D. fysostigmiini
fysostigmiini oli ensimmäisiä lääkkeitä, joita tutkittiin AD: n kolinergisen vajeen aiheuttaman kognitiivisen heikkenemisen hoitona (Drachman and Leavitt, 1974; Davis et al., 1978; Bartus ym., 1982). Fysostigmiini, luonnollinen alkaloidi, on reversiibeli, ei-selektiivinen koliiniesteraasin estäjä, joka on selektiivisempi AChE: lle kuin butyryylikoliiniesteraasi. Sitä voidaan antaa suun kautta ja parenteraalisesti vaihtelevalla annosvasteella ja kapealla terapeuttisella ikkunalla. Suun kautta otettuna fysostigmiinin hyötyosuus on korkea mutta vaihteleva ja eliminaation puoliintumisaika 20-30 min (Whelpton, 1983; Whelpton and Hurst, 1985; Johansson and Nordberg, 1993). Hyvin lyhyen puoliintumisajan vuoksi annostelu 2 tunnin välein oli tarpeen ensimmäisissä tutkimuksissa (Beller ym., 1985; Stern ym., 1987). Aikaisemmat raportit perustuivat fysikaalostigmiinin laskimonsisäiseen antoon (Christie ym., 1981; Davis ja Mohs, 1982). Suun kautta annettavaa antoreittiä koskevat tutkimukset (Mohs et al., 1985; Beller ym., 1985, 1988; Jenike et al., 1990) raportoi kognitiivisen parannuksen tällä aineella. Useat näistä pilottitutkimuksista eivät olleet kontrolloituja; niissä testattiin pieni määrä koehenkilöitä ja käytettiin erilaisia fysikaalistigiimin antoreittejä sekä erilaisia psykometrisiä työkaluja. Silti tutkijat osoittivat johdonmukaisesti kognitiivisen paranemisen alaryhmässä (30%) potilaista. Vaihtelu imeytymisessä, metaboliassa, keskushermoston tunkeutumisessa ja plasmapitoisuudessa sekä lyhyt puoliintumisaika ja käänteinen U-muotoinen vastekäyrä ovat haitanneet fysostigmiinin käyttöä käyttökelpoisena vaihtoehtona Alzheimerin taudin hoidossa. Pitkävaikutteista fysostigmiinia kuitenkin tutkitaan parhaillaan, ja raportoidut tulokset ovat rohkaisevia. Erityisesti 6 viikon lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa (Thal et al., 1996), jossa 1111 potilasta oli aluksi saanut kontrolloitua lääkeainetta vapauttavaa fysostigmiinia, osa (366) add-potilaista, jotka paranivat jonkin verran aloitusannoksen titrausjakson aikana, siirtyi aktiiviseen vaiheeseen ja satunnaistettiin lumelääkkeeseen verrattuna heidän parhaaseen physostigmiiniannokseensa. 6 viikon jakson lopussa fysostigmiinia saaneiden potilaiden ADAS-ja CGIC-pisteet olivat korkeammat kuin lumelääkettä saaneiden. 24 viikon rinnakkaisryhmäkokeessa (Thal et al., 1999), kun 475 potilasta satunnaistettiin kolmeen ryhmään—lumelääkkeeseen ja kontrolloidusti vapautuvaan fysostigmiiniin annoksella 30 tai 36 mg / vrk-ADAS—Cog-ryhmässä havaittiin 2, 9 pisteen ero ja 0, 3 pisteen ero tämän lääkkeen hyväksi lumelääkkeeseen verrattuna. Molemmissa tutkimuksissa merkittävä määrä potilaita vetäytyi ennen tutkimuksen loppuun saattamista, kun taas yli 40% ilmoitti pahoinvointia ja oksentelua, mikä herätti kysymyksiä tämän lääkkeen kliinisestä hyödyllisyydestä. Maksatoksisuutta tai verenkuvan muutoksia ei esiintynyt. Hiljattain julkaistussa, 24 viikkoa kestäneessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 204 potilasta, jotka saivat depotlaastareina kahta eri annosta (30 mg ja 60 mg) fysostigmiinia, ei havaittu mitään hyödyllistä vaikutusta (Moller ym., 1999).
tiedot, jotka viittaavat siihen, että noradrenergisen järjestelmän farmakologiset manipulaatiot voivat parantaa kognitiota, ovat johtaneet tutkimuksiin, joissa tutkitaan α2-agonistien—kuten klonidiinin tai guanfasiinin—ja α2-antagonistin, yohimbiinin, mahdollista osuutta kognitiivisissa oppimis-ja muistiprosesseissa (Coull, 1994). Edellä esitetyn mukaisesti fysostigmiinia on tutkittu yhdessä noradrenergisen järjestelmän modulaattoreiden kanssa klonidiinina (Davidson et al., 1989)eli selegiliini (Marin et al., 1995) on tehty sekä kolinergisen että noradrenergisen neurotransmission augmentaation saavuttamiseksi. Nämä tutkimukset osoittivat yhdistelmähoitojen tehokkuuden ja turvallisuuden. Ne olivat kuitenkin liian pieniä antamaan varmaa vastausta yhdistelmähoitojen mahdollisesta hyödyllisyydestä. Edellä mainittujen hoitojen tehoa selvitetään edelleen.