Kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia

taulukko I.

	adjusted total or ionized calcium	seerumin fosfori (olettaen, että munuaisten toiminta on normaalia)	PTH	PTH	1,25 (OH) 2 D-vitamiinia
maligniteetin humoraalinen hyperkalsemia	suureneminen	pieneneminen	pieneneminen	suureneminen	pieneneminen
paikallinen osteolyysi	kohonnut	normaali kohonneeseen	pienentynyt	pienentynyt	pienentynyt	pienentynyt
1,25 (OH) 2 D-vitamiinia erittävä kasvain	kohonnut	normaali kohonneeseen	pienentynyt	pienentynyt	kohonnut
ektooppinen hyperparatyreoosi	suureneminen	pieneneminen	suureneminen	pieneneminen	pieneneminen	muuttuja

muut testit, jotka voivat osoittautua diagnostisesti hyödyllisiksi

• luuston kuvantamistutkimukset, kuten luustotutkimus tai luustokuvaus, voivat olla hyödyllisiä arvioitaessa luuston kasvaintaakkaa potilailla, joilla on tunnettu syöpä ja hyperkalsemia.

• kilpirauhasen stimuloiva hormoni (TSH) ja vapaa T4 voidaan tarkistaa sulkea pois kilpirauhasen liikatoiminta syynä hyperkalsemia.

• seerumin ja virtsan proteiinielektroforeesi (SPEP ja UPEP) voidaan tarkistaa, jos multippelia myeloomaa epäillään.

• a-vitamiinitasot voidaan tarkistaa, jos toksisuutta epäillään.

• 24 tunnin virtsan kalsium voi auttaa erottamaan syitä kohonneen PTH. Se on alhainen FHH mutta normaali tai kohonnut ensisijainen tai tertiäärinen hyperparatyreoosi ja PTH-erittävät kasvaimet.

taudin hoito ja hoito

kohde perussyy

hyperkalsemian hoito tulee suunnata perussyyhyn tai syiden yhdistelmään. Syöpäpotilaille tehokkain pitkäaikainen hoito on kasvaimen hävittäminen. Tietenkin joskus hyperkalsemian hoito on aloitettava ennen diagnoosia tai ennen antineoplastista hoitoa on sen vaikutus.

monilla maligniteettiin liittyvää hyperkalsemiaa sairastavilla potilailla on nefrogeenisen diabeteksen insipiduksen aiheuttama dehydraatio ja heikentynyt munuaistoiminta sekä ruokahaluttomuuden, pahoinvoinnin ja oksentelun aiheuttama suun nesteytyksen väheneminen. Nestehukka johtaa glomerulusfiltraation vähenemiseen, mikä heikentää edelleen munuaisten kalsiumpuhdistumaa. Munuaisten kalsiumpuhdistumaa voidaan lisätä lisäämällä glomerulussuodostusnopeutta (GFR) käyttämällä aggressiivista nesteytystä suolaliuoksella, ottaen huomioon dehydraation taso sekä munuaisten toiminta, kardiovaskulaarinen tila ja hyperkalsemian vakavuus.

potilasta on tarkkailtava huolellisesti nestevajauksen merkkien varalta. Tiatsididiureettien käyttö tulee lopettaa, koska ne stimuloivat kalsiumin takaisinimeytymistä munuaisten kautta. Kun potilaan tilavuus on riittävästi elvytetty ja GFR on normaali, loop-diureetti, kuten furosemidi, voidaan lisätä estämään kalsiumin imeytymistä munuaisten kautta ja lisäämään suolaliuoksen antamista.

hyperkalsemia johtuu pääasiassa nopeutuneesta luun resorptiosta potilailla, joilla on HHM, paikallista osteolyysiä ja PTH: ta erittäviä kasvaimia. Näiden potilaiden hoitoon tulee kuulua luun resorptiota estävät lääkeaineet, kuten laskimoon annettavat bisfosfonaatit, tsoledronaatti tai pamidronaatti. Jos hyperkalsemia on lievä, voi olla kohtuullista odottaa kalsiumin vähenemisen suuruutta nesteytyksellä ensin, vaikka antiresorptiivinen bisfosfonaattihoito tulisi antaa pian hyperkalsemian havaitsemisen jälkeen potilaille, joiden seerumin kalsiumpitoisuus on yli 12,0 mg/dl. Suun kautta otettavan kalsiumin saannin rajoittaminen ei ole tärkeää HHM: ssä ja lohessa, koska kalsiumin imeytyminen suolistosta on jo vähäistä 2vitamiini-d-pitoisuuksien vähäisyyden vuoksi ja koska kakeksia on yleistä näillä potilailla.

potilailla, joilla on 1, 25 (OH) 2 D-vitamiinia erittävää kasvainta, on hyperkalsemia, joka johtuu pääasiassa lisääntyneestä ruuansulatuskanavan kalsiumin imeytymisestä. Näillä potilailla suun kautta otettavan kalsiumin ja D-vitamiinin saannin ja auringonvalon vähentäminen tai poistaminen voi olla hyödyllistä. Kortikosteroidihoito kalsitriolin tuotannon ja kalsiumin imeytymisen vähentämiseksi suolistossa voi olla tehokas näillä potilailla. Lisääntynyt osteoklastinen luun resorptio on myös ominaisuus 1,25 (OH) 2vitamiinia d-erittävät lymfoomat, ja IV bisfosfonaatit ovat hyödyllisiä.

tekijöitä, jotka voisivat pahentaa hyperkalsemiaa, tulee välttää. Näitä ovat nestehukka, lääkkeet, kuten tiatsididiureetit, pitkäaikainen passiivisuus ja liiallinen kalsiumin saanti yli 1000mg päivässä.

keittosuolaliuos

keittosuolaliuos on ensimmäinen hoito kaikille maligniteettiin liittyvää hyperkalsemiaa sairastaville potilaille. Yleensä isotonista keittosuolaliuosta tulee antaa aluksi 200 – 300 ml/h ja säätää siten, että virtsaneritys on 200 mL/ h. Keittosuolaliuoksen anto voi johtaa volyymin ylikuormitukseen potilailla, jotka eivät pysty erittämään ylimääräistä suolaa, erityisesti niillä, joilla on taustalla sydän-tai munuaissairaus, joten potilaita on seurattava huolellisesti. Keittosuolaliuoksen infuusio on lopetettava tai hidastettava potilailla, joille kehittyy nestevajauksen oireita, ja loop-diureettia voidaan käyttää tarpeen mukaan. Keittosuolalääkitys voi riittää normalisoimaan seerumin kalsiumpitoisuuden lievässä hyperkalsemiassa, mutta mahc-potilailla tarvitaan yleensä lisähoitoa.

Loop-diureetit, kuten furosemidi 20-40 mg laskimoon, tulee lisätä, kun glomerulussuodosnopeus on normaalilla alueella kalsiumin erittymisen lisäämiseksi munuaisten kautta ja nesteen ylikuormituksen välttämiseksi.

hyperkalsemian

bisfosfonaatit

nämä resorptiolääkkeet ovat ensisijaisia lääkkeitä kasvaimen aiheuttamaan hyperkalsemiaan. Suun kautta annettavien bisfosfonaattien imeytyminen on huono, joten tähän käyttöaiheeseen käytetään vain laskimoon annettavia bisfosfonaatteja. Niillä on huippuvaikutuksensa kahdesta neljään päivässä, joten niitä tulisi antaa yhdessä sellaisten hoitojen kanssa, jotka johtavat hyperkalsemian nopeampaan vähenemiseen, kuten suolaliuos, furosemidi ja mahdollisesti kalsitoniini. Bisfosfonaatteja tulee käyttää varoen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Laskimoon annettavien bisfosfonaattien toistuvaan käyttöön potilailla, joilla on luukasvaimia, on liittynyt lisääntynyt leuan osteonekroosiriski. Yleisempiä haittavaikutuksia ovat flunssan kaltaiset oireet (kuume, artralgiat, lihaskipu ja väsymys), munuaisten vajaatoiminta, hypofosfatemia ja hypokalsemia.

mahdolliset sekundaarihoidot

• Galliumnitraatti estää osteoklastista luun resorptiota ja estää PTH: n eritystä. Se näyttää tehoavan PTHrP-välitteiseen ja ei-PTHrP-välitteiseen hyperkalsemiaan, ja se saattaa olla jonkin verran tehokkaampi kuin pelkät bisfosfonaatit. Sitä on kuitenkin annettava jatkuvana infuusiona viisi päivää (200 mg/m2/vrk), sitä ei ole laajalti saatavilla ja se voi aiheuttaa munuaistoksisuutta.

• plikamysiini, 25 mcg/kg annettuna 4-6 tunnin aikana 3-8 annosta varten, on myös tehokas kasvaimen aiheuttaman hyperkalsemian hoidossa, mutta sen käyttöä rajoittavat haittavaikutukset, kuten luuydinsuppressio, hepatiitti ja munuaisten vajaatoiminta.

• sinakalseetti on kalsimimeettinen aine, joka vähentää seerumin kalsiumpitoisuutta potilailla, joilla on lisäkilpirauhasen karsinooman aiheuttama vaikea hyperkalsemia. Se on myös tarkoitettu käytettäväksi primaarisessa hyperparatyreoosissa, vaikka se ei ole osa tavanomaista hoitoa. Sitä ei ole tutkittu kohdunulkoisen hyperparatyreoosin hoidossa.

• potilailla, joilla on 1,25 (OH) 2-vitamiinivälitteinen hyperkalsemia, glukokortikoidit, jotka vähentävät kalsitriolin tuotantoa, ovat ensimmäinen hoitolinja nesteiden ja vähäisen kalsiumin ruokavalion jälkeen. Glukokortikoidihoito (esimerkiksi prednisoni 20-60 mg/vrk) vähentää yleensä kalsiumpitoisuutta neljästä kymmeneen päivään

• kalsitoniini: Odotettaessa bisfosfonaattivastetta potilailla, joilla on vaikea hyperkalsemia, kalsitoniini voi olla tehokas vähentämällä luun resorptiota ja lisäämällä kalsiumin erittymistä munuaisten kautta. Lohen kalsitoniinin aloitusannos on 4 kansainvälistä yksikköä/kg lihakseen tai ihon alle 12 tunnin välein. Annoksia voidaan suurentaa jopa 8 IU/kg: aan 6 tunnin välein. Kalsitoniinin vaikutus alkaa nopeasti ja alentaa seerumin kalsiumpitoisuutta noin 1, 0 mg/dl 4-6 tunnin kuluessa. Se on yleensä hyvin siedetty lukuun ottamatta lievää pahoinvointia, punoitusta ja harvinaista yliherkkyyttä. Takyfylaksia kehittyy kuitenkin nopeasti kalsitoniinin kanssa siten, että sen käyttö ensimmäisen 48 tunnin jälkeen on vähäistä.

samanaikaiset tilat, jotka voivat vaikuttaa hoitoon

• primaarista lisäkilpirauhasten liikatoimintaa ja maligniteetin hyperkalsemiaa saattaa esiintyä samanaikaisesti.

• potilaiden, jotka saavat parenteraalista ruokinta, joilla on kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia tulisi käyttää alhainen kalsiumin enteraalinen ruokinta ratkaisuja. Suun kautta otettavien kalsiumlisien käyttö tulee lopettaa.

• liikkumattomuus voi pahentaa hyperkalsemiaa suuressa luun vaihtuvuustilassa, kuten osteolyysissä. Painoa kantavaa liikkuvuutta on kannustettava mahdollisuuksien mukaan.

• useat lääkkeet, mukaan lukien tiatsididiureetit, litium -, kalsium-ja D-vitamiinilisät ja kalsitrioli (tarkempi luettelo, Katso ”muut hyperkalsemian syyt”), voivat saostua tai pahentaa hyperkalsemiaa. Nämä on lopetettava, jos mahdollista.

• potilaat, joilla on muuttunut mielentila ja hyperkalsemia, voivat hyötyä rauhoittavien lääkkeiden käytön vähentämisestä tai lopettamisesta.

• hypofosfatemia esiintyy usein potilailla, joilla on hyperkalsemia PTH: n ja PTHrP: n fosfaturaalisen vaikutuksen vuoksi, vähentynyt ravitsemuksellinen saanti, suurten suolaliuosmäärien antaminen, loop-diureetit ja anti-resorptiohoito. Hypofosfatemia voi vaikeuttaa hyperkalsemian hoitoa. Fosfori tulee korvata enteraalisesti neutraalina fosfaattina tasolle 2,5-3,0 mg/dL . Kalsium-fosforivalmiste on pidettävä alle 40: ssä ja munuaisten toimintaa on seurattava fosfaattikorvauksen aikana. Vaikean hypokalsemian ja munuaisten vajaatoiminnan riskin vuoksi laskimonsisäistä fosforikorvausta tulee välttää, paitsi jos enteraalinen anto on mahdotonta ja hypofosfatemia on hyvin vakava.

kun hoitoa muutetaan

potilailla, joilla on kasvaimeen liittyvä hyperkalsemia, hyperkalsemia todennäköisesti etenee maligniteetin edetessä. Metastasoitunutta luustosairautta sairastavat potilaat saavat säännöllisesti 3-4 viikon välein IV-bisfosfonaatteja luustokomplikaatioiden ehkäisemiseksi, mikä auttaa myös heidän hyperkalsemiaansa.

hemodialyysi vähän kalsiumia sisältävää dialysaattia vastaan alentaa tehokkaasti seerumin kalsiumpitoisuutta potilailla, joilla on vaikea hyperkalsemia ja joiden munuaisten vajaatoiminta rajoittaa aggressiivista suolaliuoksen antoa ja hyperkalsemian hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä. Hemodialyysi ei ole lopullinen hoito, joten sitä tulee käyttää potilailla, joiden maligniteetit todennäköisesti reagoivat anti-tuumorihoito.

hyperkalsemian hoito potilailla, joilla on maligniteettiin liittyvä hyperkalsemia, ei välttämättä paranna elossaoloaikaa. Jos kaikki käytettävissä olevat syöpähoidot eivät ole tehonneet, saattaa olla järkevää pidättäytyä hyperkalseemisista hoidoista, jotka lopulta johtavat koomaan ja kuolemaan.

Oletko varma, että potilaalla on kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia?

Shane, E, Irani, D, Favus, M. ”Hypercalcemia: Patogenesis, Clinical Manifestations, Differential Diagnosis, and Management”. Primer metabolisen luun sairauksia ja häiriöitä mineraalien aineenvaihduntaa. 2006. s. 176-80. (Lyhyt katsaus hyperkalsemiaan, mukaan lukien kliiniset oireet.)

mitä muuta potilaalla voisi olla?

Horwitz, MJ, Hodak, SP, Stewart, AF, Rosen, CJ. Non-Lisäkilpirauhasen Hyperkalsemia (Engl. Primer metabolisen luun sairauksia ja häiriöitä mineraalien aineenvaihduntaa. 2008. s. 307-12. (Sisältää tarkempia tietoja hyperkalsemian erotusdiagnoosista sekä yksityiskohtaisempia patologisia prosesseja kasvaimen aiheuttamassa hyperkalsemiassa.)

Clines, GA, Guise, TA. ”Hyperkalsemia of malignancy and basic research on mechanisms responsible of osteolytic and osteoblastic metastasis to bone”. Hormonitoimintaan Liittyvä Syöpä. vol. 12. 2005. s. 549-83. (Detailed review of the bone physiology and patophysiology of tumor-induced hyperkalsemia.)

Keskeiset laboratorio-ja kuvantamistestit

sairauden hoito ja hoito

Santarpia, L, Koch, CA, Sarlis, NJ. Hyperkalsemia syöpäpotilailla: Patobiologia ja hoito. Horm Metab Res. vol. 42. 2010. s. 153-64. (Sisältää hyödyllisen taulukon aikuisten ja lapsipotilaiden annostelusta, hyperkalsemialääkkeiden yhteisvaikutuksista ja varotoimista.)