Loop-diureetit akuutin munuaisvaurion ehkäisyssä, hoidossa ja Riskiosituksessa

Abstrakti

Tausta: Loop-diureetteja (LD) käytetään laajalti hätä-ja tehohoidossa. Yhteenveto: aineet lisäävät elektrolyyttien ja veden puhdistumaa; siten ne antavat meille mahdollisuuden hallita hypervolemiaa ja estää potilaita keuhkopöhöstä. LD: tä käytetään usein myös potilailla, joilla on akuutti glomerulusten suodatusnopeuden lasku, eli akuutti munuaisvaurio (AKI). Volyymivajeeseen voi kuitenkin liittyä munuaisten perfuusion vähenemistä ja mahdollisesti munuaisten vajaatoiminnan hitaampaa palautumista tai jopa pahenemista. 1970-luvun alusta lähtien on julkaistu useita tutkimuksia LD: n ennaltaehkäisevästä tai terapeuttisesta tehosta. Lisäksi keskustelemme niin sanotun furosemidin stressitestin diagnostisesta arvosta. Tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot osoittavat, että LD voi vaikuttaa hyödyllisellä tavalla niin kauan kuin euvolemia säilyy (sovitettu nesteytys). Avainhieronnat: LD: stä ei ole hyötyä Akin hoidossa, jos munuaisiin liittyvät päätetapahtumat otetaan huomioon. Tietyissä tilanteissa Akin ehkäisy LD: llä voi liittyä suotuisiin tuloksiin, kunhan euvolemia säilyy. LD voi auttaa tunnistamaan Aki koehenkilöt, joilla on suurempi riski Akin etenemiseen, mutta tarkat kliiniset seuraukset on määritettävä.

© 2019 kirjoittaja(s) julkaisija: S. Karger AG, Basel

Johdanto

akuutti munuaisvaurio (AKI) vaikuttaa yhä useampiin potilaisiin kaikkialla maailmassa. Manner-Euroopassa arvioitiin, että noin 15 prosentilla kaikista sairaaloissa hoidetuista potilaista munuaisten toiminta heikkenee äkillisesti sairautensa aikana . Erityisen paljon esiintyvyys on teho-osastolla, ja ennuste on edelleen huono. AKI on todettu itsenäiseksi kuolleisuuden riskitekijäksi tehohoitopotilailla . Aki-hoidossa keskitytään uusien elinvaurioiden välttämiseen,mutta erityistoimenpiteet puuttuvat useimmissa tilanteissa.

Loop-diureetteja – LD) – esimerkiksi furosemidia-käytetään intensiivisesti hätä-ja tehohoidossa, koska ne tarjoavat mahdollisuuden poistaa suuria määriä elektrolyyttejä ja vettä niin kauan kuin munuaiset pystyvät suodattamaan. Siksi nestehukka voi olla hallinnassa. Kuitenkin vähentynyt glomerulussuodatus luonnehtii Akia eri etiologioista. Vaikka LD: tä käytetään usein, jos nesteretentio johtuu munuaisten vajaatoiminnasta, on edelleen kiistanalaista, voidaanko munuaisten ennustetta sinänsä parantaa lääkkeillä vai ei. Teoriassa LD lisää suodoksen putkimaista virtausta ja siten vähentää putkimaista tukkeumaa. Lisäksi estämällä putkimainen elektrolyytin takaisinotto, ne vähentävät medullary nettohapenkulutus. Lisäksi lääkkeiden on raportoitu jopa moduloivan putkimaisen solun selviytymistä hyödyllisellä tavalla . Toisaalta LD: n anto aiheuttaa volyymivajetta ja mahdollisesti munuaisten hypoperfuusiota. Munuaisten toiminta voi heikentyä entisestään.

aiemmin useissa tutkimuksissa tutkittiin LD: n käyttöä Akin ehkäisyssä ja terapiassa. Meidän katsaus artikkeli on tarkoitus keskustella tärkeimmistä tutkimuksista, jotka liittyvät tähän aiheeseen. Se on jaettu neljään osaan. Ensimmäisessä osassa käsitellään farmakodynaamisia näkökohtia, toisessa ja kolmannessa jaksossa tiivistetään Akin ennaltaehkäisyn ja hoidon LD: tä koskevat systemaattiset tiedot, ja viimeinen osa on omistettu niin kutsutulle furosemidi-stressitestille (FST). Ennen kuin jatkamme, on mainittava, että tutkimuksia joko Akin ehkäisystä tai Aki-terapiasta, jossa käytetään LD: tä, voidaan verrata vain rajoitetusti. Käsityksemme Aki patofysiologiasta ja tuloksista on muuttunut merkittävästi ajan myötä; sama pätee oireyhtymän täsmälliseen määritelmään. Esimerkiksi vuodesta 2004 lähtien on ehdotettu ainakin neljää AKI-määritelmää : kivääri-ja AKIN-kriteerejä, Waikarin ja Bonventren kriteerejä sekä KDIGON vuonna 2012 julkaisemaa määritelmää . Aikaisemmat käsitteet – esimerkiksi, kuten julkaissut Hou et al. vuonna 1983-käytössä kaksi muuttujaa: kreatiniiniarvon lähtöarvo ja sen suhteellinen nousu ajan myötä. Muitakin määritelmiä on kehitetty. Siksi erityisesti vanhempia, ennen 2000-luvun puoliväliä julkaistuja tutkimuksia on aina arvioitava kriittisesti.

LD: n farmakodynamiikka ovat lääkkeitä, jotka sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin, ja tärkein sitoutumiskumppani on albumiini . Näin ollen tilanteet, joissa albumiinin saatavuus on heikompi, voivat heikentää LD-hoidon tehoa. Sen jälkeen, kun se on erittynyt proksimaaliseen mutkittelevaan tubulukseen, LD vähentää natrium-kalium-kloridi-kotransporterin aktiivisuutta, joka sijaitsee putkimainen epiteelisolujen apikaalisilla kalvoilla Henlen paksussa nousevassa silmukassa . Jos glomerulussuodatus pysähtyy, LD on täysin tehoton, mikä selittää, miksi anuric-potilaat eivät hyödy aineista lainkaan. LD vaikuttaa luminaalikohdasta palautuvalla tavalla. Cotransporterin toiminta riippuu kriittisesti energiaa antavan substraatin eli adenosiinitrifosfaatin saatavuudesta. Näin munuaisten nettomääräinen hapenkulutus vähenee. Pienentynyt ionien takaisinimeytyminen lisää putkimaisen suodoksen virtausta ja sitä seuraa lisääntynyt tilavuuspuhdistuma. Teoriassa molemmat vaikutukset, vähentynyt adenosiinitrifosfaatin käyttö ja lisääntynyt putkimainen virtaus, ovat hyödyllisiä tilanteissa, joissa munuaisten toiminta tai jopa rakenne vaarantuu. Toinen vaikutus näiden lääkkeiden (esim., furosemidi) – mahdollisesti edullista kehittyvässä keuhkopöhö – on venodilataatio, jonka jälkeen vähentynyt veren virtaus sydämeen.

niiden huomattavien munuaisten elektrolyytti-ja vesipuhdistuma-vaikutusten lisäksi LD: n on osoitettu moduloivan solujen eloonjäämistä ja vaikuttavan angiogeeniseen tasapainoon. Kokeellisessa tutkimuksessa Aravindan et al. ehdotetut LD: n antiapoptoottiset vaikutukset iskemian ja reperfuusiovaurion rottamallissa. Aiemmin sama ryhmä oli osoittanut iskemian reperfuusiovaurion aiheuttaman angiogeneesiin liittyvien geenien vaimenemisen LD: llä . Eristetyillä rotan munuaisilla tehty tutkimus osoitti LD: n suojaavan S3-segmenttiä (tiettyä tubulusektoria) .

LD: n antoa kehittyvässä tai vakiintuneessa Akissa perustellaan suodoksen putkimaisen virtauksen lisäämisellä ja nettoravinteiden ja siten hapenkulutuksen vähentämisellä. Toisaalta LD: n aiheuttama volyymivaje voi mahdollisesti aiheuttaa tai pahentaa munuaisten hypoperfuusiota ja ikuistaa Akia.

AKI Prevention

vuonna 2010 julkaistussa meta-analyysissä Ho ja Power kävivät läpi useita tutkimuksia, joissa tutkittiin LD: n ehkäisevää tai terapeuttista roolia Akissa. Vaikka kirjoittajat päättelivät, että lääkkeet eivät todennäköisesti paranna munuaisten toimintaa (tai kuolleisuutta) suoraan, joitakin tutkimuksia on esiteltävä lyhyesti. Yleensä olimme kiinnostuneita tutkimuksista, joissa verrattiin LD-hoitoa ilman diureettista interventiota.

Solomon ym. arvioidut kroonista munuaistautia sairastavat potilaat (seerumin kreatiniinipitoisuuden keskiarvo ± SD 186 ± 53 µmol/L), joille tehtiin sydämen angiografia. Potilaat saivat joko pelkkää suolaliuosta tai suolaliuosta yhdistettynä LD: hen tai mannitoliin. Munuaisten toiminta heikkeni eniten, kun suolaliuosta ja LD: tä annettiin samanaikaisesti. Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa Hager et al. verrattiin leikkauksen jälkeistä jatkuvaa furosemidi-infuusiota ilman LD-annostusta eikä havaittu eroja glomerulusfiltraation vähenemisessä näiden kahden ryhmän välillä. Hypokalemiaa esiintyi kuitenkin useammin hoitoryhmässä.

vuonna 2000, Lassnigg et al. raportoidut tulokset elektiivisessä sydänleikkauksessa koehenkilöillä, jotka saivat joko isotonista natriumkloridia tai dopamiinia (2 µg/kg/min) tai furosemidia (0, 5 µg/kg/min). Leikkauksen jälkeen kreatiniinitasot nousivat eniten LD-ryhmässä. Lopuksi Mahesh ym. tutkittiin sydänleikkauksen jälkeisiä potilaita, joilla oli suurempi AKI-riski (preoperatiivinen kreatiniini <130 µmol/L) ja jotka saivat furosemidia (4 mg/kg) tai suolaliuosta (2 mL/h) tunti leikkauksen jälkeen. Vaikka virtsaneritys oli hoitoryhmässä huomattavasti suurempi, munuaisten toimintahäiriöiden esiintyvyydessä ei ollut merkittävää eroa. Näiden tutkimusten mukaan LD: n anto ei ollut missään tapauksessa yhteydessä AKI-riskin vähenemiseen.

joitakin uudempia tutkimuksia, jotka mainittiin myös boven tuoreessa artikkelissa al. , käsitellään myös. Dussol ym. arvioitiin kontrastin aiheuttaman nefropatian (Cin) esiintyvyyttä kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla (seerumin kreatiniiniarvo keskimäärin 201 ± 81 µmol/L), joille annettiin ennaltaehkäisevää hoitoa joko suun kautta tai laskimoon annettavalla suolaliuoksella (± teofylliini tai furosemidi). CIN: tä esiintyi vastaavissa ryhmissä samaa tahtia, mikä viittaa siihen, että LD: t eivät pystyneet parantamaan munuaisten ennustetta varjoaineen annon jälkeen. Toisessa CIN: iin liittyvässä tutkimuksessa verrattiin pelkkää nesteytystä nesteytykseen ja LD: hen (kerta-annosinjektio 20 mg). Hoito aloitettiin sepelvaltimoiden varjoainekuvauksen/pallolaajennuksen jälkeen. LD-ryhmässä seerumin kreatiniiniarvo nousi leikkauksen jälkeen vähemmän, mikä viittaa LD: n lisähoidon suojaaviin vaikutuksiin . MYTHOS-tutkimus vahvisti LD: n suotuisat vaikutukset varjoainetta saavilla koehenkilöillä. Kroonista munuaistautia sairastaville potilaille annettiin pelkkää suolaliuosta tai heitä hoidettiin sekä keittosuolaliuoksella että furosemidilla (0, 5 mg/kg bolusfurosemidia, johon liittyi vastaava hydraatio; FMH-ryhmä); 4, 6%: lle FMH-ryhmässä ja 18%: lle kontrolliryhmässä kehittyi CIN (P = 0, 005). AKIGUARD (Acute Kidney Injury Guardian Device)-tutkimuksen tavoitteena oli verrata CIN: n esiintyvyyttä kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla, joita hoidettiin natriumbikarbonaatilla/isotonisella keittosuolaliuoksella/N-asetyylikysteiini/C-vitamiinilla (BS-NAC) verrattuna 250 mL: n isotonista keittosuolaliuosta sisältävään bolukseen, jota seurasi 0, 5 mg/kg furosemidibolus (matched hydration group). CIN-insidenssi oli 7% (MHG) ja 25% (BS-NAC-ryhmä) (p = 0, 01).

erityisesti kaksi viimeistä tutkimusta osoittavat lupaavan käsitteen CIN: matched hydration. Äskettäin, Putzu et al. julkaisi meta-analyysin, jossa oli mukana neljä tutkimusta. Näistä kahdesta on keskusteltu edellä. Kirjoittajat päättelivät, että nesteen ja LD: n yhdistetty anto voi mahdollisesti toimia strategiana CIN: n ennaltaehkäisyyn tulevaisuudessa. Vuonna 2017 julkaistussa Putzun artikkelin kommentissa Bartorelli ja Marenzi korostivat sitä, että volyymia on sovellettava hyvin tasapainoisesti tai yhteensopivasti, jos LD: n pitäisi toimia protektiivisesti. Tämä voidaan saavuttaa käyttämällä laitteita, kuten RenalGuard®-järjestelmää, joka on automaattinen nesteruiskutuslaite, joka arvioi virtsanerityksen pysyvästi ja mukauttaa infusoitavan määrän vastaavasti euvolemian ylläpitämiseksi. Kolme lisätutkimusta vahvisti renalguard® – järjestelmän tehokkuuden, ja satunnaistettu kontrolloitu tutkimus on aloitettu .

tämä jakso voidaan päättää seuraavalla johtopäätöksellä. Akin ehkäisyn kannalta LD voi vaikuttaa suojaavasti tietyissä tilanteissa (varjoaineen anto), kunhan lääkkeet eivät merkittävästi vähennä suonensisäistä tilavuutta ja siten munuaisperfuusiota. Sovitettu nesteytys liittyy todennäköisimmin lisääntyneeseen suodoksen putkimaiseen virtaukseen ilman koko kehon tilavuusvajetta ja ilman munuaisten malperfuusiota. Satunnaistetut lisäkokeet ovat kuitenkin tarpeen, ennen kuin ”diureesi säilyttäen euvolemian” (sovitettu hydraatio) käsitettä voidaan suositella yleisesti .

AKI terapia

tämä osio alkaa useiden Ho: n ja Powerin vuonna 2010 osittain mainitsemien tutkimusten käsittelyllä . Hyvin varhaisessa vaiheessa (vuodesta 1973) tehty tutkimus tehtiin 105 potilaalle, jotka kärsivät vakiintuneesta Akista . Vaikka koehenkilöt saivat päivittäin 2 g furosemidipistoksia, vaikka ne olivat jotenkin ärsyttäviä verrattuna nykyään käytettyihin tavanomaisiin annoksiin. Tämä hoito paransi diureesia ja lyhensi siten oligurian kestoa. Lisäksi dialyysien keskimääräinen määrä oli pienempi hoitoryhmässä. Kirjoittajat päättelivät, että lääkkeen suuret annokset voivat mahdollisesti vaikuttaa hyödyllisesti. Seuraavana vuonna Ganeval ja kollegat kommentoivat tutkimusta ja keskustelivat useista rajoituksista, tärkeimpänä yksityiskohtaisten tietojen puutteesta kontrolli-ja hoitoryhmistä.

vuonna 1976, Kleinknecht et al. raportoitu furosemidin käytöstä 33 koehenkilöllä, joilla on vakiintunut oligurinen AKI. Lääke annettiin 4 tunnin välein, ja annos vaihteli 1,5-6,0 mg/kg. Kirjoittajat eivät löytäneet eroja munuaistulosparametreissa verrattuna samankokoiseen verrokkiryhmään. Prospektiivisessa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa Shilliday et al. arvioitiin seuraavaa tutkimussuunnitelmaa 92 Aki-potilaalla: dopamiini + mannitoli + joko furosemidi tai torasemidi tai lumelääke. Diureetteja annettiin 3 mg/kg. Vaikka LD-hoitoa saaneilla potilailla virtsaneritys oli suurempi ja kuolleisuusriski oli pienempi, kokonaistuloksissa ei ollut eroa LD-hoitoa saaneiden ja LD-hoitoa saamattomien henkilöiden välillä. Pienempi kuolleisuus ei-värillisillä potilailla johtui todennäköisimmin tämän nimenomaisen ryhmän alhaisemmasta kokonaissairastuvuudesta. Vuonna 2009 julkaistussa prospektiivisessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin furosemidia (0, 5 mg/kg/h) jatkuvaan suolaliuosinfuusioon potilailla, jotka olivat saaneet jatkuvan venovenous-hemofiltraation teho-osastolla. Hoitoryhmän koehenkilöillä oli suurempi virtsamäärä ja suurempi natriumin erittyminen virtsaan, mutta heillä ei ollut eroa munuaisten tulosparametrien suhteen. Viime aikoina, Bove et al. tarkasteli laajasti tietoa ennaltaehkäisevästä ja terapeuttisesta LD: n antamisesta, mutta painopiste oli ajoittaisessa vs. jatkuvassa lääkejakelussa (Taulukko 1).

yhteenlaskettuna kontrolloiduista tutkimuksista tähän mennessä saadut tiedot eivät tue ajatusta LD: stä luotettavana AKI-hoitona.

furosemidin stressitesti

FST: n tarkoituksena oli arvioida Aki-taudin etenemisriskiä. Kuten Chawla et al. , kysymys ” milloin munuaisten korvaushoito (RRT) aloitetaan?”todettiin yhdeksi tärkeimmistä Akiin liittyvistä kysymyksistä päivittäisessä kliinisessä lääketieteessä. Vuonna 2013 julkaistussa artikkelissa kirjoittajat raportoivat kahdesta kohortista, joista ensimmäinen (n = 23) analysoitiin retrospektiivisesti ja toinen (n = 54) prospektiivisesti. Kaikki osallistujat olivat kriittisesti sairaita ja kärsivät varhaisesta Akista. Tutkittavat saivat furosemidia kerran (1 tai 1, 5 mg/kg), ja ensisijainen päätetapahtuma oli Akin vaiheen 3 kehittyminen . Raja-arvo AKIN vaiheen 3 ennustamisessa oli virtsaneritys <100 mL/h seuraavan 2 tunnin aikana LD: n antamisen jälkeen .

vuonna 2016 julkaistussa katsausartikkelissa korostettiin, että FST: n tutkittavien on oltava euvoleemisia, jotta sen turvallisuus ja pätevyys voidaan taata . Jokainen nettomääräinen häviö olisi korvattava. Tuoreemmassa retrospektiivisessä analyysissä Matsuura et al. analysoitiin furosemidiboluksen (vaihtelevina annoksina) ja plasman neutrofiiligelatinaasiin liittyvän lipokaliinin (ngal) yhteenlaskettu ennustearvo. Mukana oli vain koehenkilöitä, joilla oli furosemidi-vaste ja joilla ei ollut jatkuvaa LD-infuusiota. Myös potilaat, joilla oli AKIN vaiheen 3 AKI, jätettiin ulkopuolelle. Vain 1 koehenkilö, jonka ngal-pitoisuus plasmassa oli <142 ng/mL, eteni AKIN-vaiheeseen 3. Niillä henkilöillä, joiden ngal-pitoisuus plasmassa oli >142 ng/mL, furosemidivasteeseen liittyi Akin etenemisen AUC-arvo 0, 84. Todettiin, että FST: n diagnostista arvoa voitaisiin parantaa samanaikaisella biomarkkerin osituksella.

äskettäin, Lumlertgul et al. FST-vasteisten potilaiden varhaista (tuntia 0-6) ja myöhäistä RRT-hoitoa verrattiin prospektiivisesti, mutta 28 päivän kuolleisuudessa, nestetasapainossa 7.päivänä ja jatkuvassa RRT-riippuvuudessa 28. päivänä ei havaittu eroja. Hyvin tuoreessa tutkimuksessa Udomkarnjananun et al. arvioitiin FST: n diagnostinen arvo munuaisensiirtopotilailla. Testin avulla voitiin tunnistaa koehenkilöt, joilla on lisääntynyt siirteen viivästyneen toiminnan riski (87, 5% herkkyys, 82, 9% tarkkuus ja 82, 5% tarkkuus) (Taulukko 1).

yhdessä FST: n on osoitettu olevan hyödyllinen väline sellaisten Aki-koehenkilöiden tunnistamisessa, joilla on suurempi riski taudin etenemiseen. On arvioitava, mitä terapeuttisia seurauksia tästä voi aiheutua erityisesti kriittisesti sairaille potilaille teho-osastolla. Kuvassa 1 esitetään yhteenveto FST-hoitoon aiottujen potilaiden lähestymistavasta annostussuosituksineen. Se korostaa sitä, että annostus riippuu siitä, onko potilasta aiemmin hoidettu LD: llä.

päätelmät ja suositukset

tällä hetkellä saatavilla olevista kliinisistä tutkimuksista saaduista tiedoista voidaan tehdä kolme johtopäätöstä:

tiedonanto

laatijat ilmoittavat, ettei eturistiriitoja ole.

artikkeli / julkaisutiedot

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

tämä artikkeli on lisensoitu Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND) – lisenssillä. Käyttö ja jakelu kaupallisiin tarkoituksiin sekä kaikki muokatun aineiston jakelu edellyttää kirjallista lupaa. Huumeiden annostus: kirjoittajat ja julkaisija ovat pyrkineet kaikin tavoin varmistamaan, että tässä tekstissä esitetyt huumeiden valinta ja annostus ovat julkaisuhetkellä voimassa olevien suositusten ja käytäntöjen mukaisia. Meneillään olevan tutkimuksen, hallituksen säännösten muutosten sekä lääkehoidosta ja lääkereaktioista kertovan jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset käyttöaiheiden ja annostuksen muutokset sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää, kun suositeltu aine on uusi ja / tai harvoin käytetty lääke. Vastuuvapauslauseke: tämän julkaisun sisältämät lausunnot, lausunnot ja tiedot ovat yksinomaan yksittäisten kirjoittajien ja avustajien lausuntoja, eivät julkaisijoiden ja editoijan(julkaisijoiden) lausuntoja. Mainosten tai/tai tuoteviitteiden esiintyminen julkaisussa ei takaa, vahvista tai hyväksy mainostettuja tuotteita tai palveluita tai niiden tehokkuutta, laatua tai turvallisuutta. Julkaisija ja toimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilöihin tai omaisuuteen kohdistuvasta vahingosta, joka johtuu ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista, joihin sisällössä tai mainoksissa viitataan.