vuonna 1965 Matthews kyllästyi numeropeliin ja alkoi siirtyä heroiinihuumekauppaan tienatakseen enemmän rahaa. 1960-luvun alussa heroiinin tukkukaupan päävarasto oli Italian Mafia heidän kuuluisan Ranska-yhteytensä kautta. Matthews yritti tehdä yhteistyötä Gambinon perheen ja Bonannon perheen kanssa, jotka molemmat kuuluivat New Yorkin järjestäytynyttä rikollisuutta 1930-luvulta lähtien hallinneisiin viiteen perheeseen, mutta molemmat järjestöt kieltäytyivät. Hänen päivää numerot peli hän tiesi ”espanjalainen Raymond” Márquez, tuottelias Harlem numerot operaattori. Márquez laittoi hänet kontaktiin” El Padrinon”, newyorkilaisen Kuubalaismafian kummisedän Rolando Gonzalez Nuñezin, suuren kuubalaisen kokaiinintoimittajan, kanssa hieman ennen kuin Gonzalez pakeni Venezuelaan Yhdysvalloissa tulevan syytteen vuoksi. Ennen pakoaan Gonzalez myi Matthewsille ensimmäisen kilonsa kokaiinia 20 000 dollarilla luvaten toimittaa lisää tulevaisuudessa.
tämä suhde laajeni tuottoisaksi ja laajaksi huumekaupan verkostoksi. Gonzalez alkoi lähettää Matthewsille suuria lasteja kokaiinia ja heroiinia Etelä-Amerikasta. Matthews laajensi toimintaansa ja oli vuoden sisällä yksi New Yorkin huumebisneksen suurista toimijoista. Kun Matthews tajusi monipuolistamisen tarpeen, hän etsi jatkuvasti uusia huumausaineiden hankintalähteitä ja oli halukas tekemään kauppaa kenen kanssa tahansa, kunhan tuote oli riittävän puhdasta.
Matthewsille kehittyi myös kokaiiniriippuvuus, joka kasvoi hänen bisneksensä ja valtansa mukana.
1970-luvun alussa Matthewsin organisaatio käsitteli miljoonien dollarien heroiinilasteja. Verovirasto arvioi hänen ansainneen yli 10 miljoonaa dollaria vuonna 1972. DEA: n mukaan ”Matthews valvoi heroiinin leikkaamista, pakkaamista ja myyntiä jokaisessa itärannikon suurkaupungissa.”New Yorkissa hän pyöritti kahta massiivista huumetehdasta Brooklynissa: toinen sijaitsi 925 Prospect Placessa, lempinimeltään ”Ponderosa”, ja toinen osoitteessa 101 East 56th Street, lempinimeltään”OK Corral”. Molemmat paikat olivat vahvasti linnoitettuja ja suojattuja, muurit oli vahvistettu teräksellä ja betonilla ja vartijat olivat suojanneet konekiväärein. Sen lisäksi, että järjestö valvoi heroiinin vähittäismyyntiä, se toimitti muille merkittäville jälleenmyyjille eri puolille itärannikkoa usean kilon lähetyksiä jopa 26 000 dollarin kilohintaan.
Matthews osti talon mafian erillisalueelta Todt Hillistä Staten Islandilta aivan rikollispomo Paul Castellanoa vastapäätä.
hänen tiedettiin toimittaneen heroiinia Philadelphiaan majuri Coxsonin kautta, joka sitten myi sitä mustalle Mafialle.
Matthews tekisi useita matkoja Las Vegasiin matkalaukut täynnä käteistä, jotta huumerahat pestäisiin kasinoilla 15-18 prosentin maksua vastaan.
vuonna 1971 Matthews kutsui suuria afroamerikkalaisia ja latinalaisamerikkalaisia huumekauppiaita ympäri maata kokoukseen Atlantaan. Huumepoliisi tiedotti kokouksesta ja tarkkaili, ketkä siihen osallistuivat. Tapaamisen aiheena oli heroiinin maahantuonti ilman mafiaa. Paikalla olleet päättivät rakentaa vahvemmat itsenäiset suhteet Korsikalaisiin ja mahdollisesti kuubalaisiin. Lisäksi he suostuivat monipuolistamaan tuotteitaan sisältämään kokaiinia, jota alkoi olla saatavilla valtavia määriä.
tämä suurten huumekauppiaiden kokoontuminen eri puolilla Yhdysvaltoja on merkittävä, koska se edusti huumebisneksen muuttuvaa luonnetta. Kun aiemmin italialaiset valvoivat huumausaineiden maahantuontia ja tukkumyyntiä ja siten valvoivat, ketkä pystyivät ja eivät voineet edetä niiden ohi, nyt toiset perustivat omia putkiaan. Ennen Mafia väitti kulissien takana valvoa liiketoimintaa, kun afroamerikkalaiset myivät ja käyttivät huumeita niiden kaupungeissa; nyt musta diilerit luotu yhteyksiä ja otti haltuunsa niiden lähiöissä. Tämä myöhemmin kehittynyt ei vain musta ihmiset hallitsevat liiketoimintaa, mutta myös paikalliset jengit musta ihmisiä eliminoimalla out-of-town musta toimittajia yrittää hallita niiden lähiöissä etäältä.
Matthews otti yhteen mustan mafian kanssa ja pääsiäissunnuntaina vuonna 1972 New Jerseyn Atlantic Cityssä Black Mafia surmasi Tyrone ”Mr. Millionaire” Palmerin, Matthewsin päämyyjän Philadelphiassa, 600 ihmisen täyttämässä ”Club Harlemissa”. Ammuskelussa kuoli viisi ihmistä ja haavoittui kaksikymmentäkuusi. Ketään ei syytetty rikoksesta, eikä kukaan 799 mahdollisesta todistajasta ilmoittautunut. Musta Mafia murhasi kolme hänen luutnanttiaan.
vuonna 1972 Matthews piti toisen huumekauppiaiden kokouksen Las Vegasissa Sands Hotelissa Muhammad Alin ja Jerry Quarryn nyrkkeilyottelun aikana. Pian tämän tapaamisen jälkeen poliisi sai valtuudet salakuunnella miehen puhelinlinjoja ja hänet nauhoitettiin keskustelemassa huumekaupoista.
pidätykset ja katoamiset
vuonna 1972 häntä syytettiin Skengfieldissä Floridassa yrityksestä myydä 40 kiloa kokaiinia. Tammikuussa 1973 huumepoliisi pidätti Matthewsin Las Vegasissa syytettynä veronkierrosta ja salaliitosta heroiinin ja kokaiinin levittämiseksi. Liittovaltion tuomari määräsi alun perin 5 miljoonan dollarin takuusumman, joka oli korkein takuusumma, joka siihen aikaan oli asetettu. Takuusumma pieneni 2,5 miljoonaan dollariin, kun Matthews suostui olemaan vastustamatta luovutusta ja hänet palautetaan New Yorkiin. Oltuaan muutaman viikon pidätettynä New Yorkissa hänen takuunsa alennettiin vielä 325 000 dollariin. Häntä syytettiin kuudesta veronkierrosta ja salaliitosta heroiinin ja kokaiinin levittämiseksi, ja häntä odotti 50 vuoden vankeustuomio. 2. heinäkuuta 1973 Matthewsin oli määrä esiintyä brooklyniläisessä oikeustalossa, mutta häntä ei koskaan näkynyt. Matthewsin väitetään vieneen 20 miljoonaa dollaria ja paenneen maasta tyttöystävänsä kanssa. Hän jätti jälkeensä avovaimonsa, heidän kolme poikaansa ja heidän Staten Islandin kartanonsa, eikä häntä enää koskaan nähty.
FBI asetti Matthewsista 20 000 dollarin palkkion, joka on korkein liittovaltion viraston asettama palkkio sen jälkeen, kun FBI asetti saman summan pankkiryöstäjä John Dillingerin kiinniotosta.