Middleton aloitti työskentelyn perheensä sikariliikkeessä 16-vuotiaana. Valmistuttuaan Harvard Business Schoolista hän palasi kotiin töihin John Middleton Inc. hänen isänsä nosti hänet yhtiön johtokuntaan. Middletonin alaisuudessa yhtiö osti neljä tupakkamerkkiä R. J. Reynoldsilta vuonna 1987, mikä muutti yhtiön merkittäväksi piipputupakkateollisuuden yhtiöksi ja helpotti sen paketoitujen sikarien liiketoiminnan myöhempää kasvua.
vuonna 2003 Middleton osti perheyhtiön kaikki osakkeet äidiltään ja sisariltaan, noin 200 miljoonalla dollarilla. Vuonna 2007 Middleton myi John Middleton Co. Altrialle, Phillip Morris USA: n vanhemmalle, 2,9 miljardilla dollarilla. Vuonna 2015 hänen siskonsa Anna Nupson, jota heidän siskonsa Lucia Hughes tuki, kiisti yhtiön vuoden 2003 omaisuuden. Sovittelijan kautta asia sovittiin 22 miljoonan dollarin edestä helmikuussa 2018. Tämän jälkeen Nupson nosti hoitovirhekanteen 15. heinäkuuta 2020. Pennsylvanian itäisen piirin piirioikeus, jossa Schnader Harrison Segal & Lewis ja asianajaja Bruce A. Rosenfield olivat edustaneet häntä kanteessa veljeään vastaan.
Middleton on toimitusjohtaja Bradford Holdings-emoyhtiössä, jonka tytäryhtiöihin John Middleton Inc on kuulunut., Double Play Inc. (yhtiö, joka omistaa osuutensa Philliesissä) ja McIntosh majataloissa.
Philadelphia PhilliesEdit
Middleton osti 15 prosentin osuuden Philliesistä 18 miljoonalla dollarilla vuonna 1994. Hänet on valittu yhteistyökumppaneiden neuvottelukunnan puheenjohtajaksi vuosittain vuodesta 1998 lähtien.
kun Philliesin puheenjohtaja David Montgomery jäi sairauslomalle vuonna 2014, Middleton otti aktiivisemman roolin valvoen kentällä ja liiketoiminnassa suoriutumista ja kasvatti omistusosuutensa 48 prosenttiin. Vuonna 2015 Middletonista tuli Philliesin omistajaryhmän Julkinen kasvo. Middleton sitoutui siihen, että Phillies keskittyisi enemmän analytiikkaan, mikä vaikutti Andy Macphailin palkkaamiseen presidentiksi ja Matt Klentakin palkkaamiseen general Manageriksi.
marraskuussa 2016 pidetyssä MLB: n omistajien kokouksessa Middleton valittiin Philliesin valvojaksi kolmenkymmenen seuran toimesta, mikä teki hänestä päävastuullisen komissaarin toimistolle Philliesin toiminnasta ja MLB: n sääntöjen noudattamisesta.