Mepron

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Atovakoni on kinonilääke .

farmakodynamiikka

plasman Atovakonipitoisuuksien ja kliinisen tuloksen välinen suhde

vertailevassa kliinisessä tutkimuksessa HIV / AIDS-potilaat saivat atovakonitabletteja 750 mg 3 kertaa tai TMP-SMX lievän tai keskivaikean PCP: n hoitoon 21 päivän ajan ; atovakonin plasmapitoisuuksien ja onnistuneen hoidon välinen suhde 113: lla näistä koehenkilöistä, joilla oli sekä vakaan tilan lääkepitoisuuksia että outcomedataa, on esitetty taulukossa 6.

Taulukko 6. Plasman Atovakonipitoisuuksien ja onnistuneen hoitotuloksen välinen suhde

vakaan tilan plasman Atovakonipitoisuudet (mcg/mL)	onnistunut hoito Ei. onnistumisia/ei. Ryhmässä (%)
0 voit <5	0/6 (0%)
5 voit <10	18/26 (69%)
10 voit <15	30/38 (79%)
15 voit <20	18/19 (95%)
≥20	24/24 (100%)
Onnistuneen hoidon tulos oli määritelty parannusta kliinisissä ja hengityselinten toimenpiteet jatkuvat vähintään 4 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Kliinisten ja hengitystietutkimusten paranemista arvioitiin käyttämällä useita muuttujia, joihin kuuluivat suun lämpötila, hengitystiheys ja yskän, hengenahdistuksen ja rintakivun/ahdistavuuden vaikeusasteikot.

Sydänvaikutukset

mepron-Oraalisuspension vaikutusta Qt-aikaan ihmisellä ei tunneta.

farmakokinetiikka

plasman Atovakonipitoisuudet eivät suurene suhteessa annokseen sen jälkeen, kun terveille koehenkilöille on annettu mepron-oraalisuspensio. Kun Mepronoraalisuspensiota annettiin ruoan kanssa annoksilla 500 mg kerran vuorokaudessa, 750 mg kerran vuorokaudessa ja 1000 mg kerran vuorokaudessa, vakaan tilan plasman atovakonipitoisuuksien keskiarvo (±SD) oli vastaavasti 11, 7 ± 4, 8, 12, 5 ± 5, 8 ja 13, 5 ± 5, 1 mcg/mL. Vastaavat keskimääräiset (±SD) Cmax-pitoisuudet olivat 15, 1 ± 6, 1, 15, 3 ± 7, 6 ja 16, 8 ± 6, 4 mcg/mL.

imeytyminen

Atovakoni on erittäin lipofiilinen yhdiste, jonka vesiliukoisuus on alhainen. Atovakonin keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus (±SD)750 mg: n annoksella MEPRON-oraalista suspensiota annettaessa 9 HIV-1–infektoituneella (CD4 >100 solua/mm3) vapaaehtoisella oli 47% ± 15%.

ruoan vaikutus

MEPRON-Oraalisuspension antaminen ruoan kanssa parantaa atovakonebio-saatavuutta. Kuusitoista tervettä koehenkilöä sai yhden 750 mg: n annoksen MEPRONIA tai suspensiota yön yli kestäneen paaston jälkeen ja aterian jälkeen (23 g rasvaa: 610 kCal). Atovakonin keskimääräinen (±SD)AUC oli paastotiloissa 324 ± 115 ja ruokinnassa 801 ± 320 h•mcg/mL,mikä merkitsee 2, 6 ± 1, 0-kertaista nousua.

jakautuminen

kun ATOVAKONIA annettiin laskimoon, keskimääräinen (±SD) jakautumistilavuus steadystaatissa (Vdss) oli 0, 60 ± 0, 17 l/kg (n = 9). Atovakoni sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin (99, 9%) pitoisuusalueella 1-90 mcg/mL. 3 HIV-1-infektoituneella lapsella, joille annettiin 750 mg atovakonia tablettimuotona 4 kertaa vuorokaudessa 2 viikon ajan, atovakonin pitoisuudet olivat 0, 04,0, 14 ja 0, 26 mcg/mL, mikä vastaa alle 1%: A plasmapitoisuudesta.

eliminaatio

ATOVAKONIN keskimääräinen (±keskihajonta) puoliintumisaika oli 62, 5 ± 35, 3 tuntia laskimonsisäisen annostelun jälkeen ja vaihteli 67, 0 ± 33, 4 tunnista 77, 6 ± 23, 1 tuntiin MEPRONIN tai suspension antamisen jälkeen.

metabolia

atovakonin metabolia on tuntematon.

erittyminen

kun terveille koehenkilöille annettiin 14C-merkittyä atovakonia suun kautta, yli 94% annoksesta todettiin muuttumattomana ulosteessa 21 päivän aikana.

erityisryhmät

potilaat, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta

atovakonin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta.

HIV-infektoituneet

kun MEPRON-oraalisuspensiota annettiin 5 HIV–1-infektoituneelle tutkimushenkilölle annoksena 750 mg kahdesti vuorokaudessa, vakaan tilan plasman atovakonekonsentraation keskiarvo (±SD) oli 21, 0 ± 4, 9 mikrog/mL ja Cmax-keskiarvo (±SD) oli 24, 0 ± 5, 7 mikrog/mL. Plasman atovakonipitoisuuksien (Cmin) keskiarvo (±SD) oli 750 mg: n annoksella kahdesti vuorokaudessa annettuna 16, 7 ± 4, 6 mikrog/mL.

avoimessa PCP-tutkimuksessa 18 HIV-1–infektoituneella koehenkilöllä mepron-oralsuspension (750 mg kahdesti vuorokaudessa) antaminen aterian yhteydessä johti vakaan tilan plasmatovakonipitoisuuden keskiarvoon (±SD) 22, 0 ± 10, 1 mcg/mL.

ATOVAKONIN plasmapuhdistuman keskiarvo (±SD) laskimonsisäisen annostelun jälkeen 9 HIV-1–infektoituneella koehenkilöllä oli 10, 4 ± 5, 5 mL/min (0, 15 ± 0, 09 mL/min/kg).

Lääkeinteraktiotutkimukset

rifampiini/rifabutiini

tutkimuksessa, johon osallistui 13 HIV-1–infektoitunutta vapaaehtoista, ofrifampiinin oraalinen annostelu 600 mg 24 tunnin välein ja MEPRON-oraalisuspensio 750 mg 12 tunnin välein pienensi plasman atovakonipitoisuuden keskiarvoa (±SD) 52% ±13% ja A37% ± 42% plasman rifampiinipitoisuuden keskiarvo (±SD) vakaassa tilassa. Atovakonin puoliintumisaika laski 82 ± 36 tunnista ilman rifampiinia 50 ± 16 tuntiin rifampiinin kanssa. Tutkimuksessa, johon osallistui 24 tervettä vapaaehtoista, oraalinen 300 mg: n annos rifabutiinia kerran vuorokaudessa ja 750 mg: n MEPRON-oraalisuspensio vähensivät plasman atovakonipitoisuuksia vakaassa tilassa keskimäärin 34% ja rifabutiinipitoisuuksia plasmassa 19%.

tetrasykliini

samanaikaisen tetrasykliinihoidon yhteydessä atovakonin pitoisuus plasmassa on pienentynyt 40%.

metoklopramidi

samanaikaiseen metoklopramidihoitoon on liittynyt 50%: n lasku vakaan tilan atovakonipitoisuuksissa plasmassa.

indinaviiri

Atovakonin (750 mg kahdesti vuorokaudessa ruoan kanssa 14 vuorokauden ajan)ja indinaviirin (800 mg kolme kertaa vuorokaudessa ilman ruokaa 14 vuorokauden ajan) samanaikainen käyttö ei muuttanut indinaviirin vakaan tilan AUC-ja Cmax-arvoa, mutta indinaviirin Ctro-arvo pieneni(23%: n lasku ).

trimetopriimi/sulfametoksatsoli (tmp-SMX)

mepronin tai suspension 500 mg kerran vuorokaudessa (ei hyväksytty annos) ja TMP-SMX: n samanaikainen anto kuudessa HIV-infektoituneessa aikuispotilaassa ei aiheuttanut merkittäviä muutoksia atovakonialtistuksessa eikä TMP-SMX-altistuksessa.

tsidovudiini

kun atovakonitabletteja annettiin 750 mg 12 tunnin välein ja tsidovudiini 200 mg joka 8.tunti 14 HIV-1-infektoituneelle koehenkilölle, tsidovudiinin näennäinen puhdistuma suun kautta väheni 24% ± 12%, mikä johti 35% ± 23%: n suurenemiseen plasman tsidovudiinipitoisuudessa. Glukuronidin metaboliitti: kanta-aine-suhde pieneni keskimäärin 4, 5: stä, kun tsidovudiinia annettiin yksinään, 3, 1: een, kun tsidovudiinia annettiin yhdessä atovakonitablettien kanssa. Tämä vaikutus on vähäinen eikä sen odoteta aiheuttavan kliinisesti merkittäviä tapahtumia. Tsidovudiinilla ei ole vaikutusta atovakonin farmakokinetiikkaan.

mikrobiologia

vaikutusmekanismi

Atovakoni on hydroksi-1,4-naftokinoni, ubikinonin analogi, jolla on keuhkopneumoniaa. Pneumocystis jirovecii-bakteerin vaikutusmekanismia ei ole täysin selvitetty.Plasmodium-lajeilla vaikutuspaikka näyttää olevan sytokromi bc1-kompleksi (ComplexIII). Useat metaboliaentsyymit liittyvät mitokondrion elektroninsiirtoketjuun viaubikinoniin. Atovakonilla tapahtuva elektroninsiirron estäminen johtaa näiden entsyymien epäsuoraan estymiseen. Tällaisen salpauksen lopullisiin metabolisiin vaikutuksiin voi sisältyä nukleiinihapon ja adenosiinitrifosfaatin (ATP) synteesin estäminen.

antimikrobinen vaikutus

Atovakoni tehoaa P. jirovecii-bakteeriin.

resistenssi

Fenotyyppistä resistenssiä atovakonille in vitro ei ole osoitettu P. jirovecii-valmisteella.DNA-sekvenssianalyysissä havaittiin kuitenkin mutaatioita P. jirovecii-sytokromi b: n ennustetussa aminohappojärjestyksessä (atovakonin todennäköinen kohdekohta) kahdella koehenkilöllä, joille kehittyi PCP estohoidon jälkeen atovakonilla. Tämän kliinistä merkitystä ei tunneta.

kliiniset tutkimukset

PCP: n ehkäisy

PCP: n ehkäisyn käyttöaihe perustuu kahden kliinisen tutkimuksen tuloksiin, joissa epronin oraalisuspensiota verrattiin DAPSONIIN tai aerosolisoituun pentamidiiniin HIV-1–infektoituneilla (13-18-vuotiailla) ja PCP: n riskiryhmään kuuluvilla aikuisilla henkilöillä (CD4-määrä <200 solua/mm3 tai aiempi PCP) ja kykenemätön sietämään tmp-SMX: ää.

Dapsonivertailututkimus

tähän avoimeen tutkimukseen otettiin 1057 koehenkilöä, jotka satunnaistettiin saamaan MEPRON-suspensioa1,500 mg kerran vuorokaudessa (n = 536) tai 100 mg dapsonia kerran vuorokaudessa (n = 521). Suurin osa potilaista oli valkoihoisia (64%), miehiä (88%) ja he saivat PCP: n estolääkitystä satunnaistamalla (73%); heidän ikänsä oli 38 vuotta. Seurannan mediaani oli 24 kuukautta. Dapsonearm-hoitoon satunnaistetut koehenkilöt, jotka olivat seropositiivisia toksoplasma gondii-bakteerille ja joiden CD4-arvo oli <100 solua/mm3, saivat myös pyrimetamiinia ja foliinihappoa. PCP-tapahtumien määrät on esitetty taulukossa 7. Kuolleisuus oli samansuuruinen.

Aerosolisoitua Pentamidiinia vertaileva tutkimus

tähän avoimeen tutkimukseen osallistui 549 koehenkilöä, jotka satunnaistettiin saamaan MEPRON-oraalisuspensiota 1,500 mg kerran vuorokaudessa (n = 175), MEPRON-oraalisuspensiota 750 mg kerran vuorokaudessa (n = 188), oraerosolisoitua pentamidiinia 300 mg kerran kuukaudessa (n = 186). Suurin osa tutkimushenkilöistä oli valkoihoisia(79%), miehiä (92%) ja he olivat ensirekisteröintihetkellä primaariprofylaksipotilaita (58%); keskimääräinen ikä oli 38 vuotta. Seurannan mediaani oli 11, 3 kuukautta. PCP – tapahtumanopeuksien tulokset näkyvät inTable 7. Kuolleisuus oli samaa luokkaa ryhmien välillä.

Taulukko 7. Vahvistetut tai oletetut/todennäköiset PCP-tapahtumat (kuten käsitelty analyysi)a

arviointi	Trial 1		Trial 2
	MEPRON Oraalisuspensio 1500 mg/vrk (n = 527)	Dapsone 100 mg/vrk (n = 510)	MEPRON Oraalisuspensio 750 mg/vrk (n = 188)	MEPRON Oraalisuspensio 1500 mg/vrk (n = 172)	aerosolisoitu pentamidiini 300 mg/kk (n = 169)
%	15	19	23	18	17
suhteellinen Riskb (CI)c	0.77 (0.57, 1.04)		1.47 (0.86, 2.50)	1.14 (0.63, 2.06)
a nämä tapahtumat, jotka sattuivat hoidon lopettamisen aikana tai 30 päivän kuluessa hoidon lopettamisesta. B suhteellinen riski <1 suosii MEPRONIA ja arvot >1 suosii vertailijaa. Tutkimustulokset eivät osoittaneet mepronin paremmuutta vertailukohtaan nähden. c intervallin luottamustaso dapsonivertailututkimuksessa oli 95% ja pentamidiinivertailututkimuksessa 97, 5%.

molempien tutkimusten kaikkien PCP-tapahtumien analyysi (intent-to-treat-analyysi) osoitti tulokset samankaltaisiksi kuin taulukossa 7.

PCP: n hoito

lievän tai keskivaikean PCP: n hoitoaihe perustuu kahden tehokkuustutkimuksen tuloksiin:satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, jossa mepron-tabletteja verrattiin TMP-SMX: ään henkilöillä, joilla oli HIV/AIDS ja lievä tai kohtalainen PCP (määritelty protokollassa ≤45 mm Hg ja PaO2 ≥60 mm Hg huoneilmassa), ja satunnaistettu avoin tutkimus, jossa MEPRON-tabletteja verrattiin laskimoon annettaviin pentamidiini-isetionaatteihin henkilöillä, joilla oli lievä tai kohtalainen PCP ja jotka eivät voineet sietää trimetopriimi-tai sulfamikrobilääkkeitä. Molemmat tutkimukset tehtiin tabletin formulaatiokäyttämällä 750 mg 3 kertaa päivässä. Näiden tehokkuustutkimusten tulokset osoittivat atovakonipitoisuuksien ja onnistuneen lopputuloksen välisen suhteen. Onnistunut hoitotulos määriteltiin kliinisten ja hengitystietoimenpiteiden parantumisena, joka jatkui vähintään 4 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen .

TMP-SMX-vertailututkimus

tässä satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa verrattiin MEPRON-tablettien turvallisuutta ja tehoa tmp-SMX: n kanssa HIV/AIDS-potilaiden ja histologisesti varmistetun PCP: n hoidossa. Vain lievää tai keskivaikeaa PCP: tä sairastavat saivat osallistua tutkimukseen.

tutkimukseen osallistui yhteensä 408 koehenkilöä. Suurin osa tutkimushenkilöistä oli valkoihoisia (66%)ja miehiä (95%); keski-ikä oli 36 vuotta. Tehoanalyysien ulkopuolelle jätettiin 86 koehenkilöä, joilla ei ollut PCP: n histologista varmistusta. Niistä 322 potilaasta, joilla oli histologisesti vahvistettu PCP, 160 satunnaistettiin saamaan 750 mg MEPRONIA (kolme 250 mg: n tablettia)3 kertaa vuorokaudessa 21 päivän ajan ja 162 satunnaistettiin saamaan 320 mg TMP: tä plus 1600 mg SMX3 kertaa vuorokaudessa 21 päivän ajan. Hoidon onnistuminen määriteltiin kliinisten ja respiratoristen toimenpiteiden paranemisena, joka jatkui vähintään 4 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Paraneminen inklinaatio-ja hengitystieoireita arvioitiin käyttämällä useita muuttujia, joihin kuuluivat mm.ruumiinlämpö, hengitystaajuus, yskän, hengenahdistuksen ja rintakehän/ahdistavuuden vaikeusasteikot. Hoidon epäonnistumisia olivat vasteen puute, hoidon keskeyttäminen päinvastaisen kokemuksen vuoksi ja ei-tavoitettavissa.

kuolleisuudessa oli merkittävä ero (P = 0, 03) hoitoryhmien välillä, jotka suosivat TMP-SMX: ää. Niistä 322 potilaasta, joilla oli varmistettu PCP, 13 160: stä (8%) oli mepron-ryhmässä ja 4 162: sta (2.5%) tmp-SMX: ää saaneet potilaat kuolivat 21 päivän hoitojakson tai 8 viikon seurantajakson aikana. Kaikkien 408 satunnaistetun koehenkilön intent-to-treat-analyysissä mepronia saaneista koehenkilöistä kuoli 16 (8%) ja tmp-SMX: ää saaneista 7 (3, 4%) (P = 0, 051). Niistä 13: sta potilaasta, joilla oli vahvistettu PCP ja joita hoidettiin MEPRONILLA, 4 kuoli PCP: hen ja 5 kuoli bakteeri-infektioiden ja PCP: n yhdistelmään; bakteeri–infektiot eivät näyttäneet olevan tekijä kaikissa TMP-SMX-hoitoa saaneiden 4 kuolemantapauksesta.

plasman atovakonipitoisuuksien ja kuoleman välinen korrelaatio osoitti, että potilaat, joilla plasmapitoisuudet olivat pienemmät, kuolivat todennäköisemmin. Tutkimushenkilöistä, joista 4.päivän atovakonipitoisuustiedot ovat saatavilla, 5 (63%) 8 potilaasta, joiden pitoisuudet olivat<5 mcg/mL, kuoli tutkimukseen osallistumisen aikana. Kuitenkin vain 1 (2, 0%) 49: stä tutkimushenkilöstä, joilla atovakonipitoisuus plasmassa oli ≥5 mcg/mL, kuoli.

kuusikymmentäkaksi prosenttia MEPRONIA saaneista potilaista ja 64 prosenttia TMP-SMX: ää saaneista potilaista luokiteltiin protokollan mukaisiksi hoitotuloksiksi (taulukko 8).

taulukko 8. Tmp-SMX-Vertailututkimukseen osallistuneiden PCP-positiivisten potilaiden hoidon tulos

hoitotulos	potilaiden lukumäärä(%)
	MEPRON-tabletit (n = 160)		TMP-SMX (n = 162)
terapia onnistui	99	62%	103	64%
hoidon epäonnistuminen johtuu:
-vastaamatta jättäminen	28	17%	10	6%
-haittavaikutus	11	7%	33	20%
-tapahtumaköyhä	22	14%	16	10%
tarvittava vaihtoehtoinen PCP-hoito tutkimuksen aikana	55	34%	55	34%
a sellaisena kuin se on määritelty protokollassa ja kuvattu edellä olevassa koekuvauksessa.

hoitovasteen puuttumisesta johtuva hoitovasteen puuttumisprosentti oli merkitsevästi suurempi mepronia saaneilla potilailla, kun taas haittavaikutuksesta johtuva hoitovasteen puuttumisprosentti oli merkitsevästi suurempi TMP-SMX: ää saaneilla potilailla.

Pentamidiinivertailututkimus

tämä sokkoutettu, satunnaistettu tutkimus suunniteltiin vertaamaan Mepronin turvallisuutta ja tehoa pentamidiinin kanssa histologisesti vahvistettujen lievien tai keskivaikeiden PCP-insubstiittien hoidossa HIV/AIDS-potilailla. Noin 80 prosentilla koehenkilöistä oli joko aiempi trimetopriimi-tai sulfa-mikrobilääkkeiden intoleranssi (ensisijainen hoitoryhmä) tai he kokivat sietämättömyyttä TMP-SMX: lle PCP-episodin hoidon yhteydessä (pelastushoitoryhmä). Tutkimukseen osallistui yhteensä 174 koehenkilöä. Potilaat satunnaistettiin saamaan MEPRONIA 750 mg (kolme 250 mg: n tablettia) 3 kertaa vuorokaudessa 21 päivän ajan tai pentamidiinisetionaatti 3-4 mg/kg kerta – infuusiona laskimoon 21 päivän ajan. Suurin osa oli valkoihoisia (72%) ja miehiä (97%); keski-ikä oli noin 37 vuotta.

kolmekymmentäyhdeksän koehenkilöä, joilla ei ollut histologista varmistusta PCP: lle, suljettiin pois efficacyanalyseista. Niistä 135 potilaasta, joilla oli histologisesti varmistettu PCP, 70 satunnaistettiin saamaan sesemepronia ja 65 pentamidiinia. Näistä 110 oli primaryterapiaryhmässä ja 25 pelastusterapiaryhmässä. Yksi primaarisen hoitoryhmän koehenkilö, joka satunnaistettiin saamaan pentamidiinia, ei saanut tutkimuslääkitystä.

hoitoryhmien välillä ei havaittu eroja kuolleisuudessa. Niistä 135 potilaasta, joilla oli vahvistettu PCP, 10 70: stä (14%) MEPRONIA saaneesta ja 9 65: stä (14%) pentamidiinia saaneesta potilaasta kuoli 21 päivän hoitojakson tai 8 viikon seurantajakson aikana. Kaikkien koehenkilöiden intent-to-treat-analyysissä 11 (12, 5%) kuoli MEPRONIA saaneilla ja 12 (14%) pentamidiinia saaneilla.Tutkimushenkilöistä, joilla oli 4.päivän atovakonipitoisuudet plasmassa, 3 viidestä (60%)potilaasta, joiden pitoisuudet olivat <5 mcg/mL, kuoli tutkimukseen osallistumisen aikana. Kuitenkin vain 2 potilasta 21: stä (9%), joiden plasmapitoisuudet päivänä 4 olivat ≥5 mikrog/mL, kuoli. Tässä tutkimuksessa koelääkitystä saaneiden 134 koehenkilön hoitotulokset on esitetty taulukossa 9.

Taulukko 9. Pentamidiinivertailututkimukseen osallistuneiden PCP-positiivisten potilaiden hoitotulos (%)

hoidon tulos	Primaarihoito				pelastushoito
	MEPRON (n = 56)		pentamidiini (n = 53)		MEPRON (n = 14)		pentamidiini (n = 11)
terapia onnistui	32	57%	21	40%	13	93%	7	64%
hoidon epäonnistuminen johtuu:
-vastaamatta jättäminen	16	29%	9	17%	0		0
-haittavaikutus	2	3.6 %	19	36%	0		3	27%
-tapahtumaköyhä	6	11%	4	8%	1	7%	1	9%
tarvittava vaihtoehtoinen PCP-hoito tutkimuksen aikana	19	34%	29	55%	0		4	36%