PARADIGM-HF

kliininen kysymys

HFrEF-potilailla vähentääkö angiotensiinireseptorin-neprilysiinin estäjähoito sydän-ja VERISUONITAUTIKUOLLEISUUTTA tai HF-sairaalahoitoa verrattuna ACE: n estäjähoitoon?

Bottom Line

hfref-potilailla angiotensiinireseptorin-neprilysiinin estäjähoito vähentää sydän-ja VERISUONITAUTIKUOLLEISUUTTA tai HF-sairaalahoitoa verrattuna enalapriilihoitoon. Se on myös yhteydessä kokonaiskuolleisuuden vähenemiseen.

tärkeimmät pisteet

ACE: n estäjähoito vähentää HFrEF-potilaiden kuolleisuutta, ja se on ollut tämän taudin hoidossa 1990-luvulta lähtien, kun on julkaistu tutkimuksia kuten CONSENSUS (1987) ja SOLVD (1991), joskin ARBs voidaan korvata, jos ACE: n estäjät ovat huonosti siedettyjä. Vaikka beetasalpaajat ja aldosteroniantagonistit ovat edelleen parantaneet eloonjäämistä, kuolleisuus on edelleen korkea.

Neprilysiini on endopeptidaasi, joka hajottaa vasoaktiivisia peptidejä (BNP, bradykiniini ja adrenomedulliini); sen esto voi siten vähentää remodelaatiota, vasokonstriktiota ja munuaisten natriumin retentiota ja parantaa hoitotuloksia HFrEF-hoidossa. Vuoden 2002 OVERTURE-tutkimuksessa havaittiin, että omapatrilaatin (ACE: tä, aminopeptidaasi P: tä ja neprilysiiniä estävä aine) käyttö vähensi kuolleisuutta ja sairaalahoitoa verrattuna ACE: n estäjien käyttöön. Omapatrilaattiin liittyi kuitenkin suurempi angioedeema. Neprilysiinin estäjän ja ARB: n (Arni tai angiotensiinireseptorin ja neprilysiinin estäjä) käytöstä voi olla hyötyä ACE: n estäjään verrattuna HFrEF: n hoidossa ilman, että angioedeeman esiintyvyys lisääntyy. Kokeellinen ARNI nimeltä LCZ696 yhdistää ARB: n (valsartaani 160 mg) neprilysiinin estäjään (sacubitril). Kliininen tutkimus, jossa arvioitiin sen tehoa, puuttui.

vuonna 2014 julkaistu alan sponsoroima prospektiivinen Arnin ja ACE: n estäjien Vertailu maailmanlaajuisen kuolleisuuden ja sairastuvuuden määrittämiseksi sydämen vajaatoiminnassa (PARADIGM-HF)-tutkimuksessa satunnaistettiin 8 399 potilasta, joilla oli HFrEF (LVEF ≤40% ja ≤35% käytettiin tutkimuksen eri kohdissa) ja NYHA-luokan II-IV oireita Arni LCZ696 (sacubitril) 200 mg kahdesti vuorokaudessa tai enalapriili 10 mg kahdesti vuorokaudessa (tavoite konsensuksen ja solvd: n annos). Annoksia sovitettiin siedettävyyden mukaan. Kun seuranta-ajan mediaani oli 27 kuukautta, tutkimus lopetettiin positiivisen intervallitehokkuusanalyysin jälkeen. Arni-ryhmässä sydän-ja VERISUONITAUTIKUOLLEISUUDEN tai sairaalahoidon primaaritulos väheni (21, 8% vs. 26, 5%; NNT 21) samoin kuin jokaisella yksittäisellä komponentilla. Tärkeää on, että ARNI-ryhmässä kokonaiskuolleisuus väheni merkittävästi (17, 0% vs. 19, 8%; NNT 36). ARNI oli yleensä hyvin siedetty lukuun ottamatta lisääntynyttä oireista hypotensiota, joskaan ei lisääntynyt hoidon keskeyttäminen hypotensiosta johtuen. Angioedeeman määrissä ei ollut eroa.

FDA nopeutti valsartaani / sacubitril-yhdistelmäpillerin hyväksymistä heinäkuussa 2015.

Guidelines

ACC / AHA / HFSA Guidelines for the Management of Heart Failure (2016, mukautettu)

• potilaille, joilla on NYHA-vaiheen II-III HFREF siedettävä ACE: n estäjä tai ARB, suositellaan korvaamista ARNI-hoidolla parantuneen sairastuvuuden ja kuolleisuuden (COR i, LOE B-R)
• älä määrää Arni-hoitoa samanaikaisesti ACE: n estäjien kanssa tai 36 tunnin kuluessa viimeisestä ACE: n estäjäannoksesta (COR III, LOE B-R)
• älä määrää ARNI-hoitoa potilaille, joilla on aikaisempi angioedeema (COR III, LOE C-EO)

suunnittelu

• Monikeskus, prospektiivinen, satunnaistettu, vertaileva tutkimus
• n = 8 399 (8 000 tarvitaan tehon laskemiseen)
  • ARNI (N=4 187)
  • enalapriili (n=4,212)
• asettaminen: 1 043 keskusta 47 maassa
• ilmoittautuminen: 2009-2012
• mediaani seuranta: 27 kuukautta (lopetettiin 3. välianalyysin jälkeen)
• analyysi: Intention-to-treat
• Primaaritulos: CV-kuolleisuus tai HF-sairaalahoito

populaatio

Inclusion Criteria

• Ikä ≥18 vuotta
• NYHA luokka II-IV oireet
• LVEF ≤40% vuoteen 2010, jolloin määrä väheni ≤35%
• jos ei sairaalahoidot edeltävänä vuonna: BNP ≥150 pg/ml tai NT proBNP ≥600 pg/ml
• jos HF sairaalahoitoon edellisenä vuonna: BNP ≥100 pg/mL tai NT proBNP ≥400 pg/mL
• ACE: n estäjä tai ARB-hoito vakaalla annoksella edellisen 4 viikon ajan, mikä vastaa enalapriilia ≥ 10 mg/vrk
• beetasalpaaja, jonka annos oli vakaa edellisen 4 viikon ajan

Poissulkukriteerit

• oireinen hypotensio
• SBP <100 mmHg seulonnassa tai <95 mmHg satunnaistamisessa
• EGFR <30 ml/min/1, 73 m2
• EGFR: n väheneminen >25% seulonnasta satunnaistamiseen (muutettu >35%)
• kalium >5, 2 mmol/L seulonnassa tai >5.4 mmol/L satunnaistettaessa
• anamneesissa angioedeemaa
• ”sietämättömät haittavaikutukset” ACE: n estäjien tai ARBs: n käytön yhteydessä

lähtötilanteen ominaisuudet

ARNI-ryhmässä.

• väestötiedot: Ikä 64 vuotta, nainen 21%,
  • rotu tai etninen tausta: valkoinen 66%, Musta 5%, Aasialainen 18%, Muu 11%
  • alue: N. Amerikka 7%, Latinalainen Amerikka 17%, W. Eurooppa tai muu 24%, Keski-Eurooppa 33%, Aasian ja Tyynenmeren alue 18%
• PMH: HTN 71%, DM 35%, AF 36%, HF sairaalahoito 62%, MI 43%, aivohalvaus 9%
• HF tiedot: ICM 60%, LVEF 30%, ICD 15%, CRT 7%
  • NYHA class: I 4%, II 72%, III 23%, IV 0.8%, unknown <1%
• Health data: SBP 122 mmHg, HR 72 BPM, BMI 28 kg/m2
• Laboratory: Creatinine 1.13 mg/dL, BNP 255 pg/mL, NT proBNP 1,631 pg/mL
• Medications: ACE: n estäjä 78%, ARB 22% (ei ACE: tä tai ARB: tä 20, ACE: tä+ARB: tä 45 potilasta), diureetti 80%, digitalis 29%, beetasalpaaja 93%, aldosteroniantagonisti 52%

interventiot

seulonta

• yksisokkeinen sisäänajo, potilaat, joilla oli merkittäviä haittavaikutuksia, eivät jatkuneet annoksella
  • kaikki potilaat saivat enalapriilia 10 mg kahdesti vuorokaudessa kahden viikon ajan ja sen jälkeen vuorokauden ajan sitten
  • kaikki potilaat saivat ARNI-hoitoa (LCZ696) annoksella 100 mg kahdesti vuorokaudessa ja sitten 200 mg kahdesti vuorokaudessa 4-6 viikon ajan

kirjoittajat toteavat, että LCZ696 200 mg: n ARB-komponentti vastaa valsartaani 160 mg

päätutkimus

• Satunnaistaminen ryhmään, jolla oli piileviä tehtäviä
  • ARNI – LCZ696 (myöhemmin sacubitriili/valsartaani) 200 mg PO kaksi kertaa
  • enalapriili – enalapriili 10 mg PO kaksi kertaa vrk: ssa
• seuranta q2-8 viikkoa ensimmäisten 4 kuukauden aikana sitten joka 4. kuukausi
• tutkimuslääkkeen annostusta voidaan pienentää, jos haittavaikutukset

tulokset

vertailut ovat ARNI ja enalapriili.

Primaaritulos

sydän-ja VERISUONITAUTIKUOLLEISUUS tai HF-sairaalahoito 21, 8% vs. 26, 5% (HR 0, 80; 95% luottamusväli 0, 73-0, 87; P<0, 001; NNT 21)

sekundaariset tulokset

sydän-ja VERISUONITAUTIKUOLLEISUUS 13, 3% vs. 16, 5% (HR 0, 80; 95% luottamusväli 0, 71-0, 89; P<0, 001; NNT 31) HF sairaalahoito 12, 8% vs. 15, 6% (HR 0, 79; 95% luottamusväli 0, 71-0, 89 P<0, 001; NNT 36) kokonaiskuolleisuus 17, 0% vs. 19, 8% (hr 0, 84; 95% CI 0, 76-0, 93; P<0, 001; NNT 36) muutos KCCQ-pisteessä 8 kuukauden 100: sta korkeammat pisteet osoittavat vähemmän HF-oireita ja rajoituksia. Kuolonuhreiksi laskettiin nolla. -2, 99 vs.-4, 63 (ryhmien välinen ero 1, 64; 95%: n luottamusväli 0, 63-2, 65; P=0, 001) pois lukien kuolemat: lisääntynyt pistemäärä vs. laskeva pistemäärä (ryhmien välinen ero 0, 95; 95%: n luottamusväli 0.31-1, 59; P=0, 004) Uusi AF 3, 1% vs. 3, 1% (HR 0, 97; 95% CI 0, 72-1, 31; P=0, 83) munuaisten toiminnan heikkeneminen ESRD, EGFR ≥50% tai EGFR≥30 mL/min/1, 73 m2 ja lopullinen eGFR <60 mL/min/1, 73 m2 2, 2% vs. 2, 6% (HR 0, 86; 95%: n luottamusväli 0, 65-1, 13; P=0, 28)

LISÄANALYYSIT

tutkimuslääkkeen keskeyttäminen 17, 8% vs. 19, 8% (P=0, 02) vastaavien lääkkeiden vuorokausiannosten keskiarvo 375 mg ja 18, 9 mg hävisivät seurannalle 11 vs. 9 potilasta elintoimintojen muutos 8.kuukauden SBP: ssä: 3, 2 mmHg pienempi Arni-hoidon aikana (p<0, 001) HR: Ei eroa keskeyttäminen run-in-vaiheen aikana

tämä oli ennen satunnaistamista. Prosentit ovat kaikista sisäänajovaiheessa olevista.

Enalapriilivaiheen aikana: 10,5% haittatapahtuma: 5,6% laboratoriopoikkeama: 0,6% suostumus peruutettu: 1,6% poikkeama protokollasta, hallinnollisesta ongelmasta tai kadonnut seurantavaiheesta: 1,3% kuolema: 0,5% Muu: 0,8% ARNI-vaiheen aikana: 9,3% haittatapahtuma: 5,8% Laboratoriopoikkeama: 0,6% suostumus peruutettu: 1,1% poikkeama protokollasta, hallinnollinen ongelma tai kadonnut seurantavaiheeseen: 1,6% kuolema: 0,5% Muu: 0, 8%

alaryhmäanalyysi

primaarituloksen osalta.

NYHA class I or II: ARNI better III or IV: No difference P value for interaction 0.03

There were no significant interactions for other subgroups including age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization, or time since HF diagnosis.

Adverse Events

Hypotension Symptomatic: 14.0% vs. 9.2% (P<0.001; NNH 21) Symptomatic and SBP <90 mmHg: 2.7% vs. 1.4% (P<0.001; NNH 77) Resulting in permanent discontinuation: 0.9% vs. 0.7% (P=0.38) Creatinine elevation ≥2.5 mg/dL: 3, 3% vs. 4, 5% (P=0, 007) ≥3, 0 mg/dL: 1, 5% vs. 2, 0% (P=0, 10), mikä johti pysyvään hoidon keskeyttämiseen: 0, 7% vs. 1, 4% (P=0, 002) kaliumpitoisuuden nousu ≥5, 5 mmol/l: 16, 1% vs. 17, 4% (p=0, 15) ≥6, 0 mmol/L: 4, 3% vs. 5, 6% (P=0, 07) pysyvä keskeyttäminen: 0, 3% vs. 0, 4% (p=0, 56) yskä 11, 3% vs. 14, 3% (P<0, 001) angioedeema ei hoitoa tai antihistamiineja: 0, 2% vs. 0, 1% (P=0, 19) katekoliamiinien tai glukokortikoidien käyttö: 0, 1% vs. 0, 1% (p=0, 52) sairaalahoito ilman hengitysteitä: 0, 1% vs. <0, 1% (P=0, 31) ilmatievamma: Mitkään tapahtumat

kritiikki

• enalapriilin annostus ei poikennut kliinisessä käytössä käytetystä.
• analyysissä oli mukana NYHA I-sydämen vajaatoimintaa sairastavia potilaita, vaikka he eivät täyttäneet liittymiskriteereitä.
• Neprilysiini hajottaa myös beeta-amyloidia, jota kertyy Alzheimerin taudissa aivoihin. Tämä tutkimus oli liian lyhyt kognitiivisten tulosten arvioimiseksi.
• kontrolliryhmässä testattiin ACE: n estäjää, kun taas ARB: n tutkiminen saattoi olla tarkoituksenmukaisempaa, koska kokeellisessa ryhmässä testattiin neprilysiinin estäjää ja ARB: tä.

Rahoitus

Novartis, Diovanin (valsartaanin tuotenimi) ja Entreston (valsartaani/sacubitril) valmistaja, keräsi, hallinnoi ja analysoi tiedot.

Jatkoluku

1. Yancy CW, et al. ”2013 ACCF / AHA guideline for the management of heart failure.” Verenkierto. 2013; 128:e240-e327.
2. Packer M, et al. ”Omapatrilaatin ja enalapriilin vertailu potilailla, joilla on krooninen sydämen vajaatoiminta: Omapatrilaatin ja Enalaprilin satunnaistettu tutkimus hyödyllisyydestä tapahtumien vähentämisessä (OVERTURE).” Verenkierto. 2002;106(8):920-926.
3. FDA writers. ”FDA news release: FDA hyväksyy uuden lääkkeen hoitoon sydämen vajaatoiminta.”FDA.gov. Julkaistu 2015-07-07. Accessed 2015-07-08.
4. Yancy CW et al. 2016 ACC / AHA/Hfsa Focused Update on New Pharmaceutical Therapy for Heart Failure: an Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: a Report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. Levikki 2016. 134: e282-93.
5. Jessup M. ” Pääkirjoitus: Neprilysinin inhibitio-Uusi hoito sydämen vajaatoimintaan.”The New England Journal of Medicine. 2014;julkaistu 2014-08-30. Accessed 2014-08-30.
6. Foster W. ” Verkkokommentti: Unanned consequences.”Kommenttiosiossa NEJM’ s publication of PARADIGM-HF. Julkaistu 2014-08-30. Accessed 2014-08-30.