Mitä ovat Adaptiiviset Suunnittelututkimukset?

adaptiivisia kliinisiä koemalleja on käytetty laajasti lääkinnällisten laitteiden kehittämisessä, ja opittuja asioita sovelletaan nyt lääkekehitykseen.

Adaptiivinen suunnittelu voi vähentää tutkimuksen potilasmäärää ja koko tutkimuksen määrää. Se voi jopa antaa enemmän informatiivisia tutkimustuloksia. Adaptiivisen suunnittelun tarjoama joustavuus voi myös lisätä sidosryhmien hyväksyttävyyttä.

Adaptiivinen suunnittelu on erityisen hyödyllinen riittävästi kontrolloiduissa kliinisissä turvallisuus-ja tehotutkimuksissa. Adaptiivisesta suunnittelusta voi olla hyötyä myös alkuvaiheen tutkimuksissa ja eksploratiivisissa kokeissa sekä myöhemmissä tutkimuksissa, jotka toteutetaan markkinoille tulon jälkeisten sitoumusten täyttämiseksi. Käyttämällä adaptiivista suunnittelua eksploratiivisessa ympäristössä voidaan arvioida monenlaisia annoksia, hoito-ohjelmia, populaatioita ja niin edelleen, ja mahdollisuus keskeyttää suboptimaalisten valintojen arviointi. Lisäjoustavuuden lisäksi tällä lähestymistavalla on eettinen etu altistaa vähemmän koehenkilöitä suboptimaalisille hoidoille.

Adaptive vs. Non-Adaptive Clinical Trial Design

mitä on adaptiivinen suunnittelu ja miten sitä voidaan käyttää tehokkaasti? Tähän kysymykseen vastaamiseksi FDA julkaisi lopullisen ohjeensa ”Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics” marraskuussa 2019.

vuoden 2019 ohjeistuksessa Adaptiivinen suunnittelu määritellään ”kliiniseksi tutkimussuunnitteluksi, joka mahdollistaa prospektiivisesti suunnitellut muutokset yhteen tai useampaan suunnittelun osa-alueeseen perustuen koehenkilöiltä kerättyihin tietoihin kyseisessä tutkimuksessa.”Ei-Adaptiiviset koemallit eivät sisällä tällaisia muokkausmahdollisuuksia.

Adaptiiviset ja ei-Adaptiiviset kliiniset tutkimukset esimerkkejä

tuttu esimerkki adaptiivisesta suunnittelusta on olemassa varhaisen vaiheen annoslisäystutkimuksissa. Näissä tutkimuksissa käytetään usein prospektiivisesti suunniteltuja farmakokineettisten ja turvallisuustietojen väliarviointeja, jotka tekee arviointikomitea, joka sitten päättää, miten edetä. Tällaisissa tapauksissa tutkimussuunnitelmassa olisi määriteltävä selkeästi ja prospektiivisesti komitean jäsenyys ja kriteerit sille, lopetetaanko annostelu, toistetaanko edellinen annos vai siirrytäänkö suurempaan annokseen.

ei-adaptiivisessa suunnittelututkimuksessa kriittiset tutkimusparametrit suunnitellaan käyttäen oletuksia ja parhaita arvioita. Tämä sisältää esimerkiksi populaation keskiarvot ja tapahtumamäärät, varianssi, annos-vastevaikutuksen koko ja sijainti sekä keskeyttämisprosentit. Tämä voi toimia hyvin, kun arviot ja oletukset ovat tarkkoja, mutta ongelmia voi syntyä, jos ne eivät ole.

Ei-adaptiivisiin tutkimusmalleihin sisältyy usein tekijöitä, jotka vähentävät epävarmuuteen liittyviä riskejä. Jos tutkimuksen tarkoituksena on esimerkiksi määrittää annos-vaste, protokolla voi sisältää useita kiinteäkokoisia satunnaistettuja ryhmiä optimaalisen annoksen varmistamiseksi. Tällaiset suunnittelupäätökset tehdään ymmärtäen, että useita ryhmiä todennäköisesti hoidetaan suboptimaalisilla annoksilla. Tällä tavalla tutkimuksen suunnittelu vaihtaa tehokkuutta vastineeksi vähentää riskiä, että optimaalinen annos jää väliin.

mutta entä jos sinun ei tarvitse tinkiä tehokkuudesta varmistaaksesi optimaalisen annoksen? Toisin kuin tavanomaisissa tutkimusmalleissa, adaptiivisessa suunnittelussa voitaisiin käyttää mallipohjaista lähestymistapaa vaiheen 2 annosten valitsemiseen. Mallia voitiin sitten mukauttaa väliaikatietojen tultua saataville ja käyttää tutkimussuunnitelman muutoksiin, jotta voitiin vähentää suboptimaalisia annoksia saavien potilaiden määrää ja keskittyä annoksiin, joilla on potentiaalinen teho.

Adaptiivinen suunnittelu voi sisältää myös turhuuskriteereitä, jotka ovat hyödyllisiä tapauksissa, joissa lääkkeellä ei välttämättä ole tehoa. Adaptiivinen muotoilu ei odota tutkimuksen valmistumista, vaan se voi käyttää väliaikatietoja arvioidakseen, johtaisiko useamman koehenkilön ilmoittautuminen epäonnistuneeseen tutkimukseen. Toinen esimerkki siitä, missä mukautuva muotoilu voi olla hyödyllistä, on sopivan otoskoon määrittäminen tutkimusta varten. Tavanomaisessa tutkimuksessa on olemassa riski, että tutkimus alitehostuu, jos varianssi-ja hoitovaikutusarviot ovat liian optimistisia; samoin, jos nämä parametriarviot ovat liian konservatiivisia, voit päätyä liian suureen tutkimuspopulaatioon.

jos tutkimus on alitehoinen, tutkimusaineisto ei ole tilastollisesti riittävän vankkaa, jotta se tukisi mielekkäitä päätelmiä. Jos tutkimusväestö on liian suuri, tuhlataan merkittäviä määriä aikaa ja rahaa. Adaptiivisen rakenteen avulla otoskokoa voidaan säätää tutkimustietojen kertymisen perusteella siten, että vältetään nämä ei-toivotut tulokset.

yhteenlaskettuna adaptiivisen suunnittelun keskeinen etu on mahdollisuus sisällyttää prospektiivisesti suunniteltuja mahdollisuuksia muuttaa tutkimuksen suunnitteluelementtejä ja hypoteeseja, jotka perustuvat väliaikaisiin data-analyyseihin. Tällaiset muutokset on suunniteltava prospektiivisesti pöytäkirjassa, ja mahdollisten välianalyysien on valvottava tilastollista vinoumaa.

Mitä Voidaan Muuttaa?

esimerkkejä prospektiivisesti suunnitelluista muutoksista, jotka voidaan sisällyttää adaptiiviseen suunnittelukokeiluun, ovat:

• Satunnaistamismenetelmiin mukautuminen, joka voi johtaa siihen, että useampi henkilö määrätään lupaavampiin hoitoryhmiin
• hoitoryhmien tai annosten hylkääminen tai lisääminen
• otoskokoon mukautuminen välitulosten perusteella
• Adaptiivinen rikastuminen potilasryhmään
• ennalta määritetyt tehon tai hyödyttömyyden pysäyttämissäännöt

• vaikka nämä muutokset ovat yleisiä mukautuvissa suunnittelukokeissa, kaikki eivät välttämättä sovellu jokaiseen kokeeseen. Sinun pitäisi huolellisesti harkita, mitkä näkökohdat tehdä ”mukautuva”, koska sopimattomia valintoja tai liian paljon joustavuutta voi tuoda bias.

  Considerations for Adaptive Designs

  the 2019 guidance identified four key principles to considered when designing an adaptive design trial:

  1. virheellisten johtopäätösten todennäköisyyden hallinta
  2. hoidon vaikutusten arviointi
  3. Tutkimussuunnittelu
  4. Tutkimuskäyttäytymisen ja eheyden ylläpitäminen

  virheellisten johtopäätösten todennäköisyyden hallinta

  yksi adaptiivisessa suunnittelussa käytetty strategia on suunnitella alustava, sokkouttamaton testi puolessavälissä suunniteltu tutkimus sen määrittämiseksi, onko tehon päätetapahtuma saavutettu. Päätetapahtuman saavuttaminen varhaisessa vaiheessa voi vähentää merkittävästi kokeiluun tarvittavaa aikaa ja resursseja. Jos päätetapahtumaa ei ole saavutettu, koe jatkuu seuraavalla testillä, kun koe on päättynyt. Toisessa tapauksessa testien määrän kasvu lisää tämän lopullisen analyysin virhetodennäköisyyttä. Sen vuoksi mahdolliset vaikutukset lopullisen analyysin tilastolliseen pätevyyteen olisi otettava huomioon ennakoivan suunnittelun aikana.

  Ei-Adaptiiviset kokeet ovat historiallisesti tukeutuneet tilastolliseen teoriaan varmistaakseen, että tyypin I ja II virheet ovat oikein hallinnassa. Tällöin käytetään yleensä ennalta määriteltyä merkitsevyystasoa, kuten 5%. Tätä lähestymistapaa ei kuitenkaan voida soveltaa malleihin, joissa mukautetaan useita osia. Tällaisissa tapauksissa kliinisten tutkimusten simulointi voi olla hyödyllinen apuväline adaptiivisessa kokeilusuunnittelussa. Hypoteettisia kliinisiä tutkimuksia voidaan simuloida useiden oletusten perusteella, jotta voidaan arvioida näiden oletusten mukainen virhe.

  hoidon vaikutusten arviointi

  yksi mahdollinen harhan lähde voivat olla primaarianalyysin tietojen tyypin muutokset (esim.päätetapahtumat, populaatiot), jotka voivat vaikeuttaa hoidon vaikutuksen tulkintaa. Menetelmät, joilla estimaatteja voidaan mukauttaa harhojen vähentämiseksi, olisi suunniteltava ennakoivasti, ja niitä olisi käytettävä tulosten raportoinnissa. Tapauksissa, joissa tällaisia menetelmiä ei aina ole käytettävissä, on vähintään arvioitava vinouman laajuus ja esitettävä ja tulkittava asianmukaista varovaisuutta noudattaen hoidon vaikutuksia koskevat arviot.

  Kokeilusuunnittelun

  ennakoivan suunnittelun tulisi olla tiukkaa, ja siihen tulisi sisältyä välianalyysien ennakoitu määrä ja ajoitus, sopeutumisen tyyppi, käytettävät tilastolliset päättelymenetelmät ja mukautumispäätöstä säätelevä algoritmi. Ennen kokeilun aloittamista laadittu kattava analyysisuunnitelma lisää luottamusta siihen, että adaptiivisia päätöksiä ei tehty tiedon kartuttamisen perusteella suunnittelemattomalla tavalla.

  Tutkimuskäyttäytymisen ja eheyden ylläpitäminen

  tieto tietojen keräämisestä kokeessa voi vaikuttaa tutkimuksen kulkuun ja suorittamiseen sekä sen rahoittajan käyttäytymiseen. Siksi on erittäin suositeltavaa, että vertailevien välitulosten saatavuus rajoitetaan henkilöihin, jotka ovat riippumattomia kokeen suorittajista tai johtajista. Suunniteltaessa adaptiivista oikeudenkäyntiä, on tärkeää, että mahdolliset syyt ja seuraukset oikeudenkäynnin käytös kysymyksiä tunnistetaan. Näiden ongelmien välttämiseksi olisi laadittava suunnitelmat, mukaan lukien prosessit, joilla pyritään valvomaan sokaistumista ja asiakirjoihin pääsyä koko oikeudenkäynnin ajan, koska näitä ja vastaavia kysymyksiä on usein mahdotonta muuttaa sen jälkeen, kun tiedot on kerätty.

  adaptiivisen suunnittelun mahdolliset haasteet

  edellä esitettyjen näkökohtien lisäksi on olemassa joitakin mahdollisia rajoituksia, jotka tulisi ottaa huomioon adaptiivista suunnittelua valittaessa. Vaikka kokeiden määrää voidaan vähentää adaptiivisen rakenteen avulla (esim., poistamalla alustavan tutkimuksen hyväksi sisällyttämällä alustavat tavoitteet adaptiivisen suunnittelututkimuksen sisällä), kriittisiä oivalluksia voidaan hukata nopean välianalyysin aikana, joka on saatettu vangita harkitumpiin analyyseihin alustavan tutkimuksen jälkeen. Tämä voi johtaa siihen, että hoitovasteeseen, yhteisvaikutuksiin samanaikaisten hoitojen kanssa tai muihin muuttujiin liittyviä turvallisuuskysymyksiä tai muita kriittisiä tietoja ei tunnisteta riittävästi. Tällaiset laiminlyönnit voivat tulla kalliiksi, ja ne voivat pidentää yleistä kehitysaikataulua.

  Adaptiivinen suunnittelu ei välttämättä ole paras vaihtoehto kaikissa kliinisissä tutkimuksissa. Tämä sisältää lyhyet tutkimukset (esim.2-8 viikkoa) populaatioissa, jotka voidaan rekrytoida hyvin nopeasti (ts. alle 3-6 kuukautta), koska rekrytointi on keskeytettävä väliaikaisanalyysien ajaksi. Toisaalta Adaptiivinen rakenne voi sopia hyvin pidempään tutkimukseen, jossa lyhyen aikavälin päätetapahtuman (esim.6 viikon kohdalla) väliaikatietoja käytetään pitkän aikavälin päätetapahtuman (esim. 6-12 kuukauden kohdalla) ennustamiseen, koska potilaiden rekrytoinnin keskeyttäminen on tässä tapauksessa tarpeetonta.

  Adaptiiviset mallit toimivat yleensä parhaiten ja pienemmällä riskillä, kun on tutkittava vain muutamia kysymyksiä (esim.annos, populaatiosubjektit, tutkittavat ominaisuudet). Ohjelmissa, joissa monien parametrien ympärillä on merkittävää epävarmuutta, alustavan kokeilun suorittaminen ennen ”asianmukaisesti valvotun” kokeilun suunnittelua voi antaa lisätietoja ainakin joistakin näistä parametreista. Tämä voi vähentää epävarmuutta ja tehdä lähestymistavasta tehokkaamman ja informatiivisemman.

  päätelmät

  Adaptiivinen suunnittelu kliiniset tutkimukset voivat tarjota keskeisiä etuja verrattuna tavanomaisesti suunniteltuihin kokeisiin, mukaan lukien joustavuus tehdä prospektiivisesti suunniteltuja muutoksia tiettyihin tutkimusrakenteen osiin ja saavuttaa informatiivisempia ja tehokkaampia tutkimustuloksia. Mukautuva muotoilu ei kuitenkaan ole riskitöntä. Siksi on välttämätöntä, että kaikki tutkimuksen suunnittelupäätökset harkitaan huolellisesti ja täsmennetään prospektiivisesti.

  harkitsetko adaptiivisen suunnittelukokeilun suunnittelua? Ota yhteyttä vanhempiin tutkijoihimme varmistaaksesi, että saat kaiken irti tutkimuksen suunnittelusta.

  Lataa blogi PDF: nä

  ota yhteyttä