveren ja luuytimen blastien määrää . Lisäksi tandutinibin ja tavanomaisen solunsalpaajahoidon yhdistelmällä on antiproliferatiivisia ja apoptoottisia vaikutuksia FLT3/ITD-positiivisiin BLASTEIHIN AML: ssä . Tandutinibin pitkäaikaisvaikutuksia ei ole vielä selvitetty.

Midostauriini

Midostauriini (CGP41251, PKC412) on pienimolekyylinen tyrosiinikinaasin estäjä (TKI), ja Yhdysvaltain FDA hyväksyi sen vuonna 2017 FLT3-mutatoituneen AML: n hoitoon . Se on äskettäin hyväksytty vasta diagnosoiduille potilaille, joilla on FLT3-mutatoitunut AML ja pitkälle edennyt systeeminen mastosytoosi.

midostauriinin kliinistä aktiivisuutta on tutkittu useissa kliinisissä tutkimuksissa. Faasin I tutkimuksessa midostauriinia annettiin yksinään bortetsomibin kanssa tai yhdessä mitoksantronin, etoposidin ja sytarabiinin kanssa potilaille, joilla oli hoitoresistentti tai uusiutunut AML . Kokonaisvaste (ORR) oli 82, 5% ja CR 56, 5%. Ramsingh ym. käytti erilaisia annoksia midostauriinia, all – Trans retinoiinihappoa ja CLAG-kemoterapiaa relapsoidun/refraktorisen AML: n hoitoon . Kaikista potilaista 22%: lla saavutettiin CR ja 11%: lla CRi. Kuitenkin Stone et al. raportoitu, että midostauriinin teho parani merkitsevästi, kun sitä annettiin yhdessä tavanomaisen solunsalpaajahoidon kanssa vastikään diagnosoiduille AML-potilaille (Taulukko 4) . Kroonista neutropeniaa sairastavista potilaista 80% sai MIDOSTAURIINIA annostuksella 50 mg kahdesti vuorokaudessa (FLT3-mutantti 92%, FLT3/WT 74%). FLT3-mutatoitunutta AML: ää sairastavien potilaiden 1-ja 2-vuotiset OS-arvot olivat kuitenkin samanlaiset kuin FLT3-WT: tä sairastavien potilaiden. Lisäksi Stone ilmoitti äskettäin, että midostauriini yhdistettynä tavanomaiseen kemoterapiaan pidensi merkitsevästi FLT3-mutatoitunutta AML: ää sairastavien potilaiden aivo-selkäydinnestettä ja EFS: ää. Vaikeiden haittavaikutusten ilmaantuvuus ei lisääntynyt yhdistelmähoidolla .

toisen sukupolven FLT3-estäjät

Quizartinibi

Quizartinibi (AC220) on selektiivinen ja erittäin voimakas toisen sukupolven luokan III reseptori TKI . Kvitsartinibi on voimakas ja selektiivinen AML: n FLT3-estäjä . Kvitsartinibiannos, jolla on suurin teho, on 1 mg/kg kerran päivässä.

tutkittiin KVITSARTINIBIN optimaalista annostusta ja tehoa pelkän kvitsartinibin ja solunsalpaajahoidon yhdistelmänä AML-potilailla. Faasin I avoin, vaiheittainen ryhmäannoksen suurentamistutkimus oli ensimmäinen, jossa arvioitiin kvitsartinibin turvallisuutta ja siedettävyyttä kemoterapian kanssa 19 potilaalla, joilla oli vastikään diagnosoitu AML . Hyvän vasteen saavuttaneista 16 potilaasta 14 saavutti CR: n ja 2 leukemiasta vapaan morfologisen tilan. Muita merkkejä toksisuudesta ei havaittu. Yleisimmät luokan 3 tai 4 haittavaikutukset olivat kuumeinen neutropenia, neutropenia, trombosytopenia ja anemia. Toisessa annoksen suurentamistutkimuksessa quizartinibia käytettiin ylläpitohoitona 13 potilaalla, joilla oli allo-HSCT: n jälkeen FLT3/ITD-mutatoitunut AML . Kaksi potilasta, jotka saivat kvitsartinibia annoksilla 40 ja 60 mg/vrk, keskeytti hoidon luokan 3 mahalaukun verenvuodon ja anemian vuoksi. Yksi potilas uusiutui. Suurinta siedettyä annosta (MTD) ei kuitenkaan ollut, ja 60 mg / vrk oli suurin tutkittu annos. Kvitsartinibi on vaikuttanut voimakkaasti uusiutuneeseen tai refraktaariseen AML: ään. Cortes ym. raportoitiin ensimmäisen kerran faasin I quizartinibitutkimuksen tulokset relapsoituneessa tai refraktaarisessa AML: ssä . 76 potilaasta 23 osoitti vasteen, 10 saavutti täydellisen vasteen ja 13 PRs: n. Hoitovasteen keston mediaani oli 13, 3 viikkoa ja elossaoloajan mediaani 14 viikkoa. Yleisimmät hoitoon liittyneet haittavaikutukset olivat pahoinvointi, oksentelu ja pidentynyt QT-aika. Suurin siedetty annos (MTD) oli 200 mg/vrk ja annosta rajoittava toksisuus oli asteen 3 QT-ajan piteneminen. Cortes ja Levis raportoivat, että CR: n osuus oli 44-54% heidän faasin II tutkimuksessa, jossa tutkittiin uusiutunutta ja refraktorista AML: ää . Tärkeää on, että 76 potilaalla, joilla oli uusiutunut/refraktorinen FLT3/ITD – mutatoitunut AML, raportoitiin pelkkää kvitsartinibia 30 tai 60 mg/vrk. Täydellinen yhdistelmähoito (Composite complete remission, CRc) oli molemmissa ryhmissä samanlainen kuin suuremmilla quizartinibiannoksilla. Myös korjatun QT-ajan (QTc) ilmaantuvuus yli 480 ms ja 500 ms oli harvinaisempaa . Quizartinibia on annettu pelastavan kemoterapian muodossa lapsille, joilla on uusiutunut akuutti leukemia (Taulukko 5) . Vasteita arvioitiin 17 potilaalla (2 CRP, 1 CRp, 1 CRi, 10 SD ja 3 PD), joista 7 oli FLT3/ITD-positiivisia (1 CRP, 1 CRp, 1 CRi ja 4 SD). FLT3 fosforylaatio estyi kaikilla potilailla täysin kvitsartinibiannoksella 60 mg / m2 / vrk.

Krenolanibi

Krenolanibi on voimakas ja selektiivinen FLT3/WT: n, FLT3/ITD: n, FLT3-TKD: n, PDGFRa/β: n, KIT: n ja FLT3/D835: n estäjä . Krenolanibi häiritsi punasolujen pesäkkeiden kasvua vähemmän, mikä voi aiheuttaa suhteellisesti vähemmän myelosuppressiota kuin kvitsartinibi. Meneillään olevasta kliinisestä tutkimuksesta saadut korreloivat tiedot osoittivat, että riittävä määrä krenolanibia voi estää sekä FLT3/ITD: tä että resistenttejä FLT3/D835-mutantteja AML-potilailla . Faasin II tutkimuksessa tutkittiin krenolanibin siedettävyyttä ja tehoa yhdistettynä tavanomaiseen induktiohoitoon potilailla, joilla oli vastikään diagnosoitu FLT3-mutantti AML . Mukana oli 26 potilasta, joista 19 oli FLT3/ITD-mutaatioita ja 3 potilasta, joilla oli FLT3/D835-mutaatioita. 88 prosenttia potilaista saavutti CR: n ja yleinen CR/CRi-osuus oli 96%. Keskimäärin 6 kuukauden seurannan aikana vain 3 potilasta on uusiutunut. Seuraavana vuonna vastaava tulos saavutettiin krenolanibilla yhdistettynä 7+3 induktioon ja suuriannoksiseen sytarabiinikonsolaatioon 29: llä < 60-vuotiaalla potilaalla, joilla oli FLT3-mutatoitunut AML . Krenolanibin tehon arvioimiseksi suunniteltiin pään ja pään välistä vertailua midostauriiniin yhdistettynä 7+3: een. Lisäksi krenolanibia käytettiin myös relapsoituneen tai refraktaarisen AML: n hoidossa. Iyer ym. raportoitiin tulokset 8 potilaalla, joilla oli ensimmäinen relapsoitunut tai primaarinen refraktaarinen AML ja jotka saivat suuria annoksia ara-C/mitoksantronia (HAM) ja krenolanibia . Neljä potilasta saavutti CR / CRi: n 1 hoitosyklin jälkeen. Vain yhdellä potilaalla todettiin ohimenevä kokonaisbilirubiinipitoisuuden nousu. Maro ym. käytetty salvage idarubisiinia sekä suuria ara – C-annoksia ja krenolanibia relapsoidun/refraktorisen FLT3-positiivisen AML: n hoitoon . ORR oli 36% ja mediaani OS oli 259 päivää. Annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) ei havaittu. Tärkeimmät ei-hematologiset haittavaikutukset, kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli ja vatsakipu, olivat luokan i GI toksisuus. Krenolanibia annettiin 200 mg / m2 / vrk kolmesti vuorokaudessa toisessa faasin II tutkimuksessa, johon osallistui 10 potilasta, joilla oli uusiutunut / refraktaarinen AML ja jotka etenivät HSCT: n jälkeen (Taulukko 6) . Orr: n kannatus oli 47 prosenttia. Mielenkiintoista on, että krenolanibilla on äskettäin osoitettu olevan synergistinen antileukemia-aktiivisuus FLT3-kohdennettujen auto-T-solujen kanssa .

Gilteritinibi

Gilteritinibi (ASP2215) on uusi flt3/AXL-estäjä. Gilteritinibi vähensi merkittävästi flt3/ITD-positiivisten leukemiasolujen pesäkkeitä muodostavaa kapasiteettia . Gilteritinibi vähentää FLT3: n ja sen loppupään kohteiden fosforylaatiotasoja soluviljelmissä sekä eläinmalleissa. Selvää toksisuutta ei havaittu . Gilteritinibi oli hyvin siedetty 252: lla UUSIUTUNEELLA / refraktorisella AML-potilaalla. ORR oli 40%, kun taas RR oli 52% FLT3-mutatoituneilla potilailla annoksilla ≥ 80 mg/vrk. Yli 5%: lla potilaista esiintyi vakavia haittavaikutuksia, kuten kuumetta, taudin etenemistä, neutropeniaa, sepsistä, akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, keuhkokuumetta, kuumetta, bakteremiaa ja hengityksen vajaatoimintaa. Luokan 3 ripulia ja transaminaasiarvojen nousua esiintyi rajoitetusti potilailla, jotka saivat yli 300 mg: n vuorokausiannoksen . Toisessa avoimessa vaiheen 1 tutkimuksessa gilteritinibin osoitettiin myös olevan hyvin siedetty japanilaisilla potilailla, joilla oli uusiutunut/refraktorinen AML. ORR potilailla, joilla oli FLT3: n mutaatio, oli 80% ja FLT/WT: n mutaatio 36, 4%. Yleisimmät lääkkeestä johtuneet vakavat haittavaikutukset olivat trombosytopenia ja kohonnut kreatiinifosfokinaasi. Suositeltu faasin II annos oli 120 mg/vrk ja MTD 200 mg/vrk (Taulukko 7) . Parhaillaan tehdään faasin III kliinistä tutkimusta, jossa guilteritinibia verrattiin salvage-kemoterapiahoitoon relapsoiduilla/refraktorisilla FLT3-mutatoituneilla AML-potilailla.

muut FLT3-estäjät

Kabotsantinibi

Kabotsantinibi on useiden reseptorityrosiinikinaasien VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, Kit, MET, AXL, KIT, FLT3 ja RET oraalinen estäjä . Se osoittaa kasvaimen vastaista aktiivisuutta useissa syövissä, kuten AML: ssä ja munuaissolukarsinoomassa. Tällä hetkellä kabotsantinibi on hyväksytty pitkälle edenneen munuaissyövän hoitoon. Kabotsantinibi aiheuttaa merkittävää sytotoksisuutta LEUKEMIASOLULINJOILLE FLT3/ITD: llä. Se indusoi apoptoosia leukemiasolussa säätelemällä apoptoottisia ja proapoptoottisia proteiineja . Kabotsantinibilla tehtiin faasin I tutkimus 18 potilaalla, joilla oli AML . Perifeerisen Blastin vähenemistä havaittiin 4 potilaalla, 1: llä todettiin luuytimen Blastin vähenemistä ja 1: llä tauti oli stabiili. Kabotsantinibin MTD oli 40 mg vuorokaudessa. Yleisimmät havaitut 2. asteen tai sitä korkeammat toksisuudet olivat väsymys, pahoinvointi, transaminiitti ja elektrolyyttitasapainon häiriöt.

SEL24-B489

Sel24-B489 on uusi Pan-PIM-ja FLT3/ITD-estäjä. SEL24-B489 estää AML-solulinjojen kasvua. Toisin kuin selektiivisillä FLT3 / ITD: llä tai PIM: n estäjillä, SEL24-B489: llä on huomattavasti laajempi kohde-aktiivisuus AML-solulinjoissa, primaarisissa AML-blasteissa ja FLT3-TKD-mutatoituneissa soluissa .

G-749

G-749 on uusi FLT3-estäjä FLT3-ITD: tä, D835Y: tä, ITD/F691 L: ää ja ITD/N676D: tä vastaan. Se osoitti voimakasta leukemiaa estävää vaikutusta luuytimen blasteihin potilailla, joilla oli AML, mukaan lukien ne, joilla oli vain vähän tai vain vähän vasteita agenteille, kuten AC220 tai PKC412 . G-749: n osoitettiin indusoivan leukemiasolujen täydellistä eliminoitumista ja pidentävän elossaoloa eläinmalleissa. G-749 näyttää olevan Uusi huumaava ehdokas hoidettaessa uusiutuneita ja refraktorisia AML-potilaita, joilla on erilaisia FLT3-ITD / FLT3-TKD-mutantteja. G-749 saattaa olla seuraavan sukupolven FLT3-inhibiittori, jolla on kyky voittaa lääkeaineresistenssi.

AMG 925

AMG 925 on sykliinistä riippuvaisen kinaasin 4 (CDK4) ja FLT3 erittäin biologisesti saatavilla oleva kaksoiskinaasin estäjä ja aktiivinen moniin tähän mennessä raportoituihin FLT3-mutantteihin . AMG 925 estää kasvainsolulinjojen proliferaatiota ja harjoittaa kasvainvastaista toimintaa estämällä STAT5-ja RB-fosforylaatiota. Lisäksi AMG 925: n havaittiin estävän D835Y: tä, jotka ovat resistenttejä FLT3: n estäjille, kuten sorafenibille ja AC220: lle (quizartinibi). AML-ksenograftilla varustetussa eläinmallissa AMG 925: n osoitettiin estävän kasvaimen kasvua 96-99%. AMG 925: n kohdistaminen sekä FLT3: een että CDK4: ään saattaa parantaa FLT3/ITD-mutatoitunutta AML: ää sairastavien potilaiden kliinistä vastetta ja voittaa lääkeresistenssin .

TTT-3002

TTT-3002 on uusi FLT3-inhibiittori, jolla on voimakkain vaikutus laajaan FLT3-aktivoivia pistemutaatioita vastaan, mukaan lukien d835-ja F691 l-portinvartija-mutaatiot. Verrattuna useisiin muihin kliinisissä tutkimuksissa tällä hetkellä oleviin tkis: iin TTT-3002 sitoutuu vain kohtalaisesti proteiineihin. TTT – 3002 ylläpitää vaikutustaan relapsoitunutta AML: ää sairastavista potilaista eristettyihin soluihin, jotka ovat resistenttejä sorafenibille ja AC220: lle. Kasvaintaakka FLT3 TKI-resistentillä siirtohiirimallilla pieneni merkitsevästi, kun TTT-3002 annettiin suun kautta . TTT-3002 on sytotoksinen leukemisille blasteille, jotka on eristetty AML: ää ilmentävistä FLT3/ITD-potilaista, mutta toksisuus terveiden veri-ja luuytimen luovuttajien normaaleille hematopoieettisille kantasoluille/progenitorisoluille on vähäinen . Tämän vuoksi nämä TTT-3002: n Prekliiniset toiminnot voivat viitata siihen, että siitä voi tulla lupaava uusi FLT3 TKI: n sukupolvi FLT3-mutatoituneelle AML: lle.

FF-10101

FF-10101 on uusi selektiivinen ja irreversiibeli FLT3-estäjä, jolla on vaikutuksia FLT3/ITD: hen, MOLM-13: een, MOLM-14: ään, MV4-11: een, D835: een, Y842: een ja F691: een. FF-10101 sitoutuu kovalenttisesti kysteiinijäämiin 695: ssä FLT3-kinaasissa, ja sillä on osoitettu olevan suuri selektiivisyys ja estävä vaikutus FLT3-kinaaseja vastaan. Se estää merkittävästi 32D-solujen kasvua FLT3/ITD/D835Y-tai FLT3/ITD/F691 l-ilmentyvien solujen ja primaaristen AML-solujen kasvua FLT3-ITD-tai FLT3-D835-mutaatioilla sekä in vitro että In vivo . Nämä todisteet osoittivat, että FF-10101 on lupaava uusi FLT3-inhibiittori, joka tehoaa useisiin FLT3-mutaatioihin, mukaan lukien aktivaatiosilmukkamutaatiot, jotka on kliinisesti tunnistettu kvitsartinibille resistenteiksi mutaatioiksi.

flt3-estäjien resistenssin voittaminen

monet tutkimukset ovat osoittaneet, että FLT3-estäjillä on suotuisa kliininen vaikutus AML-potilaille, joilla on FLT3/ITD, mutta vasteen kesto on lyhyt, koska resistenssi kehittyy nopeasti. Resistenssin FLT3-inhibiittoreille katsottiin johtuvan uusien mutaatioiden synnystä. Sekundaarinen FLT3-tyrosiinikinaasialueen (TKD) mutaatio oli yksi uusista mutaatioista potilailla, jotka olivat resistenttejä FLT3-estäjille . Kriittisten tyrosiinijäämien konstitutiivinen aktivaatio FLT3-mutanteissa ja myötävirtauksen signalointitehostimissa oli flt3 TKIs: n yhteinen resistenssimekanismi .

FLT3: n estäjien yhdistäminen muihin lääkeaineisiin on kliinisissä tutkimuksissa tärkein keino voittaa nykyisen FLT3: n TKIs: n resistenssi. Dayal käytti menestyksekkäästi yhteistoiminnallista FLT3-estäjää HSD 1169: ää FLT3/ITD-ja sorafenibiresistenttejä solulinjoja vastaan . Tuoreessa raportissa PI3K-delta-inhibiittorilla oli synergististä kasvainten vastaista toimintaa FLT3-estäjien kanssa . Lisäksi autofagian estäjä TAK-165 voi aiheuttaa syöpäsolukuoleman esiliinavälitteisen autofagian aktivoinnin avulla parantaakseen syöpähoitojen tehoa . Kun nämä uudet estäjät yhdistetään FLT3-estäjiin, niiden teho saattaa vielä parantua lähitulevaisuudessa. Bispesifiset vasta-aineet, immuunitarkastuspisteen estäjät ja kimeerinen antigeenireseptori (CAR) T-solut ovat uuden syövän immunoterapian tärkeimpiä modaliteetteja . Krenolanibilla on jo osoitettu olevan synergististä aktiivisuutta FLT3: een kohdistettujen auto-T-solujen kanssa . On kiehtovaa harkita flt3-estäjien integroimista syövän immunoterapiaan toimintojen tehostamiseksi ja resistenssin minimoimiseksi.