OMIM-merkintä – # 144250-HYPERLIPIDEMIA, familiaalinen yhdistetty, 3; FCHL3

teksti

tässä kohdassa käytetään numeromerkkiä ( # ), koska herkkyys familiaaliseen yhdistettyyn hyperlipidemiaan-3 (FCHL3) voi johtua kromosomissa 8p21 olevan LPL-geenin (609708) mutaatiosta.

familiaalinen yhdistetty hyperlipidemia (Fchl) on ominaista seerumin lipidipitoisuuksien vaihtelut, ja se voi ilmetä sekamuotoisena hyperlipidemiana, eristettynä hyperkolesterolemiana, hypertriglyseridemiana tai normaalina seerumin lipidiprofiilina yhdessä poikkeuksellisen kohonneiden apolipoproteiini B-pitoisuuksien kanssa (APOB; 107730). FCHL: ää sairastavilla potilailla on kohonnut sydän-ja verisuonitautien ja kuolleisuuden riski, ja heillä on usein muita metabolisia sairauksia, kuten tyypin 2 diabetes, alkoholiton rasvamaksatauti, steatohepatiitti ja metabolinen oireyhtymä (Yhteenveto Bello-Chavolla et al., 2018).

Goldstein ym. (1973) antoi nimityksen ”familiaalinen yhdistetty hyperlipidemia” yleisimmälle hyperlipidemian geneettiselle muodolle, joka tunnistettiin sydäninfarktista selvinneiden tutkimuksessa. Sairastuneilla henkilöillä oli tyypillisesti kohonnut veren kolesteroli-ja triglyseridipitoisuus. Yhdistetty häiriö osoitettiin olevan erillinen familiaalinen hyperkolesterolemia (143890) ja familiaalinen hypertriglyseridemia (145750) seuraavista syistä: (1) lipidijakaumat sukulaiset olivat ainutlaatuisia; (2) toisin kuin familiaalinen hyperkolesterolemia, lapset sairastuneiden henkilöiden EI ilmaista hyperkolesterolemia; ja (3) informatiivinen parittelut ehdotti, että vaihteleva ilmentyminen yhden geenin sijaan erottelu 2 erillistä geeniä oli vastuussa. Tämä häiriö johtaa kohonneisiin VLDL: n, LDL: n tai molempien pitoisuuksiin plasmassa. Aika ajoin kuvio voi muuttua tietyssä ihmisessä. Toisin kuin familiaalinen hyperkolesterolemia, hyperlipidemia esiintyy vain 10-20%: lla potilaista lapsuudessa, yleensä hypertriglyseridemian muodossa. Ksantoomat ovat harvinaisia. Lisääntynyt VLDL: n tuotanto voi olla yleinen taustalla oleva metabolinen ominaisuus tässä häiriössä, joka voi olla heterogeeninen. Häiriö voi olla 5 kertaa niin usein kuin familiaalinen hyperkolesterolemia, joka esiintyy 1%: lla Yhdysvaltain väestöstä.

geneettinen heterogeenisuus alttius Familiaaliseen yhdistettyyn hyperlipidemiaan

Katso myös FCHL1 (602491), joka liittyy USF1-geenin (191523) vaihteluun kromosomissa 1q23, ja fchl2 (604499), joka on yhdistetty kromosomiin 11.

FCHL on oligogeeninen primaarinen lipidihäiriö, joka voi johtua useiden myötävaikuttavien varianttien ja mutaatioiden yhteisvaikutuksesta ympäristön laukaisevien tekijöiden kanssa (Yhteenveto Bello-Chavolla et al., 2018).

FCHL kuvattiin alun perin häiriöksi, jolle oli ominaista joko plasman kolesterolin tai triglyseridin (TG) tai molempien kohonneet pitoisuudet saman perheen jäsenillä (Goldstein et al., 1973). Käyttämällä VLDL: n, LDL: n tai molempien nousua fenotyyppinä perhetutkimuksissa, Goldstein et al. (1973) ja Brunzell ym. (1983) totesi, että familiaalinen yhdistetty hyperlipidemia on autosomaalinen hallitseva piirre, jolla on korkea penetranssi. Homotsygooteilla voi esiintyä vakavaa hypertriglyseridemiaa (Chait ja Brunzell, 1983). Brunzell ym. (1976) arvioi, että 10% ennenaikaisista sepelvaltimotaudeista johtuu FCHL: stä. Myöhemmin tutkimukset (esim. Brunzell et al., 1983) osoitti, että myös apolipoproteiini B-tasot (APOB; 107730) olivat koholla näillä henkilöillä. Vaikka alun perin ehdotettiin hallitsevaa perintötapaa, myöhemmät tutkimukset kyseenalaistivat tämän yksinkertaisen perintötavan. Fchl: n geneettinen perusta on ilmeisesti monimutkainen, ja siihen voi johtaa useampi kuin yksi geneettinen tekijä.

Rauh et al. (1990) tutki apolipoproteiini B-geenin RFLP: tä (APOB; 107730) 33: lla toisiinsa liittymättömällä henkilöllä, joilla oli familiaalinen yhdistetty hyperlipidemia, ja heidän perheissään. Merkittävää eroa alleelien esiintymistiheydessä ei havaittu etuyhteydettömien yksilöiden ja 107 normolipideemisen kontrollin välillä. 33 suvussa 3 RFLP: n haplotyypissä ei havaittu esiintyvän yhtymäkohtaa familiaalisen yhdistetyn hyperlipidemian fenotyypin kanssa. Nämä tiedot tulkittiin ristiriitaisiksi sen hypoteesin kanssa, että yhdistetty hyperlipidemia johtuu apob-geenin mutaatioista, jotka toimivat yksinkertaisella mendeliläisellä tavalla.

Hayden ym. (1987) löysi yhteyden xmni RFLP: n ja familiaalisen yhdistetyn hyperlipidemian välillä. RFLP sijaitsi noin 2,5 kb apoa1-geenin (107680) yläjuoksulla. Wojciechowski ym. (1991) osoitti, että FCHL: n ja XmnI RFLP: n välinen yhteys oli seurausta taudin ja RFLP: n 6,6 kb: n alleelin välisestä yhteydestä. Myöhempi analyysi 7 FCHL-perheessä, joka varmistettiin 6, 6-kb XmnI-alleelia kantavalla probandilla, osoitti yhteyden AI-CIII-AIV-klusteriin 11q23-q24 (KS.107680); suurin lod-arvo = 6, 86 ilman rekombinantteja. Jäljelle jäi kysymys siitä, missä geenijoukossa tämän häiriön vika piilee. Wojciechowski ym. (1991) piti epätodennäköisenä, että mutaatio olisi APOA1-geenissä, koska tämän geenin mutaatioiden pääasiallinen raportoitu vaikutus oli HDL-pitoisuuksien lasku.

Ito ym. (1990) totesi, että siirtogeenisiä hiiriä ihmisen APOC3 geeni (107720) kehittynyt hypertriglyseridemia, ja Tas (1989) löytyi vahva yhteys yhden nukleotidin korvaaminen 3-prime translated alueella APOC3 geenin kanssa hypertriglyseridemia arabeilla. Xu ym. (1994) raportoi todisteita FCHL: n yhteydestä AI-CIII-AIV-geenin alueeseen.

Wijsman ym. (1998) teki linkage tutkimuksia 3 suuri sukutaulut, aiemmin todettu tutkimuksessa vakava hypertriglyseridemia (Chait ja Brunzell, 1983), käyttäen samoja määritelmiä ja parametreja kuin käytetään raportissa Wojciechowski et al. (1991). Wijsman ym. (1998) sai vahvaa näyttöä FCHL: n ja apolipoproteiini AI-CIII-AIV: n alueen välisestä yhteydestä kromosomissa 11, ja yhdistetty lod-arvo oli-7, 87 0% rekombinaatiolla. Myöskään muut analyysimenetelmät eivät sisältäneet yhteyttä.

pienet tiheät LDL-hiukkaset liittyvät johdonmukaisesti hypertriglyseridemiaan, ennenaikaiseen sepelvaltimotautiin (CAD; KS.608320) ja familiaaliseen yhdistettyyn hyperlipidemiaan. Perheissä ”rikastettu” CAD, Nishina et al. (1992) ja Rotter ym. (1996) sai näyttöä pienten tiheän LDL-hiukkasten yhteydestä 4 erillisen kandidaattigeenin loci kanssa: LDLR-geeni 19P (606945), apoAI-CIII-AIV-geenijoukko 11Q, cetp (118470)/LCAT (606967) – alue 16Q ja SOD2-lokus 6Q (147460). Allayee ym. (1998) raportoi tutkimuksesta, jossa pyrittiin testaamaan, vaikuttavatko nämä samat loci: t LDL: n hiukkaskokoon tai siihen liittyviin fenotyyppeihin FCHL: ää sairastavissa perheissä. Ne totesivat, että SOD2 -, CETP/LCAT-ja AI-CII-AIV-lokuksissa on todisteita yhteydestä, kun taas LDLR-lokuksessa ei ollut merkittäviä todisteita yhteydestä. Lisäksi pieniä tiheitä LDL-hiukkasia oli 10 kertaa enemmän FCHL-antureilla kuin puolisoilla, mikä vahvisti usein havaittua yhteyttä fchl: n ja aterogeenisen lipoproteiinifenotyypin (ALP; 108725) välillä.

fchl-perheiden jäsenillä esiintyy yleisesti pieniä tiheitä LDL-hiukkasia ja kohonneita apolipoproteiini B-pitoisuuksia. Bredie ym. (1996) osoitti merkittävä geeni vaikutus LDL hiukkaskoko, ja Bredie et al. (1997) osoitti codominantti Mendelin perintö mukana määritettäessä apoB tasot otoksessa 40 hyvin määritelty Hollantilainen FCHL perheet. Selvittää, sääteleekö yhteinen geeni molempia ominaisuuksia, Juo et al. (1998) suoritti bivariate geneettisen analyysin testatakseen hypoteesia yhteisestä geneettisestä mekanismista. He havaitsivat, että 66% fenotyyppisen korrelaation kokonaismäärästä johtui yhteisistä geneettisistä komponenteista. Lisäksi bivariate erottelu analyysi ehdotti, että 2 piirteet jakavat yhteisen suuren geenin sekä yksittäisten polygeeni komponentteja. Tämä yleinen päägeeni selitti 37% säädetyn LDL-hiukkaskoon varianssista ja 23% mukautettujen apoB-tasojen varianssista. He ehdottivat, että merkittävä geeni, jolla on pleiotrooppisia vaikutuksia LDL: n hiukkaskokoon ja apoB-pitoisuuksiin, saattaa olla fchl: n taustalla oleva geeni heidän tutkimissaan perheissä.

käyttäen 35 hollantilaisen perheen alaryhmää, joka on varmistettu fchl, Aouizerat et al. (1999) seuloi genomin 399 geneettisen merkkiaineen paneelilla fchl: ään liittyvien kromosomialueiden osalta. Tulokset analysoitiin parametris-linkitysmenetelmillä 2-vaiheisessa tutkimusasetelmassa. Viittaavia todisteita yhteydestä FCHL: ään (lod-pisteet 1,3-2,6) löytyi 2P: stä, 11P: stä, 16Q: sta ja 19Q: sta. kunkin alueen markkereita tutkittiin sitten alkuperäisessä otoksessa ja muissa ALANKOMAALAISISSA FCHL: ää sairastavissa perheissä. Kromosomissa 2 olevasta lokuksesta ei löytynyt näyttöä yhteydestä, ja lokuksista 16Q ja 19Q saatiin vain epäselvät tai vihjaavat todisteet yhteydestä. Kuitenkin 1-lokuksessa, joka oli lähellä merkkiainetta D11S1324 11P: ssä (HYPLIP2), ilmeni edelleen näyttöä yhteydestä FCHL: ään tutkimuksen toisessa vaiheessa.

sepelvaltimotaudin geneettisen taustan arvioimiseksi tutkimalla yleisintä sille altistavaa dyslipidemiaa, familiaalinen yhdistetty hyperlipidemia, Pajukanta ym. (2003) yhdistetyt tiedot eri tutkimuspopulaatioissa, Suomalaisilla ja hollantilaisilla tehdyistä genomewide-näytöistä. Yhdistetyn data-analyysin suorittamiseksi ne yhdistivät fchl: n ja sen komponenttien ominaisuuksien diagnostiset kriteerit. Yhdistetyssä data-analyysissä tunnistettiin 3 kromosomialuetta 2p25.1: ssä, 9p23: ssa ja 16q24.1: ssä, jotka ylittivät tilastollisen merkitsevyystason, kun lod-pisteet olivat yli 2.0. Fchl-ominaisuuden osalta havaittiin 2p25.1-alue ja alhaisen tiheyden lipoproteiini-kolesterolin (HDL-C) osalta 9p23-ja 16Q24.1-alueet (katso 604091). Alueen 16q24.1 analysointi johti tilastollisesti merkitsevään lod-arvoon 3.6 Kun analyysiin otettiin mukaan alhaisen HDL-C: n omaavien suomalaisperheiden tiedot. Pajukanta ym. (2003) tutki siivekästä helix/forkhead-transkriptiotekijän geeniä FOXC2 (602402) positionaalisena ja funktionaalisena kandidaattigeeninä.

yksilöillä, jotka ovat heterotsygootteja lipoproteiinilipaasin puutoksessa (238600), on myös fchl-fenotyyppi. Itse asiassa, vika LPL geeni voi esiintyä jopa viidennes FCHL perheet (Babirak et al., 1989). Yksi 20 FCHL-potilaasta, joita Yang et al. (1995) todettiin olevan yhdiste heterotsygoottinen mutaatioissa lipoproteiinilipaasigeenin promoottorialueella (LPL; 609708.0032 ja 609708.0038), ja useimmilla heterotsygoottisilla vanhemmilla potilailla, jotka ovat homotsygootteja resessiivisen häiriö LPL-puutoksen (238600) vuoksi, on lipidifenotyyppi, joka muistuttaa lievää FCHL: ää. Tämä resessiivinen häiriö, jonka kantajatiheys on arviolta 0,2%, on kuitenkin liian harvinainen, jotta FCHL: n arvioitu esiintyvyys olisi 0,5-2%.

yhdistykset odottavat vahvistusta

Geurtit ym. (2000) suoritti genomiskannauksen 18 hollantilaisessa FCHL-perheessä ja tunnisti useita lokuksia, joissa oli todisteita yhteydestä. Lineaarinen regressioanalyysi, jossa käytettiin 79 riippumatonta sib-paria, osoitti yhteyden tuumorinekroositekijän reseptorin 1B kvantitatiiviseen fchl-diskriminanttifunktioon ja tuumorinekroositekijän reseptorin 1B (TNFRSF1B; 191191)intron 4 (CA) n polymorfismiin (P = 0, 032); tapauskontrollitutkimus osoitti myös yhteyden (P = 0, 029). Exon 6: n mutaatioanalyysi 73 fchl-perheenjäsenestä määritteli 2 TNFRSF1B-alleelia, 1 koodasi metioniinia (196m) ja arginiinia (196r). CA267: n, CA271: n ja ca273: n välillä havaittiin täydellinen yhdyssiteen epätasapaino ja tämä polymorfismi. 85 hyperlipideemisellä FCHL-koehenkilöllä osoitettiin yhteys liukoisen tnfrsf1b-pitoisuuden ja ca271-196m-haplotyypin välillä plasmassa. Kirjoittajat päättelivät, että TNFRSF1B liittyy alttiuteen FCHL: lle.

Allayee ym. (2003) tutki 18 laajempaa hollantilaista Kaukasialaista syntyperää, joilla oli familiaalinen yhdistetty hyperlipidemia, ja havaitsi, että HDL-C: n alhaisemmista tasoista huolimatta FCHL: n koehenkilöillä oli korkeampi apoA-II-taso kuin sairastumattomilla sukulaisilla (p alle 0.00016). Triglyseridi-ja HDL-C-tasot ennustivat merkittävästi apoA-II-tasoja, mikä osoitti, että apoA-II-vaihteluun liittyy useita FCHL: ään liittyviä piirteitä. Useiden kovariaattien korjaamisen jälkeen saatiin näyttöä apoA-II-tasojen heritabiliteetista (h-potenssiin = 0, 15; p alle 0, 02) tässä otoksessa. Apoa-II-tasojen genomitutkimus osoitti merkittävää näyttöä (lod = 3.1) yhteydestä kromosomissa 1q41 olevaan lokukseen, samaan aikaan triglyseridien (lod = 1.4) viittaavan yhteyden kanssa, mikä viittaa siihen, että tällä lokuksella voi olla pleiotrooppisia vaikutuksia apoA-II: een ja FCHL: ään. Allayee ym. (2003) totesi, että apoA-II liittyy biokemiallisesti ja geneettisesti FCHL: ään ja voi toimia hyödyllisenä merkkiaineena fchl: n kehittymismekanismin ymmärtämisessä.

Brahm ja Hegele (2016) taulukoivat valikoituja geenejä, joiden on raportoitu liittyvän yhdistettyyn hyperlipidemiaan ja niiden proteiinien toimintaan. Kirjoittajat päättelivät, että fchl: n geneettinen perusta sisältää satunnaisten harvinaisten suuritehoisten varianttien yhdistelmän sekä suuren taakan yhteisiä polymorfismeja, jotka yhteenlaskettuna häiritsevät yhdistetyn fenotyypin yksittäistä komponenttia. Yhdistetyn fenotyypin ilmentyminen nähdään, kun geneettinen alttius molempiin fenotyyppisiin komponentteihin on vahva ja toissijaiset tekijät ovat läsnä. tehtävä.

Poissulkemistutkimukset

10: llä tarkoin määritellyllä hollantilaisella potilaalla, joilla oli FCHL, van der Vleuten ym. (2004) Ei löytänyt sekvenssivariantteja koodausalueella, 5-prime UTR, tai intronit txnip geenin (606599).

FCHL: ää sairastavilla henkilöillä on suuria määriä VLDL: ää ja LDL: ää, ja heille kehittyy ennenaikainen sepelvaltimotauti. Masucci-Magoulas ym. (1997) loi hiirimallin, joka näyttää joitakin fchl: n ominaisuuksia risteyttämällä ihmisen apolipoproteiini C-III (APOC3; 107720) – transgeenia kantavat hiiret LDL-reseptorin (LDLR; 606945) puutteellisiin hiiriin. Synergistinen vuorovaikutus apolipoproteiini C-III: n ja LDLR: n vikojen välillä johti suuriin määriin VLDL: ää ja LDL: ää ja edisti ateroskleroosin kehittymistä. Kirjoittajat kommentoivat, että tämä hiirimalli saattaa antaa vihjeitä ihmisen FCHL: n alkuperästä.