Movantik

Kliininen farmakologia

vaikutusmekanismi

Naloksegoli on mu-opioidireseptoriin sitoutuvan opioidin antagonisti. Suositelluilla annoksilla naloksegoli toimii perifeerisesti vaikuttavana mu-opioidireseptoriantagonistina kudoksissa, kuten ruoansulatuskanavassa, vähentäen näin opioidien ummetusta aiheuttavaa vaikutusta.

Naloksegoli on naloksonin pegyloitu johdannainen ja P-glykoproteiinin kuljettajaproteiinin (P-gp) substraatti. Myös PEG-osan esiintyminen naloksegolissa vähentää sen passiivista läpäisevyyttä verrattuna naloksoniin. Koska naloksegolin läpäisevyys veri-aivoesteen läpi vähenee ja efflux lisääntyy suhteessa P-gp: n substraatin ominaisuuksiin, naloksegolin keskushermostoon tunkeutumisen odotetaan olevan vähäistä suositelluilla annostasoilla, jotka rajoittavat keskushermostoon välitteisen opioidianalgesian häiriöiden mahdollisuutta.

farmakodynamiikka

opioidien käyttö hidastaa ruoansulatuskanavan motiliteettia ja kauttakulkua. Naloksegolin aiheuttama ruoansulatuskanavan mu-opioidireseptoriantagonismi estää opioidien aiheuttamaa ruoansulatuskanavan transitioajan viivästymistä.

vaikutus sydämen repolarisaatioon

satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, 4-suuntaisessa läpivirtaustutkimuksessa, jossa Moksifloksasiini oli positiivinen kontrolli, 25 mg: n kerta-annos tai 150 mg: n annos (6 kertaa suositeltu enimmäisannos) naloksegolia, ei vaikuttanut QTc-väliin lumelääkkeeseen verrattuna. Sydämen sykkeen, RR: n, PR: n ja QRS: n EKG: n muutokset olivat samanlaisia lumelääkkeellä ja 25 mg: n tai 150 mg: n naloksegolilla.

Altistusvasteanalyysi

haittatapahtumien altistus-vasteanalyysi osoitti, että vatsakipu lisääntyi naloksegolialtistuksen lisääntyessä annosalueella 12, 5-25 mg kerran vuorokaudessa. Kliinisten tutkimusten vasteen määritelmää käyttäen tehty tehon altistus-vaste-analyysi osoitti, että vaste oli samanlainen tällä annosalueella.

farmakokinetiikka

imeytyminen

oraalisen annon jälkeen MOVANTIK imeytyy ja huippupitoisuus (Cmax) saavutetaan alle 2 tunnissa. Suurimmalla osalla koehenkilöistä sekundaarinen naloksegolin huippupitoisuus plasmassa havaittiin noin 0, 4-3 tuntia ensimmäisen huippupitoisuuden jälkeen. Plasman huippupitoisuus ja plasmapitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) suurenivat annosriippuvaisesti tai lähes annosriippuvaisesti kaikilla arvioiduilla annosalueilla. Kumuloituminen oli hyvin vähäistä toistuvien vuorokausiannosten jälkeen.

MOVANTIK murskattuna tablettina veteen sekoitettuna, suun kautta annettuna tai nasogastrisen putken kautta mahaan annettuna, aikaansaa systeemiset naloksegolipitoisuudet, jotka ovat verrattavissa koko tablettiin, ja Tmax-arvon mediaani on 0, 75 tuntia suun kautta annetulle murskatulle tabletille ja 1, 5 tuntia (vaihteluväli 0, 25-5 tuntia) nasogastrisen putken kautta annetulle murskatulle tabletille .

ruoan vaikutukset

runsasrasvainen ateria lisäsi naloksegolin imeytymistä ja nopeutti sen imeytymistä. Cmax suureni noin 30% ja AUC suureni noin 45%. Kliinisissä tutkimuksissa naloksegoli annosteltiin tyhjään vatsaan noin 1 tunti ennen ensimmäistä ateriaa aamulla.

jakaantuminen

keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus terminaalivaiheen aikana (Vz / F) terveillä vapaaehtoisilla vaihteli 968 litrasta 2140 litraan annosryhmissä ja tutkimuksissa. Naloksegolin sitoutuminen plasman proteiineihin ihmisellä oli vähäistä (4, 2 %).

metabolia

Naloksegoli metaboloituu pääasiassa CYP3A-entsyymijärjestelmän kautta. Ihmisillä tehdyssä massatasetutkimuksessa todettiin yhteensä 6 metaboliittia plasmasta, virtsasta ja ulosteesta. Nämä metaboliitit syntyivät N-dealkylaation, Odemetylaation, oksidaation ja PEG-ketjun osittaisen häviämisen kautta. Tiedot ihmisen metaboliasta viittaavat siihen, että päämetaboliitteja ei ole. Metaboliittien vaikutusta opioidireseptoriin ei ole selvitetty.

erittyminen

radioaktiivisesti merkityn naloksegolin oraalisen annon jälkeen 68% annetusta kokonaisannoksesta erittyi ulosteeseen ja 16% virtsaan. Virtsaan erittyneen naloksegolin osuus kokonaisannoksesta oli alle 6%. Noin 16% ulosteen radioaktiivisuudesta todettiin muuttumattomaksi naloksegoliksi ja loput metaboliiteiksi. Näin ollen naloksegolin puhdistuma munuaisten kautta on vähäinen. Kliinisfarmakologisessa tutkimuksessa naloksegolin puoliintumisaika terapeuttisilla annoksilla oli 6-11 tuntia.

erityisryhmät

munuaisten vajaatoiminta

munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta suun kautta annetun 25 mg: n MOVANTIK-kerta-annoksen farmakokinetiikkaan tutkittiin koehenkilöillä, joiden munuaisten vajaatoiminta luokiteltiin kohtalaiseksi (n=8), vaikeaksi (N=4) tai loppuvaiheen munuaissairaudeksi (ESRD), jotka eivät vielä saaneet dialyysihoitoa (N=4), ja verrattiin terveisiin koehenkilöihin (n=6). Useimmilla munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (6 potilaalla 8: sta, joilla oli kohtalainen nivelreuma, 3 potilaalla 4: stä vaikea nivelreuma ja 3 potilaalla 4: stä ESRD-tauti) plasman naloksegolin farmakokinetiikka oli samanlainen kuin terveillä koehenkilöillä. Muilla munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla naloksegolialtistus oli suurempi (jopa 10-kertainen) verrattuna kontrolliryhmään. Syytä näihin suuriin altistuksiin ei tiedetä. Tässä tutkimuksessa oli mukana myös 8 hemodialyysihoitoa saanutta ESRD-potilasta. Naloksegolin pitoisuus plasmassa oli näillä koehenkilöillä samanlainen kuin terveillä koehenkilöillä, joiden munuaistoiminta oli normaali .

maksan vajaatoiminta

lievää naloksegolin AUC-arvon pienenemistä havaittiin potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokat A ja B).; N=8 per ryhmä) verrattuna koehenkilöihin, joiden maksan toiminta oli normaali (n = 8), kun MOVANTIKIA annettiin suun kautta kerta-annoksena 25 mg. Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-luokka C) vaikutusta naloksegolin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu .

Ikä

iäkkäillä terveillä japanilaisilla koehenkilöillä (N=6) todetut keskimääräiset Cmax -, ss-ja AUCt -, SS-arvot olivat noin 45% ja 54% suurempia kuin nuorilla terveillä koehenkilöillä (n=6) toistuvien naloksegoliannosten (25 mg) jälkeen.

sukupuoli

sukupuoli ei vaikuta naloksegolin farmakokinetiikkaan.

rotu

verrattuna valkoihoisiin koehenkilöihin naloksegolin AUC oli mustilla noin 20% pienempi ja Cmax noin 10% pienempi ja aasialaisilla noin 30% suurempi.

Lääkeinteraktiotutkimukset

MOVANTIKIN vaikutus muihin lääkkeisiin

in vitro-tutkimuksissa kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina naloksegolilla ei ollut merkittävää CYP1A2: n, CYP2C9: n, CYP2D6: n, CYP3A4: n tai CYP2C19: n toimintaa estävää vaikutusta eikä merkittävää CYP1A2: n, CYP2B6: n tai CYP3A4: n toimintaa indusoivaa vaikutusta. Siksi MOVANTIKIN ei odoteta muuttavan näiden entsyymien metaboloimien lääkkeiden metabolista puhdistumaa. Naloksegoli ei ole merkittävä P-gp: n, BCRP: n, OAT1: n, OAT3: n, OCT2: n, OATP1B1: n eikä OATP1B3: n estäjä.

terveille koehenkilöille, jotka saivat suonensisäisesti 5 mg/70 kg morfiinia, annettiin 8-1000 mg: n MOVANTIK-kerta-annoksia samanaikaisesti 5-6 koehenkilön kanssa yhtä annoskohorttia kohti. MOVANTIK-annoksen suurentuessa morfiinialtistus ei lisääntynyt tai vähentynyt verrattuna pelkästään annettuun morfiiniin. Yhdistettyjen tietojen analyysi osoitti, ettei MOVANTIKILLA ollut merkittävää vaikutusta morfiinin ja sen tärkeimpien verenkierrossa olevien metaboliittien systeemiseen altistukseen.

muiden lääkkeiden vaikutus MOVANTIKIIN

Naloksegoli metaboloituu pääasiassa CYP3A-entsyymien välityksellä ja on P-gp: n kuljettajaproteiinin substraatti. Samanaikaisesti annettujen lääkkeiden vaikutukset naloksegolin farmakokinetiikkaan on esitetty lyhyesti kuvassa 1 . Ketokonatsolin 400 mg: n oraalisen annoksen, rifampisiinin 600 mg: n oraalisen kerran vuorokaudessa annetun annoksen ja diltiatseemin 240 mg: n (pitkävaikutteisena lääkemuotona) suun kautta annetun 25 mg: n MOVANTIK-annoksen farmakokinetiikkaa tutkittiin toistuvien annosten ja rikoksentekijöiden vakaan tilan altistuksen jälkeen. Kinidiinin suun kautta annetun 600 mg: n kinidiiniannoksen ja laskimoon annetun morfiinin (5 mg/70 kg) vaikutuksia MOVANTIKIN 25 mg: n farmakokinetiikkaan tutkittiin rikoksentekijälääkkeiden kerta-annosten jälkeen.

Kuva 1: samanaikaisesti annettujen lääkkeiden vaikutus naloksegolin farmakokinetiikkaan

*kinidiini P-gp: n kuljettajaan kohdistuvan vaikutuksen vuoksi nosti naloksegolin Cmax-arvoa 2, 5-kertaiseksi; AUC-arvo suureni 1, 4-kertaiseksi; annostusta ei tarvitse muuttaa.

MOVANTIKILLA ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia mahalaukun pH: ta muuttavilla lääkkeillä (esim.antasidit, protonipumpun estäjät).

fysiologiseen farmakokineettiseen mallinnukseen perustuvat simulaatiot viittasivat siihen, että NALOKSEGOLIALTISTUKSET, kun MOVANTIKIA annetaan samanaikaisesti 25 mg: n kerta-annoksena suun kautta kohtalaisen CYP3A-induktorin efavirentsin kanssa (400 mg kerran vuorokaudessa), ovat samanlaisia kuin pelkän 12, 5 mg MOVANTIKIN jälkeen.

kliiniset tutkimukset

MOVANTIKIN turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kahdessa replikoidussa, satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa (tutkimus 1 ja tutkimus 2) potilailla, joilla oli opioidien aiheuttama ummetus ja muu kuin syöpään liittyvä kipu.

potilaat, jotka saivat opioidimorfiiniekvivalenttia vuorokausiannosta 30 – 1000 mg vähintään neljän viikon ajan ennen tutkimukseen osallistumista ja itse ilmoittautuneita OIC-potilaita, olivat oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen. OIC vahvistettiin kahden viikon mittaisella sisäänajojaksolla, ja se määriteltiin seuraavasti: <3 spontaania suolen toimintaa viikossa, ja vähintään 25%: iin SBMs: stä liittyi yksi tai useampi seuraavista tiloista: 1) rasitus, 2) kova tai muhkurainen uloste ja 3) tunne epätäydellisestä evakuoinnista. SBM määriteltiin ulostuslääkkeeksi, jota ei ole otettu 24 tunnin aikana. Potilaat, joilla oli 0 keuhkoahtaumatautia kahden viikon sisäänajon aikana, tai potilaat, joilla SBMs oli jakautunut epätasaisesti kahden viikon sisäänajon aikana (0 SBMs yhden viikon aikana ja ≥4 SBMs toisella viikolla), suljettiin pois. Koko tutkimuksen ajan (mukaan lukien kahden viikon sisäänajo) potilaita kiellettiin käyttämästä muita laksatiiveja kuin bisakodyyliresistenssilaksatiivia (jos heillä ei ollut ollut BM: ää 72 tuntiin) ja yhden kerran peräruiskeen käyttöä (jos 3 bisakodyyliannoksen jälkeen heillä ei vieläkään ollut BM: ää).

potilaita, joilla epäiltiin olevan kliinisesti merkittäviä veri-aivoesteen häiriöitä, ei otettu mukaan näihin tutkimuksiin.

yhteensä 652 potilasta tutkimuksessa 1 ja 700 potilasta tutkimuksessa 2 satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan 12, 5 mg tai 25 mg MOVANTIKIA tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa 12 viikon ajan.

näissä kahdessa tutkimuksessa tutkittavien keski-ikä oli 52 vuotta, 65-vuotiaita tai vanhempia 10% ja 13%, naisia 61% ja 63% ja valkoihoisia 78% ja 80% tutkimuksista 2.

selkäkipu oli yleisin syy kipuun (56% ja 57%); niveltulehdus (10% ja 10%) ja nivelkipu (3% ja 5%) olivat muita merkittäviä syitä tutkimuksissa 1 ja 2. Ennen ilmoittautumista potilaat olivat käyttäneet nykyistä opioidiaan keskimäärin 3, 6 ja 3, 7 vuotta. Tutkimuksiin 1 ja 2 osallistuneet potilaat käyttivät monenlaisia opioideja. Lähtötason keskimääräinen opioidimorfiiniekvivalenttiannos oli 140 mg ja 136 mg vuorokaudessa.

yhden tai useamman laksatiivin käytön vähintään kerran tutkimukseen 1 ja 2 osallistuneista potilaista ilmoitti 71%.

ensisijainen päätetapahtuma oli vaste, joka määriteltiin seuraavasti: ≥3 SBM viikossa ja muutos lähtötasosta ≥1 SBM viikossa vähintään 9 kertaa 12 tutkimusviikosta ja 3 kertaa 4 viime viikosta.

tutkimuksessa 1 ja 2 ensisijaisessa päätetapahtumassa oli tilastollisesti merkitsevä ero 25 mg MOVANTIK-hoitoa saaneessa ryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna (KS.Taulukko 3). Tutkimuksessa 1 havaittiin tilastollinen merkitsevyys 12, 5 mg: n annosta saaneessa ryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna, mutta ei tutkimuksessa 2 (ks.Taulukko 3).

Taulukko 3. Ensisijainen Päätetapahtuma: Vaste* (tutkimukset 1 ja 2)

	tutkimus 1
	plasebo (N = 214)	12.5 = 213)	25 = 214)
hoitovaste, ee (%)	63 (29%)	87 (41%)	95 (44%)
hoitojen välinen ero (MOVANTIK-lumelääke)	–	11.4%	15.0%
95% luottamusväli	–	( 2.4%, 20.4%)	(5.9%, 24.0%)
p-arvo	–	0.015†	0.001†
	tutkimus 2
	plasebo (N = 232)	12.5 = 232)	25 = 232)
hoitovaste, ee (%)	68 (29%)	81 (35%)	92 (40%)
hoitojen välinen ero (MOVANTIK-lumelääke)	–	5.6%	10.3%
95% luottamusväli	–	( 2.9%, 14.1%)	(1.7%, 18.9%)
p-arvo	–	0.202	0.021†
* vaste määriteltiin seuraavasti: ≥3 SBM viikossa ja muutos lähtötasosta ≥1 SBM viikossa vähintään 9 tutkimusviikosta 12: sta ja 3 4: stä viimeisestä viikosta. † tilastollisesti merkitsevä: p-arvot perustuvat Cochran-Mantel-Haenszel-testiin.

yksi toissijainen päätetapahtuma tutkimuksissa 1 ja 2 oli vaste laksatiivisilla käyttäjillä, joilla oli OIC-oireita. Tähän alaryhmään kuului näissä kahdessa tutkimuksessa 55% ja 53% kaikista potilaista. Nämä potilaat(tunnistettiin tutkijan antamalla kyselylomakkeella) olivat ennen tutkimukseen osallistumista ilmoittaneet käyttäneensä ulostuslääkkeitä vähintään neljänä viimeisten 14 päivän aikana, ja heillä oli ollut vähintään yksi seuraavista kohtalaisista, vaikeista tai erittäin voimakkaista OIC-oireista: puutteellinen suolen toiminta, kova ulostus, rasitus tai tunne, että suolen toiminta on välttämätöntä, mutta se ei ole mahdollista. Tässä alaryhmässä tutkimuksissa 1 ja 2 42% ja 50% ilmoitti käyttäneensä laksatiiveja päivittäin. Useimmin ilmoitetut päivittäin käytetyt ulostuslääkkeet olivat ulosteen pehmentimiä (18% ja 24%), stimulantteja (16% ja 18%) ja polyetyleeniglykolia (6% ja 5%). Kahden laksatiiviryhmän käytöstä raportoitiin 31%: lla ja 27%: lla milloin tahansa tutkimukseen osallistumista edeltäneiden 14 päivän aikana. Yleisimmin ilmoitettu yhdistelmä oli stimulantit ja ulosteen Pehmentäjät (10% ja 8%). Tutkimuksessa 1 tilastollisesti merkitsevästi suurempi osuus tämän alaryhmän potilaista vastasi MOVANTIK 12, 5 mg: lla lumelääkkeeseen verrattuna (43% vs. 29%; p=0, 03) ja MOVANTIK 25 mg: lla lumelääkkeeseen verrattuna (49% vs. 29%; p=0, 002). Tutkimuksessa 2 tilastollisesti merkitsevästi suurempi osuus tämän alaryhmän potilaista vastasi MOVANTIK 25 mg-annoksella lumelääkkeeseen verrattuna (47% vs. 31%; p=0, 01). Tätä toissijaista päätetapahtumaa ei tutkittu MOVANTIK 12, 5 mg: n annoksella lumelääkkeeseen verrattuna tutkimuksessa 2, koska ensisijainen päätetapahtuma ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

toinen toissijainen päätetapahtuma oli aika ensimmäiseen annoksen jälkeiseen SBM-arvoon. MOVANTIK 25 mg: n annos oli merkitsevästi lyhyempi kuin lumelääke sekä tutkimuksessa 1 (p <0, 001) että tutkimuksessa 2 (p <0, 001) ja MOVANTIK 12-ryhmässä.5 mg verrattuna lumelääkkeeseen tutkimuksessa 1 (p <0, 001). Tutkimuksessa 1 mediaaniaika ensimmäiseen annoksen jälkeiseen SBM-annokseen oli MOVANTIK 25 mg: lla 6 tuntia, MOVANTIK 12, 5 mg: lla 36 tuntia ja plasebo 36 tuntia. Tutkimuksessa 2 mediaaniaika ensimmäiseen annoksen jälkeiseen SBM-annokseen oli MOVANTIK 25 mg: lla 12 tuntia ja plasebo 37 tuntia. Nämä analyysit eivät sisältäneet MOVANTIK 12, 5 mg: n annosta lumelääkkeeseen verrattuna tutkimuksessa 2, koska ensisijainen päätetapahtuma ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Molemmissa tutkimuksissa 61-70% ja 58% potilaista sai MOVANTIK 25 mg ja MOVANTIK 12.Vastaavasti 5 mg: n annos oli mitattu 24 tunnin kuluessa ensimmäisestä annoksesta.

kolmas sekundaarinen päätetapahtuma oli muutos lähtötilanteesta hoitoryhmien välillä keskimääräisenä viikkopäivämääränä vähintään 1 SBM mutta enintään 3 SBMs. MOVANTIK 25 mg: n (tutkimus 1 ja tutkimus 2) ja MOVANTIK 12, 5 mg: n (tutkimus 1) ja lumelääkkeen välillä oli merkitsevä ero viikkopäivien määrässä keskimäärin 1-3 annosta vuorokaudessa 12 viikon aikana.