Immuunikompleksipuhdistuma
mononukleaarisella fagosyyttijärjestelmällä on keskeinen rooli immuunikompleksien poistamisessa verenkierrosta, ja puhdistuma välittyy mononukleaaristen fagosyyttien, neutrofiilien ja muiden solujen Fc-ja komplementtireseptoriperheiden kautta. C3-reseptorien esiintyminen kädellisissä punasoluissa, mutta ei muista lajeista peräisin olevissa punasoluissa viittaa ihmiseen mutta ei kädellisiin koe-eläimiin sovellettavaan ihmiskaupan mekanismiin.19,20 immuunikompleksit, jotka olivat aktivoineet komplementin ja sitoutuneet C3: een verenkierrossa, voisivat sitoutua komplementtireseptoriin CR1 punasolussa, kulkeutuisivat maksaan ja pernaan sitoutuessaan punasoluun, ja nämä immuunikompleksit fagosoituisivat mononukleaarisen fagosyyttijärjestelmän solujen kautta (pääasiassa Fc-reseptorien kautta). Maksassa Kupfer-solut palvelevat tätä fagosyyttistä roolia. Ihmisen ja joidenkin muiden lajien (mutta ei hiiren, rotan, marsun tai kaniinin) pernoissa pernan suodatus ja immuunikompleksi voi tapahtua ainakin osittain pernan ellipsoideilla, jotka ovat rakenteita, jotka koostuvat makrofagien ympäröimistä erikoistuneista kapillaarisegmenteistä.21
erilaisia koettimia on käytetty ihmisen immuunikompleksipuhdistuman kinetiikan ja paikkojen määrittämiseen kokeellisesti. Tutkijat ovat käyttäneet erytrosyyttejä, jotka on päällystetty IgG-vasta-aineilla, aggregoituja IgG: tä, muodostettuja immuunikomplekseja ja antigeenejä, jotka on infusoitu esikimmunisoituihin koehenkilöihin. Davies ja kollegat ovat tehneet tutkimuksia käyttäen useita erilaisia liukoisia immuunikomplekseja koettimina, mukaan lukien tetanus/antitetanus, hepatiitti B pinta-antigeeni/vasta-aineet ja hiiren IgG/ihmisen anti-hiiri IgG.22 kaksi edellistä immuunikompleksia muodostettiin in vitro ja sitten ruiskutettiin koehenkilöihin. Kun hepatiitin pinta-antigeenin ja vasta-aineen liukoiset immuunikompleksit tehdään tarkoituksellisesti ”pieniksi” (esimerkiksi siten, että ne eivät kiinnitä komplementtia tehokkaasti eivätkä siten sitoudu punasolujen komplementtireseptoreihin), >90% poistuu maksasta .Puhdistuman puoliaika ei eronnut normaalien yksilöiden ja SLE-potilaiden välillä.
noin 2-6% näistä komplementtikiinnittymättömistä immuunikomplekseista puhdistui pernassa, eikä SLE-potilaiden ja terveiden yksilöiden välillä havaittu eroa. Toisin kuin SLE-potilailla havaittu normaali immuunikompleksien poisto, havaittiin immuunikompleksien kohtalo maksassa epänormaaliksi. Radioleimatut immuunikompleksit poistuivat maksasta nopeammin SLE-potilailla kuin normaaleilla henkilöillä, ja SLE-potilailla oli huomattavasti enemmän ehjiä IgG: tä sisältäviä immuunikomplekseja myöhemmässä vaiheessa (1 ja 4 tunnin kuluttua), mikä viittaa immuunikompleksien vapautumiseen maksasta. Nämä tiedot viittaavat siihen, että maksan immuunikompleksien retentio ja katabolia oli heikentynyt SLE: ssä, mikä johti koskemattomien immuunikompleksien kiertoon maksasta vapautumisen jälkeen.
toisissa tutkimuksissa komplementtivaje johti immuunikompleksien nopeutuneeseen puhdistumaan maksassa ja pernassa ja saattoi liittyä immuunikompleksien lisääntyneeseen kudoskertymään,24 mikä viittasi tekijöihin, että immuunikompleksien punasolujen sitoutumisella voi olla rooli immuunikompleksien liiallisen kuormituksen ”puskuroinnissa”, kunnes mononukleaariset fagosyytit poistavat ne. Toiset ovat ehdottaneet, että erytrosyyttien sitoutuminen immuunikomplekseihin voisi olla rooli immuunikompleksien käsittelyssä tai hajoamisessa erytrosyytissä.25 C1q-puutoksesta kärsivillä hiirillä esiintyy kuitenkin myös immuunikompleksien nopeutunut maksapuhdistuma ja alentunut pernan puhdistuma.26 koska hiirillä ei ole erytrosyyttien komplementtireseptoreita, c1q-puutoksesta kärsivillä hiirillä maksan nopeutettu sisäänotto ei todennäköisesti riipu punasoluista, mikä viittaa siihen, että komplementti moduloi immuunikompleksin puhdistumaa muilla mekanismeilla.
Davies ja colleagues27 antoivat hiiren IgG: tä ja ihmisen antimouse IgG: tä tutkittaessa in vivo muodostuneita immuunikomplekseja. Munasarjasyöpää sairastaville potilaille annettiin 131i-hiiren monoklonaalisia vasta-aineita ja myöhemmin 125i-ihmisen antimouse IgG: tä. Immuunikompleksit olivat suuria, mutta kooltaan mahdollisesti fysiologisesti kohdattavia. Liukoiset immuunikompleksit muodostuivat 5 minuutissa, aktivoituivat komplementeiksi ja poistuivat 11 minuutin puoliintumisajalla maksassa ja ilman havaittavaa radioaktiivisuuden lisääntymistä pernassa. 8-11% kaikista käytettävissä olevista punasoluihin sitoutuneista immuunikomplekseista oli punasoluihin sitoutuneiden immuunikompleksien muodostama noin 20% kaikista verenkierrossa olevista komplekseista. Suurin osa liukoisista immuunikomplekseista puhdistui pitkälti punasoluista riippumattomilla mekanismeilla, ja näiden liukoisten kompleksien puhdistuma maksassa erosi huomattavasti aiemmin raportoidusta herkistyneiden punasolujen pernan puhdistumasta.
SLE-potilailla useat tutkimukset ovat osoittaneet, että vasta-aineherkistyneiden punasolujen puhdistuma on hitaampi kuin normaaleilla verrokeilla ja hitaampi potilailla, joilla on aktiivinen munuaistauti kuin potilailla, joilla ei ole.29,30 Leidenin tutkijat ovat antaneet SLE-potilaille radiojodinoitua aggregoitua ihmisen IgG: tä (123i-AHG) selvittääkseen kiertävien liukoisten immuunikompleksien kohtaloa SLE-potilailla. Tutkijat kuvailivat ensin immuunikompleksien nopeaa puhdistumaa ja myöhemmin hitaampaa poistumista verenkierrosta (molemmat raportoitiin 50% maksimiaineesta, T1/2, poistumiseen kuluvana aikana). Ensimmäisessä tutkimuksessaan kirjoittajat raportoivat, että alkuvaiheen T1/2 ei eronnut merkitsevästi SLE-potilaiden ja verrokkien välillä, kun taas toisen vaiheen T1/2-vaihe pitkittyi potilasryhmässä.31
toisessa tutkimuksessa SLE-potilailla havaittiin CR1: n määrän vähenevän, mikä liittyi siihen, että AHG sitoutui vähemmän punasoluihin ja että sen puhdistuma oli alussa nopeampaa (keskimääräinen puoliaika poistumiseen 5, 2 ±0, 2 minuuttia potilailla ja 6, 6 ±0, 2 minuuttia verrokeilla, P = 0, 01). AHG: n puhdistuman myöhempi vaihe oli samanlainen potilailla ja verrokeilla (T1/2 148 ±18 ja 154 ±20 minuuttia). Maksan maksimikertymä ja maksimikertymän saavuttamiseen tarvittava aika olivat samanlaiset SLE-potilailla ja verrokeilla. SLE-potilaiden AHG: n puhdistumaa eniten ennustava piirre oli seerumin IgG-pitoisuus, joka korreloi kääntäen (R = – 0, 66) puhdistuman nopeuden kanssa. Kirjoittajat arvelivat, että seerumin IgG: n pitoisuus SLE-potilailla oli ensisijainen määrittäjä FC-reseptoreissa, ja siten sääteli AHG: n puhdistumisnopeutta.
schifferli ja kollegat osoittivat immuunikompleksien nopean, hyvin varhaisen poistumisen merkityksen verenkierrosta. he tutkivat tetanustoksiinista ja jäykkäkouristuksesta koostuvien immuunikompleksien puhdistumaa 4 SLE-potilaalla sekä 11 muulla potilaalla ja 9 normaalilla koehenkilöllä.33 kirjoittajat kertoivat, että näiden suurten kompleksien poistuminen verenkierrosta tapahtui kahdessa vaiheessa: erittäin nopea ”ansastus” – vaihe, joka tapahtui ensimmäisen minuutin aikana ja monoeksponentiaalinen myöhempi vaihe. 1: llä 9 normaalista henkilöstä ja 11: llä 15 potilaasta yli 8% pistetyistä immuunikomplekseista poistui verenkierrosta (”loukussa”) ensimmäisen minuutin kuluessa antamisesta, aikapiste ja määrä, jota ei voitu katsoa maksan ja pernan puhdistumaksi, minkä vuoksi ansastus oletettavasti johti immuunikompleksien kertymiseen perifeerisiin kudoksiin. Tämä alkuperäinen trapping havaittiin potilailla, joilla oli seerumin komplementin puutostila, ja se liittyi pienempiin CR1-pitoisuuksiin punasoluissa. Immuunikompleksipuhdistuman myöhempi vaihe oli eksponentiaalinen 60 minuutin mittauksen aikana; normaaleilla poistui 9, 9-18, 7% minuutissa ja potilailla 8, 6-32, 2% minuutissa. Kun OPSONOIDUT immuunikompleksit, jotka sitoutuivat punasoluihin in vitro CR1: n kautta, injektoitiin potilaisiin, 10-81% immuunikomplekseista vapautui punasoluista 1 minuutin kuluessa injektiosta. Tämän vapautumisen laajuus korreloi kääntäen CR1-numeron/solun kanssa.
yhdessä nämä liukoisten immuunikompleksien puhdistumaa koskevat tutkimukset SLE-potilailla osoittavat, että immuunikompleksien maksapuhdistuma (joka säätelee liukoisten immuunikompleksien myöhäisvaiheen poistumista) on todennäköisesti normaali SLE-potilailla. Alhainen CR1 numerot erytrosyyttejä tai syvällinen hypocomplementemia voi sallia laskeuman immuunikompleksien sisällä kudoksissa alkuvaiheessa immuunikompleksi puhdistuma. CR1-lukujen väheneminen on hankittu poikkeavuus, joka liittyy aktiiviseen SLE: hen.34 on epäselvää, missä määrin näissä kokeissa havaitut poikkeavuudet immuunikompleksin puhdistumamekanismeissa vaikuttavat immuunikompleksikertymään kudosvauriokohtiin.
viime aikoina tutkimuksissa on selvitetty polymorfismien vaikutuksia eri Fcy-reseptoreissa siltä osin kuin on kyse niiden mahdollisesta roolista immuunikompleksien poistamisessa verenkierrosta ja alttiuden aiheuttamisessa SLE: lle. Puute H131 alleelin Fcyria, joka on vastuussa tehokas puhdistuma IgG2 sisältävät immuunikomplekseja, on liitetty lupus nefriitti Amerikan Mustat.35 raportissa on todettu fcyriiian toiminnallisesti tärkeä geneettinen polymorfismi SLE: n riskitekijänä geneettisesti monimuotoisessa potilasryhmässä.36