kolkisiini perikardiitti

Välimeren perintö ennen Kristusta (BC) elvytetty 21.vuosisadalla

Välimeren allas on ollut maailman sivilisaation kehto siitä lähtien, kun ensimmäiset siirtokunnat Jeriko 9000 eaa. Tunnetaan Englanti ja romaaniset kielet kuin meri ”maiden välillä”, Välimeri menee ja on mennyt monilla nimillä: Meidän meremme roomalaisille, Vienanmeri (Akdeniz) turkkilaisille, Suuri meri (Yam Gadol) juutalaisille, Keskimeri (Mittelmeer) saksalaisille ja epäilevämmin suuri vihreä muinaisille egyptiläisille. David Abulafia.

koska ensimmäisen kolkisiinilla hoidetun perikardiittipotilaan 30-vuotispäivä on käsillä, 1 Tämä artikkeli on kunnianosoitus sen menestykseen osallistuneille. On merkillistä, että varhaisista vuosista lähtien ajatus käyttää kolkisiinia hoitoon perikardiitti syntyi Välimeren alueella, ja valtaosa tutkimuksesta tapahtui siellä, kunnes kolkisiini tunnustettiin liitännäishoitona akuutti ja toistuva perikardiitti. Itse asiassa kolkisiini ja Välimeri ovat erottamattomia.

kolkisiinin kasvilähde, syksyn Krookus (Colchicum autumnale, tunnetaan myös nimellä ”niittysahrami”), on kuvattu Ebersin Papyruksen reuman ja turvotuksen hoitoon (noin 1500 eaa.), egyptiläisessä lääketieteellisessä tekstissä (Kuva 1a).2 ote C. autumnale käytettiin myös antiikin kreikkalaiset yli 2000 vuotta sitten.3 Colchicum-uutetta kuvaili ensimmäisenä pedanius Dioskorides, arvostettu kreikkalainen lääkäri, farmakologi ja kasvitieteilijä de Materia Medica-lehdessä (50-70 jKr.) (Kuva 1B ja C). Kolkisiinin eristivät ensimmäisenä Colchicumin aktiivisena alkaloidina vuonna 1820 ranskalaiset kemistit Pierre-Joseph Pelletier ja Joseph Bieanimé Caventou 4,jotka tunnetaan myös työstään kiniinin parissa. Kolkisiinin farmakokinetiikka ja vaikutusmekanismit on kuvattu muualla, eivätkä ne kuulu tämän tarkastelun piiriin.5

kolkisiinin ensimmäinen käyttöaihe sydänhäiriöissä raportoitiin uusiutuvasta perikardiitista vuonna 1987 Barcelonan Hospital de Sant Paun modernistisissa paviljongeissa.1 myöhemmin Barcelonan työryhmään kuului useampia potilaita, joilla oli toistuva perikardiitti, ja he esittivät tietonsa Jerusalemissa vuonna 1989 ensimmäisessä kansainvälisessä sydämen vajaatoimintaa käsittelevässä Symposiumissa.6,7 seuraavaksi Israelissa ja Ranskassa tehtiin uusia avoimia prospektiivisia kohorttitutkimuksia kolkisiinilla potilailla, joilla oli uusiutuva ja akuutti perikardiitti,mikä vahvisti varhaiset turvallisuus-ja tehokkuustiedot, 8-11, ja vuonna 1998 raportoitiin ensimmäisen vuosikymmenen kokemus kolkisiinista.12

kuitenkin vasta 2000-luvun alussa Massimo Imazio Italiassa ja Yehuda Adler Israelissa osoittivat täysin kolkisiinin arvon akuutissa ja uusiutuvassa sydänpussitulehduksessa hyvin suunnitelluissa, prospektiivisissa satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa (kuva 2).13-19 nyt on vakuuttavaa näyttöä siitä, että kolkisiini on hyödyllinen nykyisen hoidon lisä perikardiitin hoidossa ja ehkäisyssä. Tämä katsaus seuraa historiallisia kohokohtia pienistä varhaisista kohorteista RCTs: iin ja meta-analyyseihin ja päättyy suuntaviivoihin.

the early years: prospective open-label cohorts (1987-2005)

the use of kolkisine for acute pericarditis was first proposed by Rodriguez de la Serna et al. Barcelonassa vuonna 1987 perusteena sen teho polyserosiitin ehkäisyssä familiaalista Välimeren kuumetta sairastavilla potilailla.1 hän raportoi kolmesta potilaasta, joilla oli uusiutuva perikardiitti (kahdella idiopaattinen ja yhdellä systeeminen lupus erythematosus) huolimatta riittävästä kortikosteroidihoidosta. Kaikkia hoidettiin kolkisiinilla (1 mg/vrk) ja kortikosteroideja vähennettiin 2 kuukauden ajan. Pahenemisvaiheita ei esiintynyt koko 15-35 kuukauden seurantajakson aikana.

uusiutuva perikardiitti

vuonna 1990, Guindo et al. samassa laitoksessa tehtiin avoin prospektiivinen tutkimus yhdeksällä potilaalla, joilla oli toistuva perikardiitti ja joita hoidettiin kolkisiinilla (1 mg/vrk) uusiutumisen estämiseksi. Yhdelläkään potilaalla ei todettu uusiutumista keskimäärin 24, 3 kuukauden seurannan jälkeen. Kaikilla potilailla oli ollut vähintään kolme pahenemisvaihetta huolimatta asetyylisalisyylihapolla, indometasiinilla, prednisonilla tai yhdistelmällä annetusta hoidosta. Tässä tutkimuksessa kirjoittajat spekuloivat, että toiminta kolkisiini esti toistumisen, kun flare-up hyökkäys oli hallinnassa steroidi, joka mahdollistaa peruuttaminen steroidi lyhyen ajan hoidon jälkeen.

neljä vuotta myöhemmin julkaistiin kaksi avointa yhden keskuksen kohorttia kolkisiinin käytön validoimiseksi toistuvan perikardiitin hoidossa. Israelissa, Adler et al. raportoitiin kahdeksalla potilaalla, joilla oli toistuva perikardiitti, ja havaittiin, että perikardiitti puhkesi, kun kolkisiini lopetettiin.8 Tämän tutkimuksen rajoituksena oli vain 3 kuukauden lyhyt seuranta. Ranskassa myös vuonna 1994, Millaire et al. arvioitu kolkisiinin hyödyllisyys toistuvassa perikardiitissa ennen kortikosteroidihoidon aloittamista.9 kolkisiinia annettiin kyllästysannoksena 3 mg ja ylläpitoannoksena 1 mg vuorokaudessa (keskiarvo 7, 7 kuukautta). Uusiutumista ei esiintynyt 74%: lla potilaista 37: n seurannan aikana.4 kuukautta, ja sietokyky oli hyvä lukuun ottamatta kahta ripulitapausta.

vuonna 2005 Välimeren alueen tutkimuksessa tehtiin monikeskustutkimus, jossa tutkittiin kolkisiinin tehoa perikardiitin myöhempien pahenemisvaiheiden ehkäisyssä, ja tarkasteltiin hypoteesia, jonka mukaan kortikosteroidien esilääkitys voi heikentää kolkisiinin suotuisaa vaikutusta. Kirjoittajat havaitsivat, että vain 18 prosentilla potilaista oli pahenemisvaiheita kolkisiinihoidon aikana ja 30 prosentilla sen lopettamisen jälkeen. He tulivat siihen tulokseen, että kolkisiinihoito oli erittäin tehokas uusiutuvien perikardiittien ehkäisyssä.; kun taas kortikosteroidien esikäsittely pahensi ja laajensi toistuvan perikardiitin kulkua.20

akuutti perikardiitti

vuonna 1991 Ranskassa Millaire ja Durlaux10 tutkivat kolkisiinin tehoa akuutin perikardiitin (n = 19) ensimmäisessä jaksossa. Kolkisiini hallitsi tehokkaasti perikardiitin akuuttivaihetta lähes kaikissa tapauksissa. Keskimäärin 5 kuukauden seuranta-aikana (vaihteluväli 1-12 kuukautta) todettiin vain kaksi pahenemisvaihetta, joista toinen johtui hoidon lopettamisesta 8 päivän jälkeen ja toinen hoitovasteen puuttumisesta. Seuraavaksi Adler ym. raportoitu hyödyllisyyttä kolkisiini hoitoon suuri perikardiaalinen effusions kuin komplikaatioita idiopaattinen perikardiitti kahdella potilaalla.Molemmissa tapauksissa vaste oli välitön ja dramaattinen, ja sydänpussin effuusio katosi kaikukardiografiassa.

satunnaistetut kliiniset tutkimukset (2005-14)

toistuva perikardiitti

tähän mennessä on julkaistu kolme RCT: tä, jotka kaikki ovat Imazion johtamia. The CORE (COlchicine for REcurrent pericarditis) – tutkimus vuonna 2005, 13 CORP (COlchicine for Recurrent Pericarditis) – tutkimus vuonna 2011;14 ja CORP-2 (efficiency and safety of kolkisine for treatment of multiple recurrences of pericarditis) – tutkimuksessa vuonna 201415 tutkittiin kolkisiinin turvallisuutta ja tehoa tavanomaisen uusiutuvan perikardiitin hoidon lisänä. Näissä tutkimuksissa oli mukana 84 potilasta, 120 potilasta ja 240 potilasta, jotka kaikki otettiin Italian keskuksiin. Kolmesta tutkimuksesta saatiin vankat ja yhdenmukaiset tulokset, jotka osoittivat, että kolkisiini yhdistettynä tavanomaiseen anti-inflammatoriseen hoitoon vähensi merkittävästi perikardiitin toistumista potilailla, joilla oli ensimmäinen, mutta myös sitä seuraava uusiutuminen.

uusimmassa ja suurimmassa CORP – 2–tutkimuksessa toistuvaa perikardiittia sairastavien potilaiden osuus oli 26 (21, 6%) kolkisiiniryhmässä 120: stä ja 51 (42, 5%) lumelääkeryhmässä 120: stä (suhteellinen riski 0, 49; 95%: n luottamusväli 0, 24-0, 65; P = 0, 0009; hoitoon tarvittava määrä, 5).15 yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että kolkisiinia tulisi pitää uusiutuvan perikardiitin ensilinjan hoitona, vaikka vasta-aiheita ei olisikaan, myös potilailla, joilla on useita toistuvia perikardiitteja.

kahdessa ensimmäisessä tutkimuksessa kolkisiiniannos oli 1, 0–2, 0 mg ensimmäisenä päivänä ja sen jälkeen ylläpitoannos 0, 5–1, 0 mg/vrk 6 kuukauden ajan; CORP-2-tutkimuksessa tekijät poistivat kyllästysannoksen ja ottivat käyttöön painoon suhteutetun annoksen 0, 5 mg kahdesti vuorokaudessa 6 kuukauden ajan potilaille, joiden paino oli > 70 kg tai 0.5 mg kerran vuorokaudessa ≤70 kg: n painoisille potilaille, jotta potilaan hoitokyky paranisi.13-15

akuutti perikardiitti

tähän mennessä on julkaistu kaksi RCT: tä, jotka kaikki ovat Imazion johtamia. COPE (Colchicine for acute PEricardtis) – tutkimuksessa vuonna 200516 ja ICAP (Investigation on Colchicine for Acute Pericarditis) – tutkimuksessa vuonna 201317 pyrittiin varmistamaan kolkisiinin turvallisuus ja teho tavanomaisen hoidon lisänä akuutin perikardiitin ensimmäisen jakson aikana. Näissä tutkimuksissa oli mukana 120 potilasta ja 240 potilasta, jotka kaikki otettiin Italian keskuksiin. Samoin kuin toistuvista perikardiiteista raportoidut tiedot, molemmat tutkimukset osoittivat, että kolkisiini yhdistettynä tavanomaiseen anti-inflammatoriseen hoitoon vähensi merkitsevästi jatkuvaa tai toistuvaa perikardiittia akuuttia perikardiittia sairastavilla potilailla.

kirjoittajat päättelivät edelleen, että indeksihyökkäyksessä annettu kortikosteroidihoito voi suosia uusiutumista.

suurimmassa, viimeisimmässä ICAP-tutkimuksessa jatkuvaa tai toistuvaa perikardiittia sairastavien potilaiden osuus oli 20 (16, 7%) kolkisiiniryhmässä ja 45 (37, 5%) lumelääkeryhmässä (suhteellinen riski 0, 56; 95% luottamusväli, 0, 30–0, 72; P < 0, 001; hoitoon tarvittava määrä, 4).17

ICAP-tutkimuksessa kyllästysannosta ei annettu, ja annostusta sovitettiin painon mukaan (0, 5 mg kahdesti vuorokaudessa 3 kuukauden ajan potilaille, joiden paino oli >70 kg, tai 0, 5 mg kerran vuorokaudessa potilaille, joiden paino oli ≤70 kg), jotta potilaiden yhdenmukaisuus paranisi. Kirjoittajat havaitsivat, että potilailla oli samanlaisia haittavaikutuksia kolkisiini-ja lumeryhmissä, mikä tuki painoon suhteutetun ylläpitoannoksen käyttöä ilman kyllästysannosta.

Post-pericarditomy syndrome

Post-pericarditomy syndrome (PPS) on sydänkirurgian hankala komplikaatio, jota esiintyy 10-45%: ssa tapauksista. Kolme RCTs: ää on arvioinut kolkisiinin käyttöä tässä yhteydessä. Finkelstestein ym. mukana oli 163 potilasta, joille tehtiin sydänleikkaus kahdessa keskuksessa Israelissa.Kolmantena leikkauksen jälkeisenä päivänä kaikki potilaat satunnaistettiin saamaan kolkisiinia (1, 5 mg / vrk) tai lumelääkettä yhden kuukauden ajan. Tämä tutkimus oli suppea, koska 53 potilasta suljettiin pois leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden, hoidon vaatimustenvastaisuuden tai maha-suolikanavan haittavaikutusten vuoksi. Tutkimuksen loppuun saattaneista 111 potilaasta PPS diagnosoitiin 5 / 47 tapauksessa (10, 6%) kolkisiiniryhmässä ja 14 / 64 (21, 9%) lumelääkeryhmässä, mikä ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä.21

Imazio ym., jälleen kerran suoritettu kaksi suurta RCTs ratkaista tämän ongelman, Copps (COlchicine for the Prevention of the Post-pericarditomy Syndrome)18 ja Copps-2 trials19 julkaistu 2010 ja 2014, vastaavasti, testata tehokkuutta ja turvallisuutta kolkisiini primaarisessa Prevention PPS. Molempiin tutkimuksiin otettiin 360 potilasta useasta italialaisesta tutkimuskohteesta. Coppsissa kolkisiinihoito aloitettiin kolmantena leikkauksen jälkeisenä päivänä ja se vähensi merkittävästi PPS: n ilmaantuvuutta 12 kuukauden kohdalla lumelääkkeeseen verrattuna (8, 9% vs. 21, 1%; P = 0, 002; number tarvitaan hoitoon, 8), ilman merkittäviä haittavaikutuksia.18

Copps-2-tutkimuksessa kolkisiinihoito aloitettiin 48-72 tuntia ennen leikkausta ja sitä jatkettiin kuukauden ajan leikkauksen jälkeen. PPS: n ensisijainen päätepiste esiintyi 35 potilaalla (19, 4%), jotka saivat kolkisiinia, ja 53 potilaalla (29, 4%), jotka saivat lumelääkettä (absoluuttinen ero 10, 0%; 95% luottamusväli 1, 1–18, 7%; hoitoon tarvittava määrä 10). Leikkauksen jälkeisen eteisvärinän sekundaarisissa päätepisteissä ei kuitenkaan ollut merkitseviä eroja kolkisiini-ja lumeryhmien välillä (33, 9% vs. 41.7%) tai postoperatiivinen perikardiaalinen / pleuraeffuusio (57, 2% ja 58, 9%). Tämän tutkimuksen ei-toivotut turvallisuusongelmat, joihin liittyi lisääntynyt maha-suolikanavan haittavaikutusten riski, vähensivät kolkisiinin mahdollisia hyötyjä tässä tilanteessa, koska kolkisiini vähensi leikkauksen jälkeistä AF: n määrää potilailla, jotka sietivät lääkettä.19

mitä meta-analyysit sanovat?

joulukuusta 2016 alkaen Pubmedista löytyi 14 meta-analyysiä tai systemaattista katsausta otsikoilta ”kolkisiini” ja ”perikardiitti”. Useimmat viimeaikaiset meta-analyysit sisältävät samoja tutkimuksia ja tulokset ovat päällekkäisiä. Lyhyesti, kirjoittajat päätellä, että kolkisiini vähentää toistuvuus potilailla, joilla on sekä akuutti ja toistuva perikardiitti sekä oireiden kesto potilailla, joilla on perikardiitti, joilla on hieman lisääntynyt sivuvaikutuksia, jotka ovat harvoin vakavia. On suuntaus kohti vähemmän esiintyvyys komplikaatioita, kuten sydämen tamponaatio ja supistava perikardiitti. Koska kliininen teho on vankka ja uusiutumisprosentti on suuri pelkällä standardihoidolla, kolkisiinia pidetään vahvasti ensisijaisena terapeuttisena aineena akuuttia perikardiittia sairastavilla potilailla ilman vasta-aiheita.22taulukko 1 osoittaa relapsin riskin kolkisiinin kanssa ja ilman sitä, ja se on otettu Cochrane-tietokannasta systemaattisista arvioinneista.23

mitä ohjeissa sanotaan?

vuoden 2015 European Society of Cardiology (ESC) guidelines for the diagnosis and management of pericardial diseases antoi kolkisiinille 1A-suosituksen sekä akuutista että uusiutuvasta perikardiitista aspiriinin/tulehduskipulääkkeiden ensilinjan lisänä.Suositeltu hoidon kesto on 6 kuukautta toistuvissa ja 3 kuukautta akuuteissa perikardiiteissa, ja annos on mukautettu potilaan painoon (0, 5 mg kerran vuorokaudessa potilaille, joiden paino on ≤70 kg, ja 0, 5 mg kahdesti vuorokaudessa potilaille, joiden paino on <70 kg).24 PPS: n hoitoa ja ehkäisyä koskevissa suosituksissa kolkisiini sai käyttöaiheen IIaA: kolkisiinin käyttöä sydänleikkauksen jälkeen tulee harkita painoon suhteutetuilla annoksilla (0, 5 mg kerran vuorokaudessa potilaille ≤70 kg ja 0, 5 mg kahdesti vuorokaudessa potilaille <70 kg) ilman kyllästysannosta PP: n ehkäisemiseksi, jos vasta-aiheita ei ole ja se on siedetty. Kolkisiinin ennaltaehkäisevää antamista suositellaan 1 kuukauden ajan.24

yhteenvetona voidaan todeta, että kolmen viime vuosikymmenen aikana kolkisiinin matka perikardiaalisten sairauksien hoitoon on ollut pitkä ja menestyksekäs, ja se on saavuttanut huippuaiheet kliinisissä ohjeissa ja todellisessa käytössä päivittäisessä kliinisessä käytännössä. Kolkisiini on itse asiassa ollut ainoa Uusi sisällyttäminen sydänpussitautien terapeuttiseen aseistukseen, joka tuli kliiniseen maailmaan kolmen viime vuosikymmenen aikana. Muita kysymyksiä, jotka koskevat kolkisiinin pitkäaikaista käyttöä kortikosteroideilla aiemmin hoidetuilla potilailla ja kolkisiinin roolia akuutin perikardiitin hoidossa ja toistumisen ehkäisyssä, on vielä selvitettävä.

eturistiriita: Ei ilmoitettu.