Yhdysvaltain hallituksen tuella Panama antaa itsenäisyysjulistuksen Kolumbiasta. Vallankumouksen takana oli Panamalainen ryhmittymä, jota tuki ranskalais-yhdysvaltalainen Panama Canal Company-yhtiö, joka toivoi yhdistävänsä Atlantin ja Tyynenmeren Panaman kannaksen ylittävään vesiväylään.
vuonna 1903 solmittiin Kolumbian kanssa Hay-Herránin sopimus, jossa Yhdysvallat sai käyttää Panaman kannasta rahallista korvausta vastaan. Yhdysvaltain senaatti ratifioi sopimuksen, mutta itsemääräämisoikeuden menettämistä pelännyt Kolumbian senaatti kieltäytyi. Vastaukseksi presidentti Theodore Roosevelt antoi hiljaisen hyväksynnän Panamalaisten nationalistien kapinalle, joka alkoi 3.marraskuuta 1903. Auttaakseen kapinallisia Yhdysvaltain hallinnoima rautatie Panamassa siirsi junansa Colónin pohjoisesta pääteasemasta, jolloin kolumbialaiset joukot lähetettiin kukistamaan kapinaa. Yhdysvaltain sotalaiva Nashvillen saapuminen esti muita kolumbialaisia marssimasta Panamaan.
6. marraskuuta Yhdysvallat tunnusti Panaman tasavallan, ja 18.marraskuuta allekirjoitettiin Panaman kanssa Hay-Bunau-Varillan sopimus, joka myönsi Yhdysvalloille Panaman Kanavavyöhykkeen yksinomaisen ja pysyvän hallinnan. Vastineeksi Panama sai yhdeksän vuotta myöhemmin 10 miljoonaa dollaria ja 250 000 dollarin vuosirahan. Sopimuksen neuvottelivat Yhdysvaltain ulkoministeri John Hay ja Panaman kanavayhtiön omistaja. Lähes välittömästi monet panamalaiset tuomitsivat sopimuksen maansa uuden kansallisen itsemääräämisoikeuden loukkauksena.
Panaman kanava vihittiin käyttöön 15. elokuuta 1914, jolloin sen kautta kulki yhdysvaltalaisalus Ancon, rahti-ja matkustajalaiva. Vuosikymmenten protestoinnin ja neuvottelujen jälkeen Panaman kanava siirtyi Panaman hallintaan joulukuussa 1999.