OMIM-merkintä – # 300322-LESCH-NYHANIN oireyhtymä; LNS

teksti

numeromerkkiä (#) käytetään tämän kohdan kanssa, koska Lesch-Nyhanin oireyhtymä (LNS) johtuu kromosomissa Xq26 olevan hypoksantiiniguaniinifosforibosyylitransferaasia koodaavan HPRT-geenin (308000) mutaatiosta.

Lesch-nyhanin oireyhtymän piirteitä ovat kehitysvammaisuus, spastinen CP-vamma, koreoatetoosi, virtsahappokivet sekä itsetuhoinen sormien ja huulten pureminen. Megaloblastista anemiaa on todettu joillakin potilailla (van der Zee et al., 1968).

lähes täydellinen HPRT: n jäännösaktiivisuuden puute (alle 1, 5%) liittyy Lesch-nyhanin oireyhtymään, kun taas osittainen puutos (vähintään 8%) liittyy HPRT: hen liittyvään hyperurikemiaan (HRH; 300323), joka tunnetaan myös Kelley-Seegmillerin oireyhtymänä. LNS: lle on ominaista epänormaalit metaboliset ja neurologiset ilmenemismuodot. Kelley-Seegmillerin oireyhtymä sen sijaan liittyy yleensä vain liiallisen puriinituotannon kliinisiin oireisiin. Munuaiskivet, virtsahapon nefropatia, ja munuaistukos ovat usein esittää oireita Kelley-Seegmiller oireyhtymä, mutta harvoin LNS. Murrosiän jälkeen Kelley-Seegmillerin oireyhtymän hyperurikemia voi aiheuttaa kihtiä. Kolmas potilasryhmä, jolla on 1,5-8% HPRT-aktiivisuudesta, liittyy LNS: n neurologiseen muunnokseen, jolla on virtsahapon ylituotanto ja neurologinen vamma, joka vaihtelee vähäisestä kömpelyydestä heikentävään ekstrapyramidaaliseen ja pyramidimaiseen motoriseen toimintahäiriöön (Jinnah and Friedmann, 2001).

Bakay ym. (1979) elvytti potilaan, jolla oli HPRT-puutos, koreoatetoosi, spastisuus, dysartria ja hyperurikemia, mutta normaali älykkyys eikä itsensä silpomista. (Äidinpuoleinen setä oli ollut samanlainen vaikutus.) Vaikka HPRT-puutos näytti olevan täydellinen, viljellyillä fibroblasteilla oli jonkin verran kapasiteettia hypoksantiinin ja guaniinin metaboliaan. Page ym. (1987) kuvaili 2 veljeä ja 2 heidän äidinpuoleista setäänsä, joilla oli HPRT-puutos, syynä lievään kehitysvammaisuuteen, spastiseen kävelyyn ja pyramidimaiseen traktaattimerkkiin. Lisäksi he olivat lyhytkasvuisia proksimaalisesti sijoitettujen peukaloiden ja viidennen sormen klinodaktylian kanssa. Entsyymin aktiivisuus oli punasolujen lysaateissa tai hiusjuurissa käytännössä nolla, mutta ehjissä fibroblasteissa aktiivisuustaso oli 7,5% normaalista. Myös kineettisissä tutkimuksissa havaittiin eroja. Veljesten sisar oli entsyymimäärityksen mukaan heterotsygootti. Yhdellä sairastuneista sedistä oli jo 32-vuotiaana pitkälle edennyt tofaceous kihti.

kliininen vaihtelu

Hladnik ym. (2008) raportoi perhe, jossa 5 henkilöä, joilla oli sama liitoskohdan mutaatio HPRT-geenissä, osoitti huomattavaa fenotyyppistä vaihtelua, joka johtui HPRT-puutoksesta. Yhdellä potilaalla oli klassinen Lesch-nyhanin oireyhtymä, johon liittyi viivästynyttä kehitystä, spastisuutta, dystoniaa ja itsensä vahingoittamista. Kahdella potilaalla oli lievä kognitiivinen ja oppimisvaikeus, dystonia ja lisääntynyt virtsahappo, mutta ei itsetuhoista käyttäytymistä, ja 2: lla oli lievä spastisuus, kihti ja normaali älykkyysosamäärä. Hladnik ym. (2008) postuloi, että jokaisella yksilöllä oli eri ilmentymä mutantti-ja villityyppisestä transkriptiosta, ja korosti, että yksilöillä, joilla on sama genotyyppi, ei välttämättä ole identtistä fenotyyppiä.

Sarafoglou ym. (2010) raportoi 3-sukupolven perhe, jossa 3 yksilöä, joilla oli sama missense-mutaatio HPRT1-geenissä, osoitti fenotyyppistä vaihtelua. Proband esitti iässä 14.5 kuukautta lisääntynyt virtsahappopitoisuus ja myöhemmin osoitti lievästi viivästynyt kehitys. Hänen serkullaan todettiin 26 kuukauden iässä lievä yleistynyt hypotonia, viivästynyt motorinen kehitys, alaraajojen polttovälinen dystonia ja lievä kehityshäiriö, johon liittyi puheviivettä. Poikien 65-vuotias isoisä kärsi vakavammin, sillä hänellä oli rajatilallinen kognitiivisia toimintoja, vaikea lukihäiriö, spastisuus ja koukistajakouristukset, jotka johtivat motoriseen heikentymiseen. Hänellä oli pitkään ollut kihti, munuaiskivitauti ja etenevä munuaisten toimintahäiriö. Sairaushistoria paljasti, että hänen oireensa olivat johtuneet perinataalisen tukehtumisen aiheuttamasta CP-vammasta. Viljellyillä fibroblasteilla tehdyissä entsymaattisissa tutkimuksissa havaittiin probandin aktiivisuuden vähentyneen, serkun aktiivisuuden heikentyneen vakavammin ja isoisän aktiivisuuden vähentyneen voimakkaimmin niiden fenotyyppien mukaisesti. Isoisän solut kasvoivat hitaammin kuin lastenlasten solut ja näyttivät heikommilta.

Madeo ym. (2019) kuvattu kliinisiä ominaisuuksia 101 Ranskan ja Italian potilailla HPRT mutaatioita, mukaan lukien 66 LNS, 22 kanssa LNS neurologinen variantti (jota kirjoittajat kutsutaan HPRT liittyvät neurologinen toimintahäiriö; HND), ja 13 kanssa HRH. Kliiniset oireet taudin alkaessa olivat epäspesifisiä, mutta oranssia värimuutosta vaipassa raportoitiin 22%: lla potilaista. Neurologiset oireet olivat kaiken kaikkiaan vaikeampia LNS-potilailla kuin HND-potilailla. Tahdosta riippumattomien liikkeiden ja itseään vahingoittavan käyttäytymisen mediaaniikä LNS: ssä oli vastaavasti 1,0 ja 3 vuotta. Vähintään yksi epilepsiakohtaus raportoitiin noin 13%: lla LNS-ja HND-potilaista. Niistä noin 40%: lla LNS-potilaista ja 30%: lla LND-potilaista, joille tehtiin magneettikuvaus, neljäsosalla LNS-potilaista oli vaihtelevia poikkeavuuksia, yleisin oli lievä tai keskivaikea aivoatrofia, ja kaikilla LND-potilailla löydökset olivat normaalit. Kielen viivästyminen oli yleistä LNS: ssä ja HND: ssä, mutta suurin osa HND-potilaista pystyi puhumaan monimutkaisia lauseita, kun taas suurin osa LNS-potilaista pystyi puhumaan yksinkertaisia lauseita tai puhumaan yksittäisiä sanoja. Kielen ymmärtäminen säilyi yleisesti. Kognitiivisia häiriöitä oli noin 60 prosentilla HND-potilaista. Noin 66%: lla potilaista todettiin munuaissairaus, jonka alkamisiän mediaani oli 1, 1 vuotta. Kuudelle potilaalle (2 LNS: llä, 2 HND: llä ja 2 HRH: lla) kehittyi krooninen munuaisten vajaatoiminta. 3 tapauksessa munuaisten vajaatoiminta oli seurausta kroonisesta litiaasista, ja 2 potilaalla munuaisten vajaatoiminta oli seurausta fokaalisesta segmentaalisesta glomerulosclerosis-oireyhtymästä ja nefroottisesta oireyhtymästä. Kahdelle potilaalle tehtiin munuaisensiirto. Kihtiä esiintyi noin 26%: lla potilaista, ja sen alkamisiän mediaani oli 18 vuotta, ja se oli yleisempää HYPERPARATYREOOSIA ja kroonista neutropeniaa sairastavilla potilailla kuin LNS: ää saaneilla.

Nyhan ym.havaitsivat C(14)-merkityn glysiinin muuttumisen virtsahapoksi 200-kertaiseksi. (1965). Seegmiller ym. (1967) osoitti hypoksantiini-guaniinifosforibosyylitransferaasientsyymin (HPRT) puutoksen. Entsyymin puutos johti liialliseen puriinisynteesiin, mikä viittasi siihen, että entsyymillä (tai sen toiminnan tuotteella) on normaalisti määräävä rooli puriiniaineenvaihdunnassa. Resistenssi 8-atsaguaniinille viljellyissä diploidisissa ihmisen fibroblasteissa indusoitiin röntgenillä pioneerikokeissa (Albertini and DeMars, 1973). HPRT-geenin mutaatio on tämän resistenssin perusta. Lesch-Nyhanin solut ovat resistenttejä 8-atsaguaniinille. Upchurch ym. (1975) löysi normaalin määrän ristiin reagoivaa materiaalia yhdeltä 12 potilaasta, joilla oli HPRT-puutos. Muilla oli alle 3 prosenttia normaalista. Ghangas ja Milman (1975) vahvistivat tämän toisella menetelmällä. Wilson ym. (1986) analysoi 24 HPRT-puutosta sairastavan potilaan solulinjat jäännösproteiinin, mRNA: n ja DNA: n tasoilla. Ainakin 16 potilaalla oli ainutlaatuisia HPRT-geenin mutaatioita. Useimmissa solulinjoissa oli normaaleja määriä mRNA: ta, mutta havaittavia määriä entsyymiä. Kahdeksalla potilaalla säilyi merkittäviä määriä rakenteellisesti muuttuneita mutta toiminnallisesti poikkeavia HPRT-entsyymivariantteja. Vähemmistöllä potilaista puuttui sekä entsyymi että mRNA.

Fu et al. (2015) loi fibroblastiviljelmiä 21 terveelle kontrollille ja 36 potilaalle, joilla oli laaja taudin vaikeusaste, mukaan lukien Lesch-Nyhanin oireyhtymä, joka liittyi HPRT-puutokseen. Kirjoittajat arvioivat hypoksantiinin kierrätystä, guaniinin kierrätystä, vakaan tilan puriinialtaita ja de Novon puriinisynteesiä. Taudin vakavuuden ja joko hypoksantiinin tai guaniinin kierrätyksen välillä oli vahva korrelaatio. Solunsisäiset puriinit olivat normaaleja HPRT: n puutteellisissa fibroblasteissa, mutta puriinin kuihtuminen näkyi lisääntyneinä puriinimetaboliitteina, jotka erittyivät soluista. Normaalit solunsisäiset puriinit HPRT: n puutteellisissa fibroblasteissa johtuivat todennäköisesti osittain kompensatorisesta puriinisynteesin lisääntymisestä, mikä osoitettiin purinosomien merkittävällä lisääntymisellä. Puriinisynteesin lisääntyminen ei kuitenkaan näyttänyt korreloivan taudin vaikeusasteen kanssa.

Lesch-nyhanin oireyhtymää sairastavilla potilailla taudin vaikeusaste vaihtelee, ja muuttumattomissa soluissa mitatun hprt1-entsyymin aktiivisuuden ja kliinisen vaikeusasteen välillä on käänteinen yhteys. Potilailla, joilla on klassinen Lesch-Nyhanin tauti, joka on vakavin ja yleisin muoto, on alhaisin HPRT-entsyymiaktiivisuus (alle 1, 5% normaalista) ehjissä viljellyissä fibroblasteissa. Potilailla, joilla on osittainen HPRT-puutos, Lesch-Nyhan-variantteina, hprt1-entsyymin aktiivisuus on 1, 5-8, 0%. Henkilöt, joilla on välivaihtoehto, joka tunnetaan nimellä ”neurologinen variantti”, eivät ole neurologisesti erotettavissa Lesch-Nyhanin tautia sairastavista potilaista, mutta heillä ei ole itsetuhoista käyttäytymistä ja älykkyys on normaalia tai lähes normaalia. Vähiten sairastuneilla potilailla, joilla on variantti-muoto, on jäljellä HPRT1-entsyymin aktiivisuus yli 8%; niiden ainoat ilmenemismuodot johtuvat hyperurikemiasta, ja niihin kuuluvat kihti, hematuria ja munuaiskivitauti (Yhteenveto Sarafoglou et al., 2010).

Madeo ym. (2019) raportoi hoidon tulokset 67 ranskalaisella ja italialaisella LNS-potilaalla (51 potilasta) tai LNS-neurologisella variantilla (16 potilasta). Vaikka mikään neurologisiin vaikutuksiin ja käytöshäiriöihin käytetyistä lääkkeistä ei ollut täysin tehokas, joihinkin hoitoihin liittyi vain vähän kliinistä parannusta. Botulinumtoksiini ja baklofeeni auttoivat osittain dystonian hallinnassa. Gabapentiini vaikutti osittain dystoniaan ja itsetuhoiseen käyttäytymiseen 13: lla sitä saaneella potilaalla. Niistä 12 LNS-potilaasta, joita hoidettiin levodopalla, puolet ilmoitti hyötyvänsä osittain dystoniasta ja käyttäytymisestä. Niiden potilaiden keski-ikä, jotka paranivat levodopa-hoidon aikana, oli 3, 2 vuotta, kun taas niiden potilaiden keski-ikä, jotka eivät parantuneet, oli 9, 0 vuotta, mikä viittaa tehon paranemiseen aikaisemman hoidon yhteydessä. Tetrabenatsiini liittyi dystonian paranemiseen useimmilla niistä kuudesta potilaasta, joille sitä annettiin. Madeo ym. (2019) kuvasi myös munuais-ja niveloireiden hoidon tuloksia näillä potilailla sekä 9 potilaalla, joilla oli HRH. Viidelläkymmenelläneljällä potilaalla oli paranemista allopurinolihoidolla, mutta allopurinoli keskeytyi 9,3%: ssa tapauksista ksantiinikivien tehon puutteen tai ulkonäön vuoksi. Febuksostaatti oli yleisin vaihtoehtoinen hoito. Puolet potilaista sai virtsaa alkalisoivia aineita. Rekombinantti-uraattioksidaasihoidolla saatiin vaste kolmella potilaalla, joilla oli virtsahappolitiasis ja yhdellä vaikeaa kihtiä sairastavalla potilaalla, jotka eivät reagoineet tavanomaiseen hoitoon.

X-linkitystä ehdotti ensimmäisenä Hoefnagel et al. (1965) ja sitä tuki nopeasti kertynyt sarja perheitä, joilla on puute HPRT. Rosenbloom ym. (1967)ja Migeon ym. (1968) osoitti heterotsygoottisilla naarailla olevan 2 fibroblastien populaatiota asiaankuuluvan entsyymiaktiivisuuden osalta, mikä antoi tukea sekä X-linkitykselle että Lyonin hypoteesille. Ihmisen ja hiiren somaattisilla soluhybrideillä tehdyt tutkimukset osoittavat, että HPRT-lokus on X-kromosomissa (Nabholz et al., 1969). Mosaiikkia voidaan osoittaa tutkimalla naisten hiusjuuria heterotsygootteina Lesch-Nyhanin oireyhtymälle (Silvers et al., 1972). Francke ym. (1976) tutki uusien mutaatioiden yleisyyttä sairastuneiden miesten keskuudessa. Lesch-Nyhanin oireyhtymä on erityisen suotuisa tähän tarkoitukseen, koska ei vaikuta urokset lisääntymään, diagnoosi on yksiselitteinen ja tapaukset tulevat helposti huomiota, ja erityisesti koska heterotsygositeetti voidaan osoittaa naisilla olemassaolon 2 populaatioiden viljelty fibroblastien. Uusia mutaatioita oli vähän, toisin kuin odotettiin kolmannesta. Toisaalta noin puolet heterotsygooteista naaraista oli uusia mutaatioita, kuten teoria ennustaa. Löydös voi viitata siihen, että mutaatiot ovat yleisempiä uroksilla kuin naarailla. Toinen mahdollisuus on somaattisten ja puolikromatidimutaatioiden rooli (Gartler ja Francke, 1975). Heterotsygoottisten naaraiden uusissa mutaatiotapauksissa vanhempien ikä oli kohonnut. Vogel (1977) tarkasteli hemofiliaa ja Lesch-Nyhanin oireyhtymää koskevia todisteita, mikä johti siihen johtopäätökseen, että mutaationopeus on korkeampi miehillä kuin naisilla. Francke et al tarkasteli todisteita siitä, että Lesch-Nyhanin taudin mutaationopeus voi olla suurempi miehillä kuin naisilla. (1976) ja arvosteli Morton ja Lalouel (1977). Francke ym. (1977) vastasi kritiikkiin. Strauss ym. (1980) osoitti, että Lesch-Nyhan-mutaation heterotsygooteilla naisilla on 2 perifeerisen veren lymfosyyttien populaatiota, kun otetaan huomioon herkkyys tritiatoidun tymidiinin inkorporaation 6-tioguaniinille fytohemagglutiniinistimulaation jälkeen. Henderson ym. (1969) totesi, että HPRT: n lokus liittyy läheisesti Xg (314700) – lokukseen; Greene ym. (1970) päätteli kuitenkin, että HPRT ja Xg loci ’ovat ihmisen X-kromosomissa niin kaukana toisistaan, ettei yhteyttä voida havaita.”Nyhan et al. (1970) havaittiin sisarus, jossa sekä HPRT: n puutos että G6PD: n puutos (300908) olivat eriytyviä, ja todettiin 2 4 rekombinantista. Nyhan ym. (1970) havaitsi myös, että heterotsygooteilla oli normaalit HPRT-tasot punasoluissa. He tulkitsivat tämän osoittavan, että G6PD-normaalilla on valikoiva etu verrattuna G6PD-puutteellisiin soluihin. (Adrenoleukodystrofiassa (300100) mutanttisolulla on selektiivinen etu.)

Yukawa et al. (1992) kuvaili näennäisesti tyypillisen Lesch-nyhanin syndroomatapauksen naisella, jolla oli normaali karyotyyppi. Vanhemmat eivät olleet sukukypsiä. Epätavallisen lyonisaation lisäksi uniparentaalinen disomia on mahdollinen selitys.

kehitysvammaisuuden ja itsensä vahingoittamisen patogeneesi

Wong ym. (1996) keskusteltiin 3 riviä todisteita, jotka viittasivat siihen, että HPRT-puutos liittyy epänormaaliin dopamiinin (DA) toimintaan LNS: ssä: (1) 3 LNS: n koehenkilöillä tehty ruumiinavaustutkimus osoitti DA-pitoisuuden ja DNA: ta syntetisoivien entsyymien aktiivisuuden vähentyneen selvästi caudate-ja putamenissa (Lloyd et al., 1981); (2) kun vastasyntyneet rotat ovat tyhjentyneet DA: sta neurotoksiinin 6-hydroksidopamiinin kanssa, itseään vahingoittava käyttäytyminen, joka on samanlainen kuin LNS: ssä, tapahtui, kun rotat haastettiin 3,4-dihydroksifenyylialaniinilla (L-DOPA) aikuisina (Breese et al., 1990); ja (3)HPRT-puutoksesta kärsivässä mutanttihiirikannassa striataalisen tyrosiinihydroksylaasin määrä vähenee ja striataalisten dopamiininkuljettajien määrä vähenee (Jinnah et al., 1994). Sen osoittamiseksi, että DA: n puutosta esiintyy LNS: ssä, Wong et al. (1996) käytti da-transportereihin sitoutuvaa ligandia arvioidakseen DA-hermosoluja sisältävien neuronien tiheyttä caudatessa ja putamenissa 6: lla klassisen LNS: n omaavalla koehenkilöllä. He tekivät vertailuja 10 verrokkihenkilöön ja 3 Rettin oireyhtymää sairastavaan potilaaseen (312750). Analyysimenetelmästä riippuen LNS-potilaiden sitoutuminen DA-kuljettajiin väheni 50-63% ja LNS-potilaiden putamen väheni 64-75% verrattuna normaaliin verrokkiryhmään; samanlaista vähenemistä havaittiin Rett-oireyhtymän ja LNS-potilaiden välillä. Volumetrisen magneettikuvauksen tutkimuksissa havaittiin 30%: n lasku LNS-potilaiden caudate-määrässä. Sen varmistamiseksi, että caudaten määrän väheneminen ei sekoittaisi tuloksia, Wong et al. (1996) suoritti tiukan osittaisen tilavuuden korjauksen caudate-ajan aktiivisuuskäyrään. Tämä korjaus johti vielä suurempaan caudate-pikkuaivojen suhteen vähenemiseen LNS-potilailla verrattuna kontrolleihin.

Ernst ym. (1996) totesi, että Lesch-Nyhanin tautia sairastavilla potilailla on poikkeuksellisen vähän dopaminergisiä hermopäätteitä ja soluelimiä. Poikkeavuus liittyy kaikki dopaminergiset reitit ja ei rajoitu tyvitumakkeen. Nämä dopaminergiset vajeet ovat kaikkialla ja näyttävät olevan kehityshäiriöitä alkuperää, mikä viittasi siihen, että ne edistävät luonteenomaisia neuropsykiatrisia ilmenemismuotoja taudin. Nämä tutkimukset tehtiin positroniemissiotomografialla (PET) merkkiaineella fluorodopa-F18. Tämä merkkiaine, dopan analogi, on suuri, neutraali aminohappo, joka kulkeutuu presynaptisiin neuroneihin, joissa dopadekarboksylaasientsyymi (107930) muuttaa sen fluorodopamiiniksi F18, joka siirtyy myöhemmin katekolamiinia varastoiviin vesikkeleihin. Näin ollen fluorodopa-F18: n ja PET: n käytöstä saadut tiedot heijastavat dopadekarboksylaasin aktiivisuutta ja dopamiinin varastointiprosesseja. Oheisessa pääkirjoituksessa Nyhan and Wong (1996) kommentoi uusia havaintoja ja tarkasteli HPRT: n normaalia toimintaa kaaviolla.

Ceballos-Picot et al. (2009) osoitti, että HPRT-puutos vaikuttaa varhaisiin kehitysprosesseihin, jotka ohjaavat dopaminergistä fenotyyppiä. Mikroarray-menetelmiä ja kvantitatiivista PCR: ää sovellettiin 10: een eri HPRT-vajavaiseen alilinjaan, jotka oli johdettu mn9d-hybridisolulinjasta, joka oli johdettu alkion hiiren primaaristen keskiaivojen dopaminergisten neuronien somaattisesta fuusiosta hiiren neuroblastoomalinjan kanssa. Mrnas-arvot lisääntyivät johdonmukaisesti kaiverretuissa – 1: ssä (EN1; 131290) ja -2: ssa (EN2; 131310), transkriptiotekijöissä, joilla tiedetään olevan merkitystä dopamiinineuronien määrittelyssä ja eloonjäämisessä. MRNAs-arvojen kohoamiseen liittyi kaiverrettujen proteiinien lisääntyminen ja HPRT – arvon palautuminen takaisin normaalille tasolle. HPRT-vajavaisten mn9d-solujen epänormaalin kehityshäiriöisen molekyylijäljen funktionaalinen merkitys näkyi hermokasvun köyhtymisenä, kun solut pakotettiin erilaistumaan kemiallisesti. Näitä poikkeavuuksia havaittiin myös ihmisen neuroblastoomalinjan SK-N-BE(2)-M17 HPRT-puutoksissa, ja Lesch-nyhanin tautia sairastavien potilaiden primaarisissa fibroblasteissa havaittiin yli-ilmentymistä. Ceballos-Picot ym. (2009) totesi, että HPRT-puutos voi vaikuttaa dopaminergisiin neuroneihin vaikuttamalla varhaisiin kehitysmekanismeihin.

Cristini ym. (2010) tutki HPRT-puutoksen vaikutusta ihmisen Lesch-Nyhanin taudista sikiön aivoista eristettyjen neuronien erilaistumiseen ihmisen hermokantasoluissa (NSCs). LNS NSCs osoitti useiden transkriptiotekijöiden ja DA-merkkiaineiden poikkeavaa ilmentymistä, ja HPRT-vajavaiset dopaminergiset neuronit osoittivat silmiinpistävää vajausta neuriittien ulosvirtauksessa. LNS NSCs: n altistuminen retinoiinihapolle aiheutti dopaminergisten neuronien muodostumisen. Kirjoittajat päättelivät, että neurogeneesi on poikkeavaa LNS NSCs: ssä, ja ehdottivat HPRT: lle roolia neurokehityksessä.

Synnytysdiagnoosi

Fujimoto ym. (1968) esitti todisteita siitä, että sairaus voidaan tunnistaa sikiössä hyvissä ajoin ennen 20 viikkoa, ts.valinnaisen Abortin sallimissa rajoissa. Käytetty menetelmä oli autoradiografinen testi HPRT aktiivisuus, sovelletaan soluihin saatu amniocentesis. Boyle ym. (1970) teki raskausdiagnoosin ja teki terapeuttisen Abortin. Gibbs ym. (1984) osoitti, että HPRT: n ultramikroanalyysillä on mahdollista diagnosoida Lesch-nyhanin oireyhtymä 8-9 raskausviikolla otetun korionisen villin perusteella.

Graham ym. (1996) tutki 15 Lesch-nyhanin oireyhtymän riskiryhmään kuuluvaa raskautta 8-17 raskausviikolla mittaamalla HPRT-ja APRT (102600) – entsyymiaktiivisuutta korionisissa villus-näytteissä (viljellyissä ja viljelemättömissä) tai viljellyissä lapsivesisoluissa. Kymmenellä raskaudella entsyymiarvot olivat normaalit ja lopputulos normaali, kun taas 2: n ennustettiin olevan normaali keskenmeno myöhemmin raskauden aikana. Kolmessa raskaudessa oli alhainen HPRT: n jäännösaktiivisuus korionisessa villissä. Vertailukelpoiset jäännösaktiivisuustasot indeksitapauksessa kahdessa raskaudessa ja kolmannessa tapauksessa abortus-soluissa vahvistivat, että vaikutukset olivat todella raskauksia.

Lesch-nyhanin oireyhtymään liittyviä molekyylivirheitä käsitellään hprt1-geenissä (308000).

Madeo ym. (2019) kuvaili HPRT-mutaatioiden ja kliinisten löydösten välistä yhteyttä 76 ranskalaisella ja italialaisella potilaalla, mukaan lukien 52 LNS: llä 47 perheestä, 19 LNS: n neurologisella variantilla 12 perheestä ja 12 HPRT: hen liittyvällä hyperurikemialla (HRH) 6 perheestä. He havaitsivat, että kaiken kaikkiaan potilailla, joilla oli missense-mutaatioita, oli merkittävästi myöhemmin taudin puhkeamista ja harvemmin neurologisia ilmenemismuotoja tai itseään vahingoittavaa käyttäytymistä verrattuna potilaisiin, joilla oli muita mutaatiotyyppejä, mukaan lukien nonsense, deleetion, splicing, tai monimutkaisia geenin uudelleenjärjestelyjä. Mutaatiotyyppi ei liittynyt kihdin tai nefropatian kehittymiseen. Intrafamiliaalisen fenotyypin vaihtelua havaittiin muutamissa perheissä.

Lesch ja Nyhan (1964) kuvailivat epäjärjestystä, joka kantaa heidän nimeään 2 veljeksen perusteella. Nyhan (1997) esitti selonteon oireyhtymän tunnustamisesta puriiniaineenvaihdunnan synnynnäiseksi virheeksi.

Preston (2007) esitti suositun kuvauksen häiriön löytymisestä ja siitä, mitä tämänkaltaisen harvinaisen häiriön tutkimus voi kertoa ihmisen käyttäytymisestä.