Population genetic screening programmes: principles, techniques, practices, and policies | European Journal of Human Genetics

general principles for genetic screening

sekä kansallisella että ylikansallisella tasolla on laadittu suuntaviivat geneettisen seulonnan kehityksen ja siihen liittyvien eettisten kysymysten huomioon ottamiseksi. Kaikissa näissä asiakirjoissa käsitellään kysymystä siitä, mitä vaatimuksia seulontaohjelmiin sovelletaan. Kaikissa geneettisissä seulontaohjelmissa olisi vahvistettava suuntaviivat, jotka koskevat sen tavoitetta, rajoituksia, soveltamisalaa ja eettisiä näkökohtia sekä tietojen tai aineiston tallentamista ja rekisteröintiä, seurannan tarvetta (sosiaaliset seuraukset mukaan luettuina) ja sivuvaikutusten riskiä. Geeniseulonnan kaksi useimmin mainittua tavoitetta ovat häiriön yleisyyden vähentäminen ja riskiryhmiin kuuluvien yksilöiden ja pariskuntien tiedottaminen lisääntymisvalinnoistaan. Erityistä huomiota kiinnitetään osallistujien oikeuksiin, jotka liittyvät tietoon perustuvaan suostumukseen, luottamuksellisuuteen ja tietosuojaan.

WHO: n ohjeet taudin seulontaan

vuonna 1968 Maailman terveysjärjestö listasi seuraavat 10 ohjetta, jotka tulisi ottaa huomioon ennen seulontaohjelman toteuttamista:

onko tauti tärkeä terveysongelma?
onko olemassa tunnistettavaa piilevää tai varhaista oireiluvaihetta?
tiedämmekö tautien luonnonhistorian?
onko olemassa tehokasta hoitoa potilaille, joilla on tunnustettu sairaus?
onko olemassa sopivaa testiä, jolla tauti voidaan tunnistaa sen alkuvaiheessa?
hyväksyykö väestö testin?
olemmeko samaa mieltä siitä, kuka hoitaa tautia?
onko diagnosointiin ja hoitoon käytettävissä tiloja?
tapauksen selvittämisen pitäisi olla käynnissä.
tapauskohtaisten kustannusten (mukaan lukien diagnoosi ja hoito) olisi oltava taloudellisesti tasapainossa suhteessa mahdollisiin koko sairaanhoidosta aiheutuviin kustannuksiin.

kirjoittajat esittivät perusolettaman eli vaatimuksen, jonka mukaan taudin kulkua on voitava muuttaa tai estää varhaisella toteamisella ja hoidolla tai puuttumisella.3 suuri huolenaihe oli se, että oli sopivin aika seuloa yksilön kannalta paras tulos ja suhtautua samanaikaisesti asioihin, jotka liittyivät viestintään, suostumukseen ja merkintöihin. Se, kuinka pitkälle sairaus oli merkittävä terveysongelma, vaihteli sen mukaan, kuinka monta tapausta häiriö oli ja miten vakava se oli. Kirjoittajien mielestä tautitaakan vaikutuksia tulisi tarkastella sekä väestön terveyden että yksilön näkökulmasta. Se, mikä muodostaa riittävän suuren taakan seulonnan perustelemiseksi, riippuisi seulonta-ja seurantakustannuksista.

WHO: n vuoden 1968 ohjeet annettiin ennen synnytysdiagnoosia ja kantajakokeita oli mahdollista tehdä. Siksi niitä sovelletaan nykyään vain seulonnan osajoukkoon.4 WHO toisti vuonna 1998, että geneettisen seulonnan päätavoitteena on ehkäistä sairauksia tai varmistaa varhainen diagnosointi ja hoito. Ne ovat vahvistaneet geneettisen seulonnan vapaaehtoisen käytön ja ehdottaneet seuraavia suuntaviivoja:

Geeniseulonnan pitäisi olla vapaaehtoista, ei pakollista;
geneettisen seulonnan edellä olisi annettava riittävät tiedot seulonnan tai testin tarkoituksesta ja mahdollisista tuloksista sekä mahdollisista tehtävistä valinnoista.;
nimetön seulonta epidemiologisiin tarkoituksiin voidaan suorittaa sen jälkeen, kun seulottavasta populaatiosta on ilmoitettu;
tuloksia ei saa paljastaa työnantajille, vakuutuksenantajille, kouluille tai muille ilman yksilön suostumusta mahdollisen syrjinnän välttämiseksi;
harvoissa tapauksissa, joissa tietojen antaminen saattaa olla yksilön edun tai yleisen turvallisuuden mukaista, terveydenhuollon tarjoaja voi työskennellä yhdessä yksilön kanssa tämän tekemän päätöksen aikaansaamiseksi.;
testituloksia tulisi seurata geneettisen neuvonnan, varsinkin jos ne ovat epäedullisia;
jos hoitoa tai ehkäisyä on tai on saatavilla, se on tarjottava mahdollisimman nopeasti.;
vastasyntyneiden seulonnan tulisi olla pakollista ja maksutonta, jos varhainen diagnoosi ja hoito hyödyttävät vastasyntynyttä.

Euroopan neuvoston suositukset

Euroopan neuvosto on myös antanut geneettistä seulontaa koskevia suosituksia vuosina 1990-1994. Näissä suosituksissa geeniseulonnalla tarkoitetaan määritetylle ihmisryhmälle tehtävää testiä, jonka tarkoituksena on tunnistaa sairauden varhainen vaihe, alustava vaihe, riskitekijä tai riskitekijöiden yhdistelmä. Seulonnan tavoitteena on ”parantaa tautia tai estää tai viivyttää sen etenemistä tai puhkeamista varhaisen väliintulon avulla”. Neuvosto muistuttaa, että ”koska terveystarpeissa ja-palveluissa sekä eettisissä arvoissa ja oikeudellisissa normeissa ja säännöissä on eroja maiden välillä, kunkin maan olisi tehtävä päätös seulontaohjelman toteuttamisesta yhteistyössä lääkärikunnan kanssa”. Vuonna 1997 tehty yleissopimus ihmisoikeuksien ja ihmisarvon suojelemisesta biologian ja lääketieteen soveltamisen osalta on vahvistanut nämä suositukset.

Euroopan neuvoston ministerikomitea katsoo, että kansalaiset yleisesti tunnustavat geeniseulonnan hyödyt ja mahdollisen hyödyn yksilöille, perheille ja koko väestölle, mutta toteaa, että geeniseulontaan liittyy myös huoli, jota geeniseulonta herättää. Sen suosituksia tulevien levottomuuksien lievittämiseksi ovat: yleisölle tiedottaminen etukäteen, ammattilaisten kouluttaminen laadukkaiden palvelujen tarjoamiseen, asianmukaisen, ei-ohjaavan neuvonnan tarjoaminen, yhtäläisten mahdollisuuksien tarjoaminen, testattujen itsemääräämisoikeuden kunnioittaminen; tehdään seulonnasta ei-pakollista ja kielletään vakuutusyhtiöiltä oikeus vaatia testausta tai hakea aiempien testien tuloksia. Tietosuojan ja salassapitovelvollisuuden alalla geneettiset tiedot taudin diagnosointia tai ennaltaehkäisyä ja tutkimusta varten olisi tallennettava erillään muista henkilörekistereistä. Lisäksi tietoja käsittelevien henkilöiden olisi noudatettava luottamuksellisuutta koskevia ammatillisia sääntöjä ja lainsäädännöllisiä sääntöjä, ja mahdolliset yllättävät havainnot olisi annettava vain testatulle henkilölle.

Nuffield Council on Bioetics, genetic screening: eettiset kysymykset

geneettisistä häiriöistä kärsivien henkilöiden terveyden parantamisen olisi oltava geneettisen seulonnan ensimmäinen tavoite: ”seulonnan hyödyt olisi nähtävä siten, että yksilöt voivat ottaa huomioon tiedot omaa elämäänsä varten ja että mahdolliset vanhemmat voivat tehdä tietoon perustuvia valintoja lasten hankkimisesta”. Kertomuksessa hyödynnettiin kokemuksia vakavien sairauksien, kuten CF: n ja sirppisoluanemian seulonnasta, mutta tunnustettiin, että on vaikea määritellä, mitä tautia voidaan pitää vakavana. Raportissa tarkastellaan muita kysymyksiä, kuten vapaaehtoisuutta, tietoon perustuvaa suostumusta, neuvontaa, luottamuksellisuutta sekä vakuutusyhtiöiden tai työnantajien mahdollista geenitietojen käyttöä. Nuffield Council on Bioetics katsoo, että geenitutkimus eroaa monista lääketieteellisistä edistysaskeleista johtuen sen nopeasta kehityksestä, sen vaikutuksesta yksilöihin, perheisiin ja yleiseen yhteiskuntaan sekä ”sen herättämästä pelosta, että se saattaa häiritä itse elämän perustaa”. Muutoinkin nykyiset geeniseulontaohjelmat eivät saisi aiheuttaa leimautumista tai pakkoa. Neuvoston mielestä perheenjäsenillä on oikeutettu ja vahva intressi tietää testatun henkilön tulokset; Kun seulontatulosten paljastaminen muille perheenjäsenille on elintärkeää, Nuffield Council ehdottaa suostuttelua strategiaksi, jolla minimoidaan mahdolliset haitalliset seuraukset perheenjäsenille.5

mietinnössä kehotetaan perustamaan keskitetty koordinointielin, joka valvoo geeniseulontaohjelmia, kun ne on otettu käyttöön, jotta varmistetaan, että 1) noudatetaan asianmukaisia standardeja ja kriteerejä ihmisille tiedottamisessa.; (2) Ei pakollisuutta; (3) tietojen suojaaminen; (4) ohjeiden ja sääntöjen noudattaminen, joita on kehitetty tietojen luovuttamiseksi vakuutusta varten. Koordinaatioelimen olisi myös arvioitava ja suositeltava viranomaisille seulontaohjelman perustamisen arvoa ennen sen käynnistämistä. Raportin johtopäätökset ovat saaneet laajaa kannatusta.

Tanskan etiikan ja ihmisen genomin kartoituksen neuvosto

Tanskan etiikan neuvosto määrittelee geneettisen seulonnan ”tietyn geenin tai kromosomin komplementin esiintymisen tutkimiseksi populaatiossa tai väestöryhmässä”. Seulontaohjelmien käyttöönoton motiivina on se, että yksilöllä on oikeus odottaa yhteisöllistä apua, kuten ”valinnanvaraa ja toimintamahdollisuuksia lisäävän tiedon tarjoamista”. Auttamisvelvollisuus tulkitaan itsemääräämisoikeuden ja itsemääräämisoikeuden näkökulmasta sen sijaan, että se edistäisi yksilön terveyttä tai väestön geneettistä terveyttä. Neuvonnan on oltava saatavilla ja ohjaavaa.

Tanskan eettinen neuvosto pitää geneettistä tietoa erilaisena kuin muuta yksityistä tietoa, koska se paljastaa tietoa paitsi yksilöstä, myös yksilön sukulaisista, ja koska analyysit antavat kattavaa tietoa sekä yksilöistä että väestöryhmistä. Neuvoston mukaan seulonnat antavat hyödyllistä tietoa joko yksittäiselle henkilölle tai kansanterveysviranomaisille, mutta tämä tieto ei koske hoitoa. Kansanterveyden kannalta testauksella voidaan estää sairauden kallis hoito, suojella kolmansia osapuolia ja antaa henkilölle mahdollisuus hoitoon. Yksilön näkökulmasta sukulaisen mahdollisen sairauden mahdollisuus voi kuitenkin olla kaksijakoinen.

raportissa kiinnitetään huomiota leimautumisen vaaraan tapauksissa, joissa joillakin etnisillä vähemmistöryhmillä on korkeampi tietyn geenin esiintymistiheys. Mietinnössä tunnustetaan mahdollisuus, että lopettaminen geneettisen häiriön perusteella voi johtaa siihen, että tällaisten häiriöiden hyväksyminen väestössä vähenee. Tanskan neuvosto ei kuitenkaan määrittele viranomaisten roolia geeniseulonnassa terveydenhuoltojärjestelmässä.

Alankomaiden Terveysneuvosto: Komitea Genetic Screening, Genetic Screening

Alankomaiden Terveysneuvosto määrittelee geneettisen seulonnan ”testiksi, joka tehdään perinnöllisen sairauden järjestelmällisen varhaisen toteamisen tai poissulkemisen, alttiuden tällaiseen sairauteen tai sen määrittämiseksi, kantaako henkilö alttiutta, joka voi aiheuttaa perinnöllisen sairauden jälkeläisissä”. Neuvosto toteaa, että ”sairauksien varhaista havaitsemista ja hoitoa koskevaan ohjelmaan olisi sisällyttävä merkittävä terveysongelma”. Neuvoston mukaan on kuitenkin ”yksilön ja vanhempien asia päättää, onko jokin ehto riittävän vakava seulontaohjelmaan osallistumiseksi”; geneettisen seulonnan tavoitteena on ”antaa ihmisille mahdollisuus saavuttaa suurempi itsemääräämisoikeus ja päättää toimintatavasta, jonka he voivat hyväksyä”. Muilta osin ”kaikille tarjottu geenitesti voi edistää yhdenvertaista pääsyä terveyspalveluihin, mutta tarjous riskiryhmälle voi olla perusteltu”.

hollantilaisessa raportissa todetaan, että ”kutsu seulontoihin aiheuttaa ihmisille riskejä, joista he eivät ole täysin tietoisia ja jotka voivat aiheuttaa ahdistusta”; osallistujien mahdollinen leimaaminen voi myös vaikuttaa vaatimusten noudattamiseen. Tämän vuoksi ”hyvin ymmärrettyyn tietoon perustuva vapaaehtoinen osallistuminen on ehdoton vaatimus, ja yksilön valinnanvapautta on suojattava koko seulontaprosessin ajan”. Myös neuvontaa pidetään tärkeänä.

seulontatulosten luovuttamisesta muille Alankomaiden neuvosto viittaa vuoden 1989 raporttiin ”Heredity: science and society” kannanotossaan tietojen luovuttamisesta muille: ”testatun henkilön suostumus tarvitaan sukulaisten luovuttamiseen. Jos tämä suostumus evätään ja jos seulojaa ei voida motivoida antamaan suostumusta, neuvonantaja tai lääkäri ei saa luovuttaa tietoja.”

on hankittava lupa sellaisten vakavien sairauksien ja poikkeavuuksien seulontaan, joita ei voida hoitaa tai estää. Tämä lupa hylätään, jos odotettavissa oleva hyöty on suurempi kuin siitä tutkittujen henkilöiden terveydelle aiheutuvat riskit.

geneettiset seulontaohjelmat

vaikka geneettisen seulontaohjelman perusvaatimukset ovat kirjallisuudessa keskeisessä asemassa, ei ole juurikaan yksimielisyyttä siitä, mitkä häiriöt ovat seulonnan arvoisia, mitä seulontatestiä olisi käytettävä käytännössä, mitkä tekijät olisi sisällytettävä seulonnan kustannusten tai hyötyjen arvioimiseen ja miten ne olisi mitattava, mikä olisi asianmukainen resurssitaso tai miten ratkaistaisiin yksittäisten ja yhteisten etujen väliset ristiriidat.6 geneettisen seulonnan käyttöön vaikuttavat myös muut tekijät, kuten hoitotavat, kansalaisten valistus geenitestauksen tuloksista ja rajoituksista sekä leimaamis-ja syrjintäkysymykset.

Geeniseulontatyypit

geneettisiä seulontatyyppejä on erilaisia: (1) geneettinen seulonta ennen syntymää: seulonta sikiön soluista äidin veressä, äidin seerumiseulonta, ultraäänitutkimus, seulonta sikiösoluista, jotka on saatu amniocenteesin tai CVS: n jälkeen, ja preimplantaatio geneettinen diagnoosi. Pääsyy geeniseulontaan ennen syntymää on alkuraskauden geneettisten häiriöiden havaitseminen. Tietoja voidaan antaa, jotta pariskunnat voivat harkita raskauden keskeyttämistä tai jatkamista, kun taas varhainen diagnoosi mahdollistaisi asianmukaisten hoitosuunnitelmien tekemisen ja seurannan.7 (2) geneettinen seulonta syntymän jälkeen: johon kuuluvat vastasyntyneiden seulonta, kantajien seulonta synnytystä edeltävillä klinikoilla, ennakkokäsitys kantajien seulonta, kaskadiseulonta, kouluikäisten seulonta ja aikuisten seulonta. Geneettisellä seulonnalla syntymän jälkeen on kaksi tarkoitusta. Ensinnäkin se voi vahvistaa, että testatulla henkilöllä on tai ei ole tiettyjä geneettisiä ominaisuuksia, joilla on vaikutuksia omaan tulevaan terveyteen. Toinen syy aikuisen testaamiseen on se, joutuvatko lapset riskiryhmään.

riippumatta geneettisestä seulonnasta, on erittäin tärkeää valistaa yksilöitä heidän valinnoistaan. Riittävä tietämys taudista ja lisääntymismahdollisuuksista on ratkaisevan tärkeää tietoon perustuvan päätöksenteon kannalta. Koska kaikissa toimenpiteissä on hyötyä ja haittaa, seulottavien henkilöiden on saatava täydelliset ja tarkat tiedot menettelystä ja annettava tietoon perustuva suostumuksensa. On väitetty, että kun epävarmuutta esiintyy, siitä olisi keskusteltava ja neuvojen tueksi olisi käytettävä yksiselitteisesti parasta saatavilla olevaa näyttöä.8 Yhdistyneessä kuningaskunnassa General Medical Councilin ohjeet potilaiden suostumuksen hakemisesta tekevät selväksi, että lääkäreiden on varmistettava, että potilaille annetaan kaikki tiedot, jotka he haluavat tai jotka heidän pitäisi saada tehdä asianmukaisesti perusteltu päätös.9 koska on epävarmuutta siitä, kuinka paljon tietoa on annettava ennen seulontaa, tiedon laatu ja sitä haluavien mahdollisuus saada täyttä tietoa on erittäin tärkeää.

ennen syntymää

Geeniseulonta on suurelta osin otettu käyttöön synnytyshoidossa.10 Raskausseulonnoissa keskitytään vakavien häiriöiden varhaiseen havaitsemiseen. Sikiöseulonnoissa pyritään tunnistamaan sikiöt, joilla on suurentunut poikkeavuusriski perhehistorian tai äidin kohonneen iän perusteella, tai seulontatesteissä, kuten äidin seerumitestissä ja ultraäänitutkimuksessa. Raskausseulonta on yleensä ensimmäinen vaihe, joka voi johtaa raskausseulontaan. Raskaudenaikaiseen diagnoosiin on kolme pääsyytä: 1) kohdunsisäinen hoito, joka on olemassa joitakin sairauksia varten, 2) mahdollisuus keskeyttää raskaus, jos vanhemmat niin haluavat tehdä, ja 3) vanhemmat tietävät sikiön terveydentilan.11

raskaudenkeskeytysmenetelmien on oltava turvallisia ja tehokkaita. Vakiomenetelmä diagnoosi korkean riskin ryhmässä on amniocentesis noin 15 raskausviikolla. Karyotyypin tulos on harvoin virheellinen. Amniocenteesin aiheuttamaksi sikiön menetykseksi on arvioitu 0,3-0,5%. Ennen 15 raskausviikkoa, transabdominaalinen tai transkervical chorionic villus näytteenotto voidaan suorittaa, mutta diagnostinen tarkkuus on pienempi kuin amniocentesis ja sikiön menetys määrä riippuu asiantuntemusta operaattorin, ja niin voi olla hieman korkeampi, kun menettely ei rajoitu asiantuntija keskuksia.12

(1) sikiön solujen seulonta äidin veressä: Sikiön solut voidaan tunnistaa äidin verenkierrossa ja tekniikoita, kuten fluoresoiva tai magneettinen in situ hybridisaatio voidaan käyttää tunnistamaan aneuploidiat, mukaan lukien Klinefelterin oireyhtymä, Downin oireyhtymä ja trisomia 13 ja 18. On ehdotettu, että soluista voitaisiin ottaa riittävästi näytteitä 10-18 raskausviikolla. Sikiön solujen seulonnalla äidin veressä voi tulevaisuudessa olla merkitystä seulonnassa. Tutkimus osoitti, että sikiön solujen tutkiminen äidin verestä voi tarjota noninvasiivisen prenataalisen diagnostisen testin trisomia 21, jonka avulla voidaan tunnistaa noin 60% kyseisistä raskauksista.13

sikiön solujen seulonta äidin veressä on alkuvaiheessa. Tällä hetkellä siitä ei ole käytännön hyötyä, ennen kuin useat vaatimukset täyttyvät: 1) sikiön solujen riittävä rikastaminen näytteessä, 2) yksiselitteinen ero sikiön ja äidin solujen välillä, 3) tarkat menetelmät yksisoludiagnostiikkaa varten ja 4) hyväksyttävä kustannus.12 koska menestyneimmät sikiön solut (nukleoituneet sikiön punasolut) ovat harvinaisuuksia äidin veressä, tarvitaan pitkälle kehitettyjä menetelmiä, jotta näistä soluista saadaan riittävä näyte analyysiä varten. Käytettävissä olevilla tekniikoilla ei ole vielä olemassa olevien menetelmien korvaamiseen tarvittavaa suorituskykyä, yksinkertaisuutta tai taloudellisuutta.14

(2) äidin seerumin seulonta: vuonna 1972 nosti lapsivesi alfa-fetoproteiini (AFP) osoitettiin liittyvän avoin hermostoputken vika raskauksia.15 Vuonna 1983 osoitettiin, että alhainen äidin seerumi AFP oli yhteydessä Downin syndroomaan. Tämän yhteyden havaittiin olevan riippumaton äidin iästä. Sitten, kohotettu äidin seerumin ihmisen koriongonadotropiini (hCG), ja alhainen konjugoitumattoman estrioli (uE3) todettiin markkereita Downin oireyhtymä. Nämä kaksi merkkiainetta yhdessä AFP: n ja äidin iän kanssa muodostivat ”kolmoiskokeen” perustan. Vuonna 1987 American Society of Human Genetics (ASHG) julkaisi lausunnon asioista, jotka vaikuttavat äidin seerumin AFP-ohjelmiin ja laadunvalvontaan laboratorioissa, jotka suorittavat äidin seerumin ja lapsiveden AFP-määrityksiä. ASHG korosti seuraavia asioita: (1) MSAFP: n mahdollisia sovelluksia oli vielä kehitteillä. Tämän vuoksi tarvittiin käynnissä olevia koulutusohjelmia synnytyshoitoa tarjoaville ja potilaille. MSAFP: hen liittyvä potilaiden neuvonta tulisi aloittaa raskauden alkuvaiheessa, jotta heidän päätöksensä olisi ajan tasalla ja kiireettömästi; (2) palveluntarjoajien tulisi valistaa potilaita MSAFP: n mahdollisuuksista ja antaa potilaille mahdollisuus tehdä päätöksiä seulontaan osallistumisesta ja siitä johtuvista raskauksien hoitovaiheista; ja (3) MSAFP: n seulonta tulisi tehdä vain yhdessä toimivaltaisen laboratorion kanssa.

kolme biokemiallista merkkiainetta on laajalti otettu käyttöön ja niitä on käytetty hermoputken vikojen ja kromosomipoikkeavuuksien havaitsemiseen. Kolminkertainen testi määrittää todennäköisyys (kanssa 85-90% tarkkuus) läsnäolo anenkefalian tai selkärankahalkion tai (kanssa 60-65% tarkkuus) läsnäolo sikiön Downin oireyhtymä. Strategiat tehokkaamman Downin syndrooman seulontaan sisältävät merkkiaineiden, kuten dimeerisen inhibiini-A: n, hyperglykyloidun hCG: n ja hCG: n beeta-ytimen fragmentin, sekä ensimmäisen raskauskolmanneksen seulonnan, erityisesti PAPP-A: n ja vapaan beeta-hCG: n kanssa.16 useat paperit ovat verranneet tehokkuutta eri yhdistelmiä näistä markkereita. Jotkut suosittelevat MSAFP: tä, Total hCG: tä ja uE3: a, kun taas toiset kannattavat MSAFP: tä ja vapaata beeta-hCG: tä. Vuonna 1997 kolmoiskoetta pidettiin tehokkaimpana käytettävissä olevien tietojen perusteella tehtynä seulontamenetelmänä ja tasapuolisimpana, mikä varmisti sen, että naisille, joilla on suurin riski, tarjotaan lapsivesitutkimus.12 Hyperglykyloitua hCG: tä on pidetty tehokkaana hCG: n korvaajana, ja sitä voidaan käyttää aneuploidisten raskauksien seulontatestinä.17

kolmoistestiseulonnan käyttöönotto on nostanut esiin ongelman, joka koskee odottavien äitien asianmukaista neuvontaa ennen testiä ja sen jälkeen. Useissa tutkimuksissa on todettu, että terveydenhuollon ammattilaiset eivät pysty selittämään poikkeavia kolmoiskoetuloksia oikein.18,19 lisätoimia on suositeltu kohtuuttoman äitiysahdistuksen vähentämiseksi riittävällä neuvonnalla.20

(3) Ultraääniseulonta: sikiön ultraäänitutkimus on rutiininomainen seulontatyökalu synnynnäisten poikkeavuuksien esiintymiselle. Useimmat suuret rakenteelliset epämuodostumat voidaan havaita.21,22 on väitetty, että diagnostisen synnytysdiagnoosin haitallisesta vaikutuksesta ei ole näyttöä. Tekniikan suurimmat rajoitukset ovat sen riippuvuus käyttäjän taidosta ja laitteiden laadusta. Sen suurin riski on kuvan väärintulkinta, joka johtaa poikkeavuuksien havaitsematta jättämiseen tai terveen sikiön aborttiin. Euroopan maissa vakavien synnynnäisten poikkeavuuksien havaitsemisaste vaihtelee 28-60 prosentin välillä operaattoreiden taidon mukaan.23

sikiön niskan läpikuultavuuden paksuus, mitattuna ultraäänitutkimuksella 10-14 raskausviikolla, on merkki kromosomipoikkeavuusriskistä. Trisomia 21: n korkean riskin ryhmän valinta invasiivisiin testeihin tällä menetelmällä ja hyvin koulutettujen ammattilaisten toimesta mahdollistaa noin 80%: n havaitsemisen sairastuneista raskauksista.24 muut tulokset ovat osoittaneet, että sikiön aneuploidian seulonta niskan läpikuultavuusmittauksella voi olla tehokasta osana rutiininomaista synnytystä edeltävää hoitoa valitsemattomassa väestössä.25,26 väestötasolla tehokkuuden pitäisi lisääntyä lisäämällä koulutusta ja lähettämällä systemaattisesti sikiön poikkeavuuksien seulonta akkreditoituihin laboratorioihin. Lisäksi lisääntynyt niskan läpikuultavuus yhteys aneuploidy, useita tutkimuksia on nyt tunnistettu lisääntynyt niskan läpikuultavuus kuin epäspesifinen merkki monenlaisia sikiön rakenteellisia poikkeavuuksia, kuten synnynnäinen palleatyrä, sydänvikoja, ja erilaisia geneettisiä oireyhtymiä. Tarvitaan kuitenkin vielä lisäarviointia, jotta voidaan arvioida niskan läpikuultavuusseulonnan roolia yleisväestössä, kun mittauksia tekevät kouluttamattomat ammattilaiset.27,28

ultraääniseulonnan valmiuksien kehittyminen herättää sekä eettisiä että psykologisia kysymyksiä. Ultraääniseulonnan ensisijaisena tavoitteena oli tarkkailla raskauden kehittymistä äidin ja lapsen parhaaksi sekä synnytyksen hallintaa, mutta tekniikan ja tutkijakokemuksen laadun kasvaessa sikiön poikkeavuudet tulivat ilmi. Näin ollen odottavien äitien neuvonnan vaikeudet näkyvät: useimmilla ultraääniskannausta saavilla naisilla on alhainen sikiön poikkeavuuden riski, ja he uskovat, että testi on suunniteltu ennen kaikkea vahvistamaan raskausikä, ei havaitsemaan erilaisia poikkeavuuksia. Ennen skannausta annetuissa tiedoissa, käytettävissä olevien testien tyypeissä ja neuvonnan määrässä ennen tällaisia testejä, niiden aikana ja niiden jälkeen on merkittäviä eroja. Tutkimusten mukaan monelle naiselle ei kerrota etukäteen, onko ensimmäisellä kuvauksella mahdollista havaita sikiön poikkeamia.29 monet naiset, joiden raskaus on saattanut luonnollisesti päättyä spontaaniin raskaudenmenetykseen, joutuvat siksi tekemään aktiivisen ja nopean päätöksen siitä, jatketaanko heidän raskauttaan. Ei ole myöskään varmaa näyttöä siitä, että varhainen päättyminen on psykologisesti edullista naisille, joille tehdään tämä menettely sikiön poikkeavuuksiin.29 ultraäänioperaattoreille, koska lisääntynyt läpikuultavuus voi liittyä myös muihin kromosomipoikkeavuuksiin, sydänpoikkeavuuksiin ja useisiin geneettisiin oireyhtymiin, tämä voi aiheuttaa ongelman, Jos nainen on laskenut niskan arviointiin. Useita suosituksia on tehty kliinisten käytäntöjen parantamiseksi raskaustesteissä. Henkilöstön koulutus, jossa tarjotaan kaikille naisille selkeä ja tarkka esitys kaikesta saatavilla olevasta tiedosta ennen ultraääniseulontaa, on ensiarvoisen tärkeää sen varmistamiseksi, että suostumus on todella informoitu. Psykologisen tuen tarjoamistapaa on ehkä harkittava huolellisesti neuvontapalvelujen käytön parantamiseksi.29

(4) seulonta sikiön solujen saatu amniocentesis tai CVS: Äitiys diagnoosi kromosomihäiriöt on nyt laajalti tarjolla korkean riskin ryhmien, joko määritelty äidin ikä tai käyttämällä riskilaskelmia perustuu seerumin merkkiaineen seulontatestitulokset tai mittaus niskan ja läpikuultavuus, tai yhdistelmä kolmen. Useimmat naiset, joilla on riski kuljettaa sairastuneen sikiön kanssa kromosomihäiriö tarjotaan invasiivinen synnytystä diagnostinen testi. Nämä testit, amniocentesis ja chorionic villus näytteenotto (CVS) kuljettaa riski menettelyyn liittyvien sikiön menetys. Jotkut ammattilaiset tuntevat perusteltua tarjota kaikki käytettävissä diagnostiset testit tehdä optimaalisen käytön sikiön solujen näytteenotto.30 sama lähestymistapa koskee sikiön soluja saatu Äitiys diagnoosi Mendelin häiriö: systemaattinen karyotyyppi on usein myös tarjotaan, joka edustaa järjestelmällistä seulonta kromosomipoikkeavuuksia. Geneettisten häiriöiden historia eri populaatioissa on tärkeä näkökohta päätettäessä, mikä häiriö seulotaan.

(5) Preimplantaatio geneettinen seulonta: Preimplantaatio geneettinen diagnoosi (Preimplantation genetic diagnosis, PGD) on ylimääräinen prenataalinen palvelu pareille, joilla on suuri geneettinen riski, ja se saattaa yleistyä tulevaisuudessa. Koska ensimmäiset synnyttäjät raportoitiin preimplantaatiodiagnoosin avulla, 31 sitä tehdään nykyään monissa maissa.

PGD: ssä testataan yksi tai kaksi solua, jotka on otettu äskettäin koeputkihedelmöityksellä tuotetusta kahdeksasta solusta, ja siirretään alkioita selektiivisesti. Tätä menettelyä sovelletaan pääasiassa X-linkitettyyn tautiin, mutta myös moniin muihin kromosomeihin ja yhden geenin virheisiin.32 PGD: n etuna on, että se sulkee pois terapeuttisen Abortin välttämättömyyden. Haittoja ovat vaatimus koeputkihedelmöityksestä, jolla on vain 15-20% raskausaste, ja menettelyn kokeellinen luonne. Itse asiassa, preimplantaatio geneettinen diagnoosi vaatii stimulaatiota ovulaation, joka voi olla vakavia sivuvaikutuksia. Munasolujen kerääminen on invasiivinen toimenpide, implantointi hieman vähäisempää ja onnistumisprosentti on edelleen alhainen. Tarkkaa diagnoosia on myös vaikea varmistaa yhdellä tai kahdella solulla, ja väärän diagnoosin riski on suurempi kuin muissa synnytystä edeltävissä diagnostisissa toimenpiteissä.33,34 PGD: tä tarjotaan hyvin varhaisena raskausdiagnoosina naisille, joilla on suuri riski (25-50%) saada lapsi, jolla on perinnöllinen sairaus ja jotka eivät halua kohdata raskauden päättymisen mahdollisuutta. Ei ole mahdollista testata rutiininomaisesti naisia pienemmillä riskeillä, koska keino raskauden toteamiseksi on IVF: n avulla, mutta naisille, jotka tulevat raskaaksi avusteisilla lisääntymismenetelmillä, voitaisiin tarjota preimplantaatiota edeltävä geenitesti. PGD: tä voitaisiin esimerkiksi käyttää seulontamenetelmänä kromosomihäiriöissä kaikissa esiimplantaatioalkioissa, jotta vältettäisiin sairastuneita lapsia tai lisättäisiin lapsettomuushoidoissa raskauksien määrää.

jotkut katsovat, että PGD nostaa esiin geenitekniikkaan ja sukupuolen valintaan liittyviä kysymyksiä. Vuonna 1997 perustettiin European Society for Human Reproduction and Embryology PGD Consortium (European Society for Human Reproduction and Embryology PGD). Päätavoitteena on yhdenmukaistaa PGD: n käytäntö edistämällä kaikenlaisten tietojen vaihtoa. Tarkemmin ottaen sukupuolivalintaa PGD: n kautta ei-lääketieteellisistä syistä pitäisi kannustaa sellaisenaan American Society of Reproductive Medicinen eettisen komitean suositusten mukaisesti.35 on esitetty, että PGD-Konsortiolla (European Society for Human Reproduction and Embryology PGD Consortium) on Euroopassa tärkeä rooli PGD: n sääntelyä ja sen soveltamisen rajoittamista koskevan lainsäädännön laatimisessa.

syntymän jälkeen

on olemassa useita seulontatyyppejä syntymän jälkeen.36 ensimmäinen laaja seulonta oli fenyyliketonurian toteamiseksi vastasyntyneillä. Vastasyntyneiden seulontavalikkoon on lisätty sirppisolusairauksien seulonta sekä kilpirauhasen vajaatoiminnan ja synnynnäisen lisämunuaisen liikakasvun seulonta. Eri maissa keskustellaan parhaillaan seulonnan sisällyttämisestä CF: n ja DMD: n kaltaisten sairauksien hoitoon. Jotkut ovat esimerkiksi kyseenalaistaneet sen, vaikuttaako vastasyntyneiden CF: n toteaminen sen kliiniseen kulkuun.37 mutta vaikka tähän ja muihin syntyessään havaittaviin geneettisiin sairauksiin, kuten DMD: hen, ei ole tehokasta hoitoa, vastasyntyneiden seulontaa on joskus suositeltu, jotta vanhemmat voisivat saada geneettistä neuvontaa tulevista raskauksista.

kehittyvä tieto erilaisten yleisten sairauksien geneettisestä perustasta on luonut mahdollisuuksia myöhään alkavien sairauksien, kuten familiaalisen hyperkolesterolemian ja hemokromatoosin, presymptomaattiseen toteamiseen. Myöhään alkavien sairauksien seulontaa syntymän yhteydessä ei ole koskaan suositeltu, vaikka se on yhä mahdollista, koska ennaltaehkäiseviä hoitoja ei useinkaan ole tai jos niitä on saatavilla, ne on parasta toteuttaa myöhemmin elämässä.38 vanhempien geneettistä neuvontaa lapsen sairastumisriskistä, joka ilmenee monta vuosikymmentä myöhemmin, pyydetään tai harkitaan harvoin.37 myöhään alkavien sairauksien seulonta herättää monimutkaisia eettisiä kysymyksiä, jotka liittyvät tietoon perustuvaan suostumukseen, geneettisten tietojen yksityisyyteen ja testitulosten luottamuksellisuuteen.

vastasyntyneiden seulonnan lisäksi on olemassa muitakin strategioita geneettisten häiriöiden tunnistamiseksi. Autosomaalisesti resessiivisten sairauksien heterotsygoottisten kantajien seulonnalla pyritään tunnistamaan kantajat, joilla on riski saada sairastunut lapsi, jos toinen vanhempi on myös kantaja. Tällainen seulonta voidaan tehdä ennen raskautta, jotta voidaan sallia laaja valikoima lisääntymismahdollisuuksia, mukaan lukien avioliiton välttäminen toisen kantajan kanssa, lapsettomuus tai sperman luovuttajan käyttö, sen lisäksi, että synnytystä edeltävä diagnoosi edellyttää valinnaista raskauden keskeytystä tai riskin hyväksymistä, ja PGD.

esimerkiksi hemoglobinopatioiden kantajaseulontaohjelmia on ollut käytössä useissa maissa yli 20 vuoden ajan.; nämä ohjelmat ovat olleet erittäin tehokkaita, mistä osoituksena on lisääntynyt tieto talassemiasta ja sikiödiagnoosin saaminen kohderyhmässä.39 (tästä syystä on päätetty, että hemoglobinopatioiden seulontaa ei käsitellä tässä asiakirjassa.)

(1) vastasyntyneiden seulonta CF: CF on yleisin kuolettava perinnöllinen metabolinen häiriö valkoisessa väestössä. Esiintyvyys on noin yksi 2500: sta elävänä syntyneestä länsieurooppalaisesta väestöstä. CF: lle on ominaista vakavat hengitysongelmat ja riittämätön haiman toiminta, joka johtuu tahmean liman kertymisestä. Yhteensä 10-15% vastasyntyneistä, joilla on CF, tarvitsevat lääketieteellisiä toimenpiteitä mekonium-pistokkeiden ratkaisemiseksi. Useimmat miehet, joilla on CF, ovat steriilejä. Parannuskeinoa ei ole, mutta viime vuosina parantunut hoito on nostanut keskimääräisen elinajanodotteen noin 30 vuoteen.40 voimakas hengityshallinta inhalanttien, antibioottien, fysioterapian ja entsyymivalmisteiden avulla parantaa selviytymistä. Tieto geenivirheestä on avannut uusia tutkimuslinjoja, jotka voivat aikanaan johtaa aivan uudenlaisiin hoitomuotoihin. Kliiniset tutkimukset anti-inflammatorisista aineista ovat käynnissä.

CF: n aiheuttaa CF-transmembraanin konduktanssisäätelijää (CFTR) koodaavan geenin mutaatio. Yli 1000 CFTR-geenimutaatiota on tunnistettu; harvat mutaatiot selittävät suuren osan mutaatioista valituissa populaatioissa. Erilaisten mutaatioiden esiintyvyys vaihtelee populaatioiden etnisen koostumuksen mukaan. Mutaation luonteen ja keuhkosairauden vaikeusasteen välillä ei ole yksinkertaista korrelaatiota, vaikka jotkut mutaatiot johtavat johdonmukaisesti lievempään haimasairauteen.41

vastasyntyneiden seulonta CF: ää varten on saatavilla kuivatulla verianalyysillä immunoreaktiivista trypsinogeenia (IRT) varten. Jotkut suosittelevat IRT: n, hikitestin ja geneettisen mutaatioanalyysin yhdistämistä ensisijaiseen tai takaisinkutsutestaukseen. Vastasyntyneiden seulonnan kokonaisherkkyys on noin 85-90 prosenttia. Vastasyntyneiden CF: n seulontaa perustellaan sillä,että hyvin varhainen toteaminen ja hoito voivat parantaa CF, 42: ta sairastavien lasten kliinisiä tuloksia, mutta näyttö tästä on tällä hetkellä kiistanalaista; seulonnan kykyä muuttaa pitkän aikavälin ennustetta ei ole lopullisesti osoitettu.43,44,45,46,47 on kuitenkin olemassa joitakin aihetodisteita, jotka suosivat hyötyä: seulonta säästää vanhempia ahdistuneisuudelta, jota koettiin oireiden alkamisen ja diagnoosin välisenä aikana.; seulonnat voivat myös estää toisen sairastuneen raskauden, jos vanhemmat ovat tietoisia geneettisestä tilastaan ennen toisen lapsen hankkimista. Toinen vaihtoehto olisi kouluttaa lastenlääkäreitä ja yleislääkäreitä siitä, onko tarpeen testata kaikki lapset, jotka eivät menesty. Tämä lähestymistapa todennäköisesti poimia useimmat tapaukset, joilla on merkittävä kliininen kurssi.

vastasyntyneiden seulontaa CF: n osalta harjoitetaan tällä hetkellä joissakin maissa, kuten Italiassa tai Yhdistyneessä kuningaskunnassa joillakin alueilla.48 Ranskassa on pyydetty, että terveysviranomaiset toteuttavat 3-vuotisen valtioon perustuvan vastasyntyneiden seulontaohjelman (Farriaux 1999). On kuitenkin esitetty, että vastasyntyneiden seulonnan hyötyjä pitäisi tutkia enemmän. Tuleviin tutkimussuosituksiin kuuluvat: (1) lisää tutkimusta psykologisista ja lääketieteellisistä seurauksista kantajien havaitsemiselle vastasyntyneiden seulonnassa; (2) vastasyntyneiden seulontaohjelmat erityisten varhaisten hoitojen Uusintatutkimusten toteuttamiseksi; ja (3) auditointimenettelyt sen varmistamiseksi, että vanhemmat antavat tietoon perustuvan suostumuksen vastasyntyneiden seulontaan.43,49,50

(2) vastasyntyneen seulonta DMD: DMD on ominaista nopeasti etenevä lihasheikkous. Tämä on yleisin X-linkitetty lapsuuden häiriö. Tauti on yleinen kaikissa maailman populaatioissa. DMD:n esiintyvyys syntyessään on maailmanlaajuisesti ∼1:3500 miespuolista syntynyttä ja ∼1: 5000 kehittyneissä maissa, jotka tarjoavat geneettistä neuvontaa. Noin 70 prosentissa tapauksista naispuoliset koehenkilöt ovat taudin kantajia ja saavat oireita vain harvoin. Noin 30% raportoiduista tapauksista on uusia mutaatioita. Ikä, jolloin DMD: n kliiniset oireet havaitaan ensimmäisen kerran, on yleensä 2-5 vuotta. Kaikilla sairastuneilla nuorilla tauti etenee tasaisesti ilman parannusta. Elinikä on ∼20 vuotta. DMD: hen ei tunneta hoitoa. Hoito on palliatiivinen (yksilöllinen fysioterapia), jonka tarkoituksena on hallita oireita pyritään optimoimaan elämänlaatua. Avustettu ilmanvaihto voi parantaa hengitysmekaniikkaa ja pidentää elinikää.

dystrofiinigeeni kloonattiin vuonna 1986. DMD: n diagnosoimiseksi tehdään kolme erilaista testiä: (1) kreatiinikinaasi (CK) – testi; (2) lihasbiopsia; ja (3) DNA-testi.51 viime aikoihin asti DMD: n diagnoosi vahvistettiin selvästi kliinisen kuvan, taudin kulun, CK-entsyymin lisääntyneen aktiivisuuden ja histologisten löydösten perusteella. DNA-testi yhdistettynä siihen liittyvän proteiinin analyysiin on tehnyt eron DMD: n ja Beckerin lihasdystrofian välillä mahdolliseksi. Geenineuvonta ja raskausdiagnoosi ovat jossain määrin vähentäneet DMD: n esiintyvyyttä. Tauti voidaan havaita myös pian syntymän jälkeen vauvoilla, joilla on positiivinen suvussa.

vaikka testaaminen syntyessään on kiistanalaista, koska vastasyntyneille ei ole hyötyä, mikä on kriittinen edellytys seulonnalle, vastasyntyneiden seulontaa on suositeltu, jotta vanhemmat voivat saada geneettistä neuvontaa tulevista raskauksista.52 vanhemmille voidaan kertoa geneettisestä uusiutumisriskistä, joka muuten ei välttämättä ole saatavilla ennen kuin diagnoosi tehdään myöhemmin.37,53,54

(3) fragile X-oireyhtymän seulonta: Fragile X-oireyhtymä on yleisin kehitysvammaisuuden aiheuttaja yhdestä geenivirheestä, joka välittyy X-linkittyneenä semidominanttina.55 viimeisimmät levinneisyysluvut ovat noin 0,25 per 1000 miespotilasta ja 0,12 per 1000 naispotilasta. Noin 6%: lla psyykkisesti vammautuneista on oireyhtymä. Tärkeimpiä piirteitä ovat eriasteinen oppimisvaikeus, käyttäytymisongelmat kuten yliaktiivisuus ja autistiset taipumukset sekä fyysiset ominaisuudet. Vaikka fragile X-oireyhtymä ei ole parannettavissa, on olemassa useita lääketieteellisiä, kasvatuksellisia, psykologisia ja sosiaalisia interventioita, jotka voivat parantaa oireita. Tätä oireyhtymää ei kuitenkaan ole vieläkään tunnistettu ja alidiagnosoitu: monet riskiperheet eivät ole tietoisia riskistään, eikä haurasta X-premutaatiota kantavien naisten yleisyydestä ole luotettavaa arviota.56

vastaava geeni, FMR-1, tunnistettiin vuonna 1991 ja siihen sisältyy kolminukleotidisekvenssi. Mutaatiolle on ominaista toistosekvenssin hyperekspansio, joka johtaa geenin alasäätelyyn. Miespuolisilla henkilöillä alleeli, jonka toistokoko on yli 200, eli TÄYSMUTAATIO (FM), liittyy aina sairastuneeseen fenotyyppiin, kun taas naispotilailla vain puolet siitä on kyseessä. Yksilöt, joilla on alleelit, joiden toistokoko on välillä 55-199, eivät vaikuta, mutta naaraspuolisilla koehenkilöillä sekvenssi on sopivan epävakaa niin, että sillä on suuri riski laajentua jälkeläisillä FM: ksi. Tämä alleeli tunnetaan premutaationa (PM), joka vertaa sitä sairastuneen henkilön FM: ään. Määrä CGG toistaa PM on mahdollisesti epävakaa ja voi kasvaa FM-alue lapsi, joka perii vaikuttaa kromosomi äidiltään. Äidin PM: n mahdollisuudet laajentaa lapsensa FM: ksi on arvioitu noin 10%: ksi yleisväestössä ja noin 60-80%: ksi tunnetuissa hauraissa X-perheissä. Toisin kuin äidiltä välitetyn PM: n mahdollinen epävakaus, isältä välitetty PM ei laajene FM: ksi tyttärissään.57

seulontatesteissä sytogeneettiset menetelmät eivät sovellu seulontatarkoituksiin. Genomisesta DNA: sta voidaan käyttää eteläistä blottausta, mutta se on epätarkka pienten PMs: ien koon mittaamisessa, laboratorioiden läpimenoaika on pitkä ja se on suhteellisen kallista. Paras protokolla on vahvistaa DNA käyttämällä polymeraasiketjureaktiota kaikissa näytteissä, ja kun vahvistus mahdollisesti epäonnistuu, Eteläinen läikkä.57 menettely, jossa käytetään automaattista laserloistelamppujen (ALF) sekvensointilaitteistoa ja vähennetään näytteiden määrää, jotka on analysoitava eteläisellä blottauksella, näyttää soveltuvan sellaisten naisten suureen seulontaan, joilla on fragile X-oireyhtymän kantajien riski.58

on keskusteltu useista mahdollisista vaihtoehdoista hauraiden X-mutaatioiden geneettiselle seulonnalle. Ne jakautuvat kahteen ryhmään: seulonta tunnistaa naiset, joilla on FM-tai PM-alleelit ja seulonta havaita vaikuttaa yksilöiden. Ensimmäisessä ryhmässä mahdollisia seulontastrategioita ovat: kaskadiseulonta, synnytystä edeltävä ja ennakkokäsitysseulonta. Pilottiohjelmien mukaan kaskadiseulonnat ovat saaneet hyvän vastaanoton, ja ne ovat tarjonneet lisääntymismahdollisuuksia taudista kärsiville perheille. Australiassa on raportoitu, että fragile X-oireyhtymän syntyvyysaste on laskenut yhdestä 4000 miespuolisesta henkilöstä yhteen 10 000,59: ään, kun taas Alankomaissa fragile X-oireyhtymän kaskaditestauksen seurauksia tutkiva simulaatiomalli osoittaa, että kaskaditestaus on tehokas kantajien havaitsemisessa vain, jos testataan useita sukupolvia.55 kirjoittajien mukaan 90%: n havaitsemiseksi kaikista PM-ja FM-kantajista on testattava vähintään kahdeksan peräkkäistä sukupolvea. Yhdistyneessä kuningaskunnassa on suositeltu kaskadiseulontaa, vaikka nykykäytännöstä pitäisi tehdä kansallinen auditointi.57 synnytystä edeltävä seulonta on myös tehokas tapa tunnistaa taudinkantajat. Se on hyvin hyväksytty ja sillä on suotuisa kustannussäästöjen tasapaino, mutta se saattaa parit tilanteeseen, jossa heidän on tehtävä päätös aikapaineessa. Suomessa on ehdotettu tämän seulontastrategian sisällyttämistä rutiininomaiseksi osaksi synnytystä edeltävää hoitoa.60 tällä lähestymistavalla on mahdollista saavuttaa mahdollisimman suuri populaatio ja tarjota tämä vaihtoehto lähes kaikille tiineille naaraille.58 Ennakkoseulonta antaa riittävästi aikaa geneettiselle neuvonnalle ja poistaa mahdolliset haitalliset seuraukset, joita raskaudenaikaisten ahdistavien uutisten vastaanottamisesta voi seurata. Se tarjoaa myös riskipareille enemmän lisääntymisvalintoja. On kuitenkin väitetty, että tätä olisi vaikea toteuttaa, koska suurin osa fragile X-oireyhtymän kantajista ei ole hyvin perillä riskistään.57,60

fragile X-oireyhtymän geeniseulontavaihtoehtojen toisessa ryhmässä eli seulonnassa sairastuneiden henkilöiden havaitsemiseksi seulontamenetelmät (vastasyntyneiden ja lasten seulonta korkean riskin ryhmissä) herättävät kysymyksiä diagnostisten testien oikeutuksesta henkilöillä, joilla epäillään olevan oireyhtymä. Koska parannuskeinoa ei ole, tarkalla diagnosoinnilla voi olla vain vähän arvoa. Seulontojen vastainen keskustelu on keskittynyt fragile X-syndroomapotilaiden mahdolliseen leimaamiseen. On kuitenkin väitetty, että tarkka diagnoosi mahdollistaa sopivan hoidon tarjoamisen oireyhtymään liittyviin käytös-ja kasvatusvaikeuksiin. Lisäksi, jos fragile X-oireyhtymä diagnosoidaan, seulonta muissa perheenjäsenissä voi antaa heille mahdollisuuden tehdä tietoon perustuvia lisääntymispäätöksiä niiden geneettisen tilan perusteella.57

ennen väestöpohjaisen seulontaohjelman toteuttamista olisi tehtävä tutkimuksia, joilla määritetään taudin luotettava esiintyvyys sekä arvioidaan rutiiniseulonnan toteutettavuutta ja niitä tunneperäisiä ja sosiaalisia seurauksia, joita aiheutuu siitä, että todetaan, että kyseessä on esimutaatio.57 Yhdysvalloissa American College of Medical Genetics (ACMG)61 suositteli vuonna 1994, että diagnostisia testejä olisi tarjottava henkilöille, joilla on fragile X-oireyhtymään viittaavia oireita, henkilöille, joilla on suvussa oppimisvaikeuksia ja jotka hakevat lisääntymisneuvontaa, ja raskaana oleville naisille, joilla tiedetään olevan premutaatio. Raportti ei suositellut populaatioseulontaa hauraiden X-mutaatioiden varalta muuten kuin tutkimuksen yhteydessä. Kaskadiseulontaa tehdään jo monilla alueilla, mutta ei systemaattisesti.

(4) familiaalisen hyperkolesterolemian seulonta: Geneettinen seulonta familiaalinen hyperkolesterolemia voi olla tarkoituksenmukaista, koska riski varhainen sepelvaltimotauti (CAD) on huomattavasti lisääntynyt mutaatio yhden geenin.62,63,64 familiaalinen hyperkolesterolemia on autosomaalinen dominoiva häiriö, jolle on ominaista seerumin kolesterolin nousu sitoutuneena low density lipoproteiiniin (LDL). Mutaatiot LDL-reseptorigeenissä kromosomissa 19 aiheuttavat tämän häiriön. Plasman kolesteroli on koholla syntyessään, ja kolesteroli pyrkii kerääntymään valtimoiden seinämiin aiheuttaen ateroskleroosia ja siten sydän-ja verisuonitauteja (sydänkohtaus, aivohalvaus), jotka voivat johtaa kuolemaan 30-vuotiailla potilailla. Tauti diagnosoidaan kliinisten ja biologisten merkkien perusteella, mutta geneettinen diagnoosi tunnistaa virallisesti aiheuttavan tekijän. Joka toinen sairastuu perheessä, jossa yhdellä yksilöllä on todettu olevan LDL-reseptorigeenin mutaatiosta johtuva familiaalinen hyperkolesterolemia. Kun diagnoosi on vahvistettu, lääkehoito (mukautettu kunkin iän ja tapauksen) tuo plasman kolesterolitasot takaisin normaaliksi ja voi aiheuttaa ateroskleroosin taantua, mikä estää mahdollisia sydän-komplikaatioita. Heterotsygootteja hoidetaan yleensä samalla tavalla kuin kantaväestön potilaita, joilla on korkea kolesterolipitoisuus. Homotsygoottien hoitaminen on vaikeampaa, koska LDL-reseptorin vaikutus on vähäinen tai olematon ja he ovat vastustuskykyisiä useimmille kolesterolia alentaville lääkkeille. Familiaalisen hyperkolesterolemian esiintyvyys on 1/500 länsimaisissa yhteiskunnissa. Homotsygootti FH on hyvin harvinainen, esiintymistiheys on noin yksi miljoonasta.

DNA-testaus on paras tapa diagnosoida familiaalinen hyperkolesterolemia.65 se on tarkoituksenmukaista erityisesti silloin, kun 1) fyysiset merkit tai suvussa esiintyneet oireet ovat epäselviä tai puuttuvat (tärkeää, kun otetaan huomioon FH: Hon liittyvä lisääntynyt riski verrattuna muihin hyperkolesterolemioihin) ja 2) kun suvussa on esiintynyt ennenaikaista sydäninfarktia, erityisesti lähisukulaisilla.62 positiivinen DNA-testi mutaation toteamiseksi on erityisen hyödyllinen lapsilla, joilla plasman lipiditasoja ei välttämättä voida diagnosoida. British Hyperlipidemiayhdistyksen mukaan selektiivinen seulonta, joka perustuu suvussa esiintyneeseen familiaaliseen hyperkolesterolemiaan tai ennenaikaiseen sepelvaltimotautiin, on sopiva strategia useimpien familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavien lasten tunnistamiseksi.66 FH-lasten lääkehoito on suositeltavaa, koska on paremmat mahdollisuudet tehdä varma diagnoosi ja sepelvaltimotaudin varhainen esiintyminen. Lapsia ei kuitenkaan pitäisi yleensä seuloa ennen 2 vuoden ikää.

vaikka FH: n seulonta lapsuudessa voi auttaa pelastamaan ihmishenkiä ehkäisevän hoidon ja terapeuttisten toimenpiteiden avulla, lasten seulonta on edelleen kiistanalaista.67 Yhdistyneessä kuningaskunnassa tehty pilottitutkimus osoitti, että vanhempien vastaukset seulontoihin vaihtelevat sen mukaan, mikä on positiivisen seulontatuloksen perimmäinen syy. Kun vanhemmat kokevat testin havaitsevan kohonnutta kolesterolia, tila koetaan tutuksi, ruokavalioltaan valvottavaksi ja vähemmän uhkaavaksi. Kun testin katsotaan paljastavan geneettisen ongelman, tila koetaan hallitsemattomaksi ja siten uhkaavammaksi.Familiaalisen hyperkolesterolemian riskinarvioinnin, geneettisen testauksen ja seulonnan yhteydessä on annettava asianmukaista geneettistä neuvontaa.69

POPULAATIOPOHJAINEN GEENISEULONTA FH: lle ei ole käytännöllinen, koska tätä häiriötä aiheuttavien mutaatioiden määrä on suuri.70 joissakin populaatioissa suurin osa FH: n tapauksista voidaan kuitenkin selittää vain yhdellä tai muutamalla mutaatiolla. Esimerkkejä ovat suomalaiset, kanadanranskalaiset ja kristityt libanonilaiset. Näissä populaatioissa FH: n esiintymistiheys on korkeampi kuin länsimaissa yleisesti hyväksytty (yksi 500: aa kohti).70 LDL-reseptorimutaatioiden määrän kasvaessa on käynyt ilmi, että osa niistä on maantieteellisesti jakautunut suotuisasti. LDL-reseptorigeenien maantieteellisiä assosiaatioita on raportoitu Skotlannin länsiosissa ja Alankomaissa.71

(5) hemokromatoosin seulonta: hemokromatoosi on raudan aineenvaihdunnan häiriö, joka lisää raudan imeytymistä ja johtaa liialliseen raudan kertymiseen. Kliiniset oireet vaihtelevat letargiasta ja vatsakivusta artropatiaan, diabetekseen, hypogonadismiin, ihon pigmenttiin, kardiomyopatiaan ja maksafibroosiin ja kirroosiin. Hoitamattomaan hemokromatoosiin liittyy korkea sairastuvuus ja kuolleisuus. Kliiniset oireet näkyvät 40. -50. vuosikymmenellä miehillä, myöhemmin naisilla johtuen kuukautisten ja synnytyksen verenhukan suojaavasta vaikutuksesta. Raudan liikavarastoitumisen oireita havaitaan satunnaisesti nuorilla miehillä ja naisilla (20 ikävuoteen mennessä). Varhaiset oireet ovat monisysteemisiä ja epäspesifisiä. Varhainen diagnoosi ja hoito ennen esiintymistä elinvaurioita parantaa ennustetta.72 oireisilla henkilöillä rautavajeen hoito voi parantaa joitakin, mutta ei kaikkia, kliinisiä ilmenemismuotoja. Jaksollinen flebotomia ylimääräisen raudan poistamiseksi on tarpeen uhata tilaa. Tutkittavalle, jolla ei ole selvää kudos-tai elinvauriota, pitkän aikavälin tulos ja elinajanodote taudin asianmukaisella hallinnalla on sama kuin ihmisillä, joilla ei ole raudan ylikuormitusta. Jos tutkittavalla on selviä kudos-tai elinvaurioita, lisävauriot voidaan pysäyttää, mutta jo aiheutuneita vaurioita ei yleensä voida peruuttaa.

hemokromatoosi on valkoihoisten yleisin geneettinen sairaus. Esiintyvyys on noin 1/300 ja 1/9 henkilöä on kantaja. Kandidaattigeeni kromosomissa 6, HFE tunnistettiin vuonna 1996.73 yksi mutaatio, C282Y, on havaittu peräti 11%: lla tutkituista Pohjois-Euroopan valkoisista yksilöistä.74 noin 70% miehistä ja 40% naisista, jotka ovat homotsygootteja hemokromatoosin vuoksi, saavat kliinisiä oireita jossain vaiheessa elämäänsä. Heterotsygootit ovat yleensä oireettomia. Toinen mutaatio, H63D, näyttää vaikuttavan synergistisesti c282y: n kanssa noin 3-5%: lla potilaista, joilla on tyypillinen hemokromatoosi.75 on tulossa hyväksytyksi, että koehenkilöiltä tutkitaan sekä C282Y-että H63D-mutaatiot, koska heterotsygoottiyhdisteiden osuus ilmenee kliinisenä sairautena. Seulontamenetelmistä biokemiallinen seulontatesti, seerumin transferriinisaturaatio, tunnistaa noin 70% miehistä ja 60% naisista, joilla hemokromatoosi on 0,3% vääriä positiivisia. DNA-pohjainen testaus c282y homotsygosity tunnistaa noin 83% yksilöiden kliinisesti diagnosoitu hemokromatoosi.76 väärien positiivisten osuus on todennäköisesti hyvin alhainen. DNA-testauksen käyttöaiheita ovat: (1) aiempi hemokromatoosin kliininen diagnoosi; (2) positiivinen suvussa tai kumppani hemokromatoosin kanssa, erityisesti jos Cys282Tyr positiivinen; (3) kohonnut transferriinisaturaatio tai seerumin ferritiinipitoisuus; (4) selittämätön seerumin maksaentsyymien nousu; (5) kirroosi, maksan vajaatoiminta tai hepatosellulaarinen karsinooma; 6) diabetes mellitus; ja (7) epäspesifiset yhteensopivat oireet ja merkit: väsymys, vatsakipu, hepatosplenomegalia, nivelkipu, sydämen rytmihäiriöt, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, impotenssi, hypogonadismi, kilpirauhasen vajaatoiminta ja hyperpigmentaatio.

hemokromatoosin seulontaan transferriinisaturaation avulla liittyy suhteellisen vaatimattomia kustannuksia, jotka voidaan korvata, jos hemokromatoosin komplikaatioita voidaan ehkäistä varhaisella toteamisella ja hoidolla.77 kustannustehokkaimmat strategiat hyödyntävät transferriinisaturaatiota alustavassa seulonnassa ja sen jälkeen DNA-testauksessa.78 transferriinisaturaation kustannusten alentaminen johtaisi seulonnan kokonaiskustannusten merkittävään alenemiseen. Seulontaohjelman lisähyötyjä ovat muiden raudan ylikuormitussairauksien ja raudanpuutteen havaitseminen. Seulontaa ei kuitenkaan yleensä suoriteta osana rutiininomaista lääketieteellistä hoitoa tai tarkastuksia. Saatavilla olevat seulontatestit ovat epätäydellisiä. Vaikka he voivat tunnistaa monet henkilöt lisääntynyt riski hemokromatoosi, osuus, joka kehittyy vakavia kliinisiä ilmenemismuotoja liittyvät raudan ylikuormitus ei tiedetä varmasti ja DNA-pohjainen testit eivät tarjoa yksinkertaista ratkaisua näihin kysymyksiin.79,80 ennen hemokromatoosin seulontaohjelman toteuttamista tarvitaan lisätutkimuksia 1) penetranssin ja ehkäistävissä olevan tautitaakan arvioimiseksi, laboratorioiden standardisoimiseksi ja optimaalisiksi strategioiksi hemokromatoosin seulontariskien minimoimiseksi; ja 2) väestöpohjaisen seulonnan hyötyjen ja ennaltaehkäisyn tehokkuuden arviointi.80,81,82 lisäksi on epävarmaa, kuinka suuri vaikutus seulonnalla on sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämiseen, samoin kuin paras ikä seulontaan miehillä ja naisilla.83

suuntaviivoja ja politiikan kehittämistä on julkaistu. Joidenkin mielestä hemokromatoosin väestöpohjainen geeniseulonta ei ole tällä hetkellä perusteltua, koska HFE-mutaatioiden esiintyvyyteen ja läpäisevyyteen liittyy epävarmuutta sekä HFE-mutaatioita kantavien oireettomien ihmisten optimaalista hoitoa. HFE-mutaatioiden testeillä voi olla merkitystä hemokromatoosin diagnoosin varmistamisessa henkilöillä, joiden seerumin rautamittaukset ovat koholla, mutta tätäkin käyttöä rajoittaa epävarmuus genotyyppi–fenotyyppi-korrelaatioista. Lisäksi geeniseulontatestin käyttö herättää huolta mahdollisesta leimaamisesta ja syrjinnästä.80,82,84 Ranskassa National Agency for Accreditation and Evaluation in Health (ANAES) – viraston julkaisemassa raportissa todetaan, että on ennenaikaista ehdottaa järjestelmällistä seulontaa, koska on vielä paljon lääketieteellisiä epävarmuustekijöitä, taloudellisia näkökohtia ei ole laskettu ja yksittäisiä psykologisia vaikutuksia on vaikea ennakoida.85 koska hemokromatoosi on kuitenkin todellinen kansanterveydellinen ongelma, olisi tehtävä tiettyjä aloitteita, jotta saataisiin vastauksia useisiin kysymyksiin.86,87 toisaalta College of American Pathologists toteaa, että kun otetaan huomioon Amerikan väestön suuri esiintyvyys (esiintyvyys vaihtelee etnisen taustan mukaan), diagnoosin ja hoidon alhaiset kustannukset, hoidon tehokkuus, jos hoito aloitetaan aikaisin, ja toisaalta korkeat kustannukset ja myöhäisen diagnoosin ja hoidon Alhainen onnistumisprosentti, hemokromatoosin systemaattinen seulonta on perusteltua kaikille yli 20-vuotiaille. Ensimmäinen seulonta on tehtävä mittaamalla seerumin rautapitoisuus ja transferriinisaturaatio. Käytännön ohje tarjoaa diagnostisen algoritmin tapauksissa, joissa seerumin transferriinin saturaatio on 60% tai suurempi. Siinä annetaan myös ohjeita kliiniseen hoitoon.88

(6) Syöpäalttiuden seulonta: syöpäkuolleisuus on noussut suurimman osan tästä vuosisadasta kehittyneissä maissa, ja viime vuosina suuntaus on ollut laskeva. On kuitenkin ennustettu, että syöpä on pian länsimaalaisten yleisin kuolinsyy. Kaikkien syöpien voidaan kuvailla johtuvan muuttuneesta DNA: sta. Monet näistä mutaatioista kertyvät normaalin somaattisten solujen jakautumisen aikana. Kuitenkin, jotkut ihmiset voivat periä epänormaaleja geenejä, jotka altistavat nämä henkilöt suuri riski tiettyjen maligniteettien. Nämä henkilöt voidaan joskus tunnistaa suvussa vaikuttaa yksilöiden, joista jotkut saattavat olla varhaisessa iässä puhkeamista tai useita maligniteetteja. Tiettyjen geenien on todettu liittyvän tiettyihin näihin maligniteetteihin. Perinnöllisiä syöpiä ovat munasarja -, rinta -, paksusuoli -, endometrium-ja vähäisemmässä määrin eturauhanen, iho ja haima.89 jotkut näistä syövälle altistavista geeneistä ovat erittäin läpäiseviä, ja jopa 50% geeninkantajista kehittää niihin liittyvän maligniteetin 70 vuoden elinajanodotteessa.Monille perinnöllisille syöville altistaville geeneille on saatavilla 90 Molekyylitestiä. Mutanttigeenin korjaamiseen ei tällä hetkellä ole mitään keinoa, mutta varhainen havaitseminen ja jotkin kemopreventiotekniikat ovat kliinisesti arvokkaita. Ihmiset, jotka pelkäävät olevansa suuressa vaarassa ja oppivat, että he eivät ole, voivat hyötyä ahdistuksen lievittämisestä geneettisen neuvonnan kautta.91

syövälle altistavien perinnöllisten sairauksien tutkimus on johtanut merkittäviin löydöksiin karsinogeneesin perusmekanismeista. Näiden tutkimusten avulla on voitu löytää Uusi syöpägeenien luokka, joka nykyään on nimeltään ”suppressorigeenit” (tai antionkogeenit), ja osoittaa niiden vaikutus valtaosaan syövistä, myös satunnaisiin syöpiin.92 nämä tutkimukset ovat osoittaneet, että syövän familiaaliset muodot voivat johtua myös geenien muuttumisesta, jotka säätelevät geenien pysyvyyttä. Kliinisessä käytännössä, tunnistaminen molekyylitason perusteella suurten muotojen perinnöllinen alttius syövälle, on mahdollistanut määritellä nämä syöpäoireyhtymät paremmin. Tämän vuoksi näyttää nyt mahdolliselta ehdottaa riskialttiille yksilöille ja heidän perheilleen seulontaprotokollia, jotka perustuvat heidän geneettisen riskinsä täsmälliseen arvioon.93 molekyyliteknologian nopea kehitys on kuitenkin suora haaste lääketieteelliselle yhteisölle ja syöpäkeskuksille erikoistuneiden kliinisten palvelujen tarjoamiseksi. Tiettyjen maligniteettien havaitseminen ja ehkäisy vaikeutuvat, koska harvat lääkärit tietävät näistä testeistä ja koska potilaat pelkäävät testien tunneperäisiä seurauksia. Geneettisen neuvonnan tarve kasvaa, kun yhä useampi periytyvää syöpää sairastava perhe tunnistetaan, lisää syöpägeenejä eristetään ja geenianalyysejä tulee enemmän saataville.

Yhdysvalloissa American Society of Clinical Oncology (ASCO)94 suosittelee, että syöpäalttiustestiä tarjotaan vain, jos: (1) henkilöllä on suvussa vahva syöpähistoria tai hyvin varhainen sairauden alkamisikä; (2) testiä voidaan tulkita riittävästi; ja (3) tulokset vaikuttavat potilaan tai perheenjäsenen lääketieteelliseen hoitoon. ASCO tukee pyrkimyksiä vahvistaa sääntelyviranomaisia laboratorioihin nähden, jotka tarjoavat syöpäalttiustestejä, joita käytetään kliinisten päätösten ilmoittamiseen. Näihin sääntelyvaatimuksiin olisi sisällyttävä geenitesteissä käytettävien tuotteiden asianmukainen valvonta, vertailunäytteiden laboratorioiden väliset vertailut sekä laadunvalvontamekanismit. ASCO tukee kaikkia pyrkimyksiä, myös lainsäädäntöä, jolla kielletään vakuutusyhtiöiden tai työnantajien harjoittama syrjintä, joka perustuu yksilön perittyyn syöpäalttiuteen. Lopuksi ASCO kannattaa jatkuvaa potilaslähtöisen tutkimuksen tukemista riskiryhmien geneettisen testauksen psykologisten vaikutusten analysoimiseksi.

on julkaistu kaksi muuta laitosohjetta, france95 ja USA 96, 97, jotka koskevat munasarjasyövän korkean geneettisen riskin omaavien henkilöiden seurantahoitoa. Ranskan komitea ehdottaa, että voisi olla järkevää pitää munasarjojen stimulaatioyritykset mahdollisimman vähäisinä syöpäalttiilla naisilla, joita hoidetaan hedelmättömyyden vuoksi, koska tämä toimenpide voi lisätä munasarjasyövän riskiä tässä potilasryhmässä.98 Yhdysvaltain työryhmä ei käsittele tätä asiaa. Lisäksi USA: n työryhmä suosittelee KASVAINMARKKERIN CA-125 antigeenin käyttöä, kun taas ranskalainen komitea ehdottaa, että se olisi rajoitettava kliinisiin tutkimuksiin.98 oletettua hyötyä koskevan asiantuntijalausunnon perusteella Yhdysvaltojen työryhmä suosittelee myös rintasyövän varhaista seulontaa sekä kohdun limakalvon syövän seulontaa. Mitä perinnöllinen nonpolyposis paksusuolen syöpä, US task-force toteaa, että kolonoskopia joka 1-3 vuotta alkaen iässä 25 vuotta suositellaan henkilöille, joilla tiedetään olevan HNPCC liittyvät mutaatiot. Profylaktista leikkausta (ooforektomia, mastektomia, hysterektomia, kolektomia) ei suositella; nämä leikkaukset ovat vaihtoehto mutaatiokantajille. On suositeltavaa, että geneettistä testausta harkitseville henkilöille annetaan neuvoja riskien vähentämiseen tähtäävien toimenpiteiden tehokkuudesta ja että syövälle altistavia mutaatioita sairastavista henkilöistä huolehditaan mahdollisuuksien mukaan kliinisten tulosten arviointiin tähtäävien tutkimussuunnitelmien puitteissa.

syöpäalttiuden väestöseulontaa ei ole suositeltu.99,100 hyödyt ja rajat testaus, ja valikoima ehkäisy ja hoito ovat erilaisia kussakin perinnöllinen kasvain. Lisätutkimuksia tarvitaan syöpäalttiusgeenien mutaatioiden merkityksen (yleisyyden tai penetranssin) analysoinnin jatkamiseksi sekä genotyyppi–fenotyyppi-ja muiden korrelaatioiden selventämiseksi.99 101 kysymystä on edelleen siitä, miten tärkeää on seurata ihmisiä, joilla on perinnöllinen alttiusmutaatio, sekä ennaltaehkäisevien toimenpiteiden turvallisuudesta ja tehosta. On otettava käyttöön mekanismeja, joilla varmistetaan, että tarjotut seulonnat antavat täyden, tietoon perustuvan ja riippumattoman suostumuksen ja että testaukseen osallistuvat laboratoriot täyttävät laatuvaatimukset. Näyttää myös siltä, että herkkyysgeenien seulontatuloksia on todennäköisesti vaikea tulkita ilman geneetikkojen merkittävää panosta, eikä niitä pitäisi yleensä olla saatavilla ilman geneettistä neuvontaa. Monitieteellisen komitean, johon kuuluu myös geneetikkoja, olisi keskusteltava huolellisesti tällaisista testeistä mahdollisesti aiheutuvista kielteisistä vaikutuksista, kuten leimaamisesta ja vakuutuksista/työsuhteista aiheutuvista haitoista, ennen kuin mitään seulontoja otetaan käyttöön, ja vain ne olosuhteet, joissa toimenpiteistä voidaan osoittaa selviä terveyshyötyjä, olisi seulottava.102

(7) kantajien seulonta synnytystä edeltävissä klinikoissa: kantajien seulontaohjelmissa pyritään havaitsemaan henkilöt, jotka kantavat tautiin liittyvää alleelia, jotta heille voidaan kertoa heidän erityisriskistään ja auttaa heitä tekemään lisääntymis-valintoja sen mukaisesti. Kantajat ovat fenotyyppisesti normaaleja eivätkä osoita merkkejä taudista, mutta tällaiset henkilöt olisivat vaarassa saada lapsia, joilla on häiriö.6 Kantajaseulonta resessiivisten sairauksien varalta aloitetaan raskauden aikana. Jos tulos on epänormaali, seuraa mieskumppanin testejä. Jos molemmat kumppanit ovat kantajia, heille ilmoitetaan mahdollisuudesta testata sikiötä. Jos raskaustesti tehdään ja se osoittaa, että sikiö vaikuttaa, vanhemmat voivat päättää, keskeytetäänkö raskaus.

kantajien seulonta synnytysklinikoilla on tiettävästi otettu hyvin vastaan.103 vaikka syntyvyyden vähentäminen ei ole tällaisen ohjelman tavoitteena, on raportoitu, että heterotsygoottisuuden seulonta raskauden aikana on johtanut thalassemia Majorin esiintymistiheyden huomattavaan vähenemiseen useissa Välimeren maissa sekä Yhdistyneessä kuningaskunnassa ja Tay-Sachsin taudin esiintyvyydessä Ashkenazi-juutalaisten keskuudessa Yhdysvalloissa ja muualla.sirppisoluanemian seulonta on erittäin hyvin hyväksytty, mutta raskaudenaikaisen diagnoosin saanti on pienempi sirppisoluanemian kuin talassemian osalta.37 CF: n kantajien seulontaa on suositeltu. Yhdysvalloissa ACMG suositteli vuonna 1997, että pariskunnille, joissa toisella tai molemmilla lisääntymiskumppaneilla on CF tai joilla on sairastunut sukulainen, tarjottaisiin kantajakokeita ja-neuvontaa.104 kystisen Fibrosis-bakteerin geneettistä testausta koskevassa NIH: n Konsensuslausumassa50 suositellaan myös, että CF: n geenitestausta tarjottaisiin aikuisille, joilla on positiivinen suvussa todettu CF, CF: ää sairastavien kumppaneille, pareille, jotka suunnittelevat parhaillaan raskautta, ja pareille, jotka hakeutuvat synnytyshoitoon. Yhdistyneessä kuningaskunnassa on suositeltu, että CF: ää varten otettaisiin käyttöön rutiininomainen synnytystä edeltävä seulonta.43 raportin mukaan seulontoja pitäisi olla saatavilla myös hedelmättömille miehille ja spermanluovuttajille. Testaus olisi tehtävä laboratorioissa, joissa CF-testit läpäisevät hyvin. Kantajaseulontaa synnytystä edeltävässä seulonnassa on ehdotettu myös Fragile X-syndroomalle Suomessa ja Isossa-Britanniassa.57,60 Isossa-Britanniassa operaattorin seulonta synnytysvalmennusklinikoilla hemoglobiinihäiriöitä varten on normaali käytäntö. Yhdistyneen kuningaskunnan luottamuksellinen tutkimus geneettisten häiriöiden neuvonnasta on kuitenkin osoittanut, että tarvitaan hemoglobiinihäiriöiden seulontaa koskeva kansallinen politiikka, jonka tavoitteena on tarjota sikiödiagnoosi ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana kaikissa riskialttiissa raskauksissa, mukaan lukien jatkuva tarkastus.105

useimmissa resessiivisissä olosuhteissa meillä ei ole yksimielisyyttä siitä, mitä erityisiä kantajien seulontaohjelmia olisi toteutettava. Ihmisen perimän kartoittamisen edistyessä voidaan kehittää kansanterveydellisiä sovelluksia, joiden avulla voidaan lähitulevaisuudessa havaita monien resessiivisten geenivirheiden kantajia. On ehdotettu, että kantaja seulonta pitäisi ainakin harkita ne naiset rekisteröitymässä CV tai amniocentesis.60

(8) Preconceptional carrier seulonta: jotkut autosomaalinen resessiivinen sairaudet ovat usein rajoitettu tiettyihin etnisiin tai rodullisiin ryhmiin, kuten thalassemias, sirppisoluanemia, ja Tay-Sachs tauti. Heterotsygoottisten kantajien väestöseulonnalla pyritään tunnistamaan kantajat, joilla on riski saada sairastunut lapsi, jos myös toinen vanhempi on kantajana. Yhteisöissä, joissa vakavan geneettisen häiriön riski on suuri, ennakkokäsityksellinen kantajaseulonta voi olla suotavaa.106,107 itse asiassa ennakkokäsitys harjoittajan seulonta tarjoaa riskipareille enemmän lisääntymismahdollisuuksia sekä antaa riittävästi aikaa keskustella näistä vaihtoehdoista. Se antaa riittävästi aikaa geneettiselle neuvonnalle ja poistaa kaikki mahdolliset haitalliset seuraukset, joita saattaa aiheutua ahdistavien uutisten vastaanottamisesta raskauden aikana.

ennakkokäsityksiä kantajaseulonnasta on kuitenkin vaikea toteuttaa, koska kohderyhmän tavoittaminen on vaikeaa. Esimerkiksi CF: n kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että monet aikuiset sanovat pitävänsä seulonnasta ennen hedelmöitystä, mutta eivät käy lääkärin arvioitavana ennen hedelmöitystä, ja palveluntarjoajat toteavat seulonnan onnistuvan helpommin synnytyskäynnin yhteydessä.108 ennakkokäsitysten kantajien seulonnan parantamiseksi on välttämätöntä järjestää riittävät tilat seulontojen ja synnytystä edeltävien diagnoosien kysyntään vastaamiseksi ennen koulutuskampanjan alkua.106,107 väestön vastausten jatkuva seuranta siitä, mitä palveluntarjoajilla on tarjota, on toinen seulonnan tehokkuuteen vaikuttava tekijä. Väestön osallistumisen etuna on tehokkaiden ja yksinkertaisten viestien laatiminen, mutta myös se, että vältetään mahdolliset kielteiset vaikutukset kantajiin ja vanhempiin, sekä se, että kohderyhmien Kulttuuriset arvot ja uskonnolliset käsitykset otetaan huomioon.106 107 Kaskadiseulonta sopii myös siksi, että ihmiset oppivat kokemuksen kautta.

on ehdotettu CF: n seulontaa ennen raskautta.109,110 kustannusnäkökohdat eivät ole este, päinvastoin sillä on suotuisa kustannussäästöjen tasapaino.47 tutkimuksissa on kuitenkin todettu, että tämäntyyppiseen seulontaan liittyy logistisia ongelmia ja että etuja, kuten adoptiomahdollisuuksia, ei ole osoitettu (J Med Screen 1996;3:55). Tietojen antaminen seulontamenettelyn kaikissa vaiheissa näyttää vaativan paljon huomiota.43,46 muilta osin testaus olisi suoritettava laboratorioissa, joissa CF-testit läpäisevät hyvin.

alueelliset vaihtelut

Euroopan unionin Biomed-hankkeen EUROSCREEN Groupin tekemä tutkimus osoittaa, että kaikille Länsi-Euroopan maille yhteisiä geeniseulontaohjelmia ei ole.Vastasyntyneiden fenyyliketonurian seulonta on rutiininomaista kaikissa muissa maissa paitsi Suomessa. Ikä cutoff, jossa amniocentesis tarjotaan rutiininomaisesti vaihtelee maittain. Pelkästään äidin ikään perustuva seulonta korvataan yleensä äidin seerumiseulonnalla. Alueelliset vaihtelut näyttävät johtuvan geneettisistä tautimalleista ja geenipalveluiden uutuudesta: Suomessa on erilainen geneettisten sairauksien malli kuin muualla Euroopassa, valikoiva abortti testauksen jälkeen ei ole Irlannissa juridisesti hyväksyttävää, ja Saksassa genetiikasta ja biotekniikasta keskustellaan kiistanalaisella tavalla. Alueelliset erot näyttävät johtuvan myös yleisistä tekijöistä, kuten puutteellisesta tiedosta geneettisistä häiriöistä, mikä nähdään esteenä tietoon perustuvalle suostumukselle, ja siitä, että tietoon perustuvan suostumuksen antavat eivät välttämättä ole niitä, jotka osallistuvat suoraan testin seurauksiin; toisin sanoen vanhemmat antavat suostumuksen pienelle lapselle. Vaikka Saksassa on säädetty pakollinen vastasyntyneiden seulonta synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan, galaktosemian ja fenyyliketonurian varalta, Baijerissa vanhempien on suostuttava ja heidän on voitava kieltäytyä tästä ohjelmasta.

voimassa oleva lainsäädäntö

suojelua tarvitsevat periaatteet näyttävät olevan ”oikeus olla tietämättä” ja oikeus olla kertomatta muille geneettisistä ominaisuuksista: suojautuminen ennustavan geneettisen tiedon loogisesti rasittavilta vaikutuksilta sekä suojautuminen geneettiseltä syrjinnältä ja leimaamiselta.112 miten sitten taata nämä suojaukset? Eri suojamuodoilla voi olla merkitystä: tiedotus ja koulutus, kokeiden laatua ja merkityksellisyyttä koskevat tieteelliset toimenpiteet, käytännesäännöt, epävirallinen tai muodollinen sääntely. Viimeksi mainitusta totean, että kun tiedostetaan, että yhteiskunnan kehitys, vaikka se on joissakin suhteissa hyödyllistä, voi olla haitallista toisissa suhteissa, koska se voi häiritä yksilön oikeuksia, yleensä vaatimus lainsäädännöstä tuntuu itsestään. On kuitenkin väitetty, että säätämällä lakeja, joiden tarkoituksena on ratkaista vain geneettistä syrjintää ja leimaamista koskevat kysymykset, on mahdollista, että muita kysymyksiä ei käsitellä.112 lisäksi on vain vähän todisteita siitä, että eri kansalliset lait ovat keskenään johdonmukaisia ja että ylikansalliset säännökset eivät joko käsittele asiaa suoraan tai ne eivät sisällä täytäntöönpanokelpoisia seuraamuksia.113

kymmenen Länsi-Euroopan valtiota on säätänyt lainsäädäntöä tai luonut menettelysääntelykehyksen, jossa käsitellään geneettisen seulonnan kysymyksiä; joko suoraan seulontaan tarkoitetuilla laeilla (Itävalta, Ranska, Alankomaat, Norja) tai laeilla, joilla on välillisesti vaikutusta geneettisten seulontatekniikoiden käyttöön (Belgia), tai menettelyllisellä sääntelyjärjestelmällä, joka voidaan mukauttaa tekniikan muutoksiin (Saksa, Ruotsi, Yhdistynyt kuningaskunta) (KS.lisäys A). Viimeinen sääntelymenetelmä olisi arvaamaton ja epävarma, sillä se aiheuttaisi ongelmia kaupallisille yrityksille, jotka mieluummin arvioisivat sääntelyilmapiiriä keskipitkällä tai pitkällä aikavälillä ennen tietyn tuotteen lanseeraamista.112 monet muut asianosaiset (vakuutusyhtiöt, työnantajat, potilaat) vaativat vapautta käyttää genotyypin määritystä ja geneettistä seulontaa ilman merkittäviä oikeudellisia rajoituksia.112

vaikka useat Euroopan maat ovat valmistelleet genetiikkaan liittyviä erityisnäkökohtia koskevaa lainsäädäntöä (alkiotutkimus, geeniseulonta, geenitestien käyttö työssä ja vakuutuksissa), vaikuttaa siltä, että yleisesti ottaen vastaus vaikuttaa varovaiselta: genetiikan alalla lainsäädäntö on kovaa, kuten kehityksen vauhti ja vaikeus arvioida sen sosiaalisia seurauksia. Muita ongelmia ovat samankaltaisuus tai ero geneettisen tiedon ja perinteisen lääketieteellisen tiedon välillä. On ehdotettu, että laki vastaisi pikemminkin valvontaa kuin kieltämistä, ja itsesääntelyä ohjeilla tai käytännesäännöillä pitäisi suosia lakisääteistä sääntelyä; kansainvälisellä tasolla yhteisten periaatteiden pitäisi toimia asianmukaisten kansallisten politiikkojen yhteisenä kehyksenä.111 joitakin asioita voidaan säännellä kansallisella tasolla, mutta kansainvälisiä säännöksiä pidetään parempina useista syistä: genetiikan kehitys on kansainvälistä, ja se koskee yksilöitä kaikissa maissa, mikä luo yhteisen vastuun mahdollisista haitallisista seurauksista. Kansallisen lainsäädännön perustavanlaatuiset erot voivat vaikuttaa haitallisesti kansainväliseen tieteelliseen yhteistyöhön sekä terveydenhuollon ammattilaisten ja potilaiden liikkuvuuteen rajojen yli. Toisille kansainvälinen sääntely voi laajentaa suojaa ja lisätä tasa-arvoa.112

alla olevissa taulukoissa luetellaan nykyinen lainsäädäntö, poliittiset kannanotot tai ammatilliset ohjeet, jotka koskevat suoraan ja välillisesti geneettistä seulontaa.

Taulukko 1, Taulukko 2

Taulukko 1 kansainväliset vertailut: lainsäädäntö, poliittiset kannanotot, ammatilliset ohjeet, joissa käsitellään suoraan geneettistä seulontaa

Taulukko 2 kansainväliset vertailut: lainsäädäntö, poliittiset kannanotot, ammatilliset ohjeet, joissa käsitellään epäsuorasti geneettistä seulontaa

erityiskysymykset

perhetesteistä kaskadiseulontoihin väestöseulontoihin

Perhetestaus, joka on geneettistä testausta indeksitapauksesta sukulaisille, on nykyinen käytäntö lääketieteessä. Yksilöt voivat haluta testata, jos suvussa on jokin tietty sairaus, heillä on geneettisen häiriön oireita tai he ovat huolissaan geneettisen ongelman siirtämisestä lapsilleen. Niille, joiden testitulokset ovat positiivisia, päätös siitä, ehdotetaanko testejä sukulaisille, jää heidän harkintaansa. Geenitestejä tarjotaan yhä enemmän perheenjäsenille kaikissa elinkaaren vaiheissa. Nämä testit voivat olla joko seulontatestejä tai diagnostisia testejä.

geneettisessä seulonnassa on kaksi pääasiallista lähestymistapaa: sukuseulonta indeksitapauksesta alkaen (kaskadiseulonta, esim.familiaalisen hyperkolesterolemian seulonta) ja seulonta ottamatta huomioon sukuhistoriaa, esim. vastasyntyneen seulonta PKU: ta varten). Kaskadiseulontaan kuuluu sairastuneen henkilön diagnoosi, jota seuraa sukulaisten systemaattinen tunnistaminen ja testaus. Kaskadiseulonnan vaikutus on suhteellisen vähäinen.122 vaikka tauti tunnetaan suvussa, tietoa geneettisestä riskistä voidaan levittää vain pienelle osalle riskiryhmään kuuluvista sukulaisista tai sukulaiset voivat kieltäytyä testauksesta, ja perheiden yksilöiden käyttäminen yhteydenpidon aloittamiseen kaukaisiin sukulaisiin, mikä on välttämätöntä, kun kaskadointi menee pidemmälle kuin serkustasolla, on toimintaa, joka todennäköisesti tekee perinnöllisyysneuvojista epäsuosittuja yhteisössä.123 vaikka nämä tekijät otettaisiinkin huomioon, on kuitenkin väitetty, että kaskadiseulonta on edelleen tehokkaampaa kuin yleinen väestönseulonta ja että sen etuna on, että havaituilla kantajilla on yleisesti ottaen parempi tietämys taudista, koska he saattavat tuntea indeksitapauksen.55

väestöpohjainen seulonta on vaihtoehto kaskadiseulonnalle. Väestöpohjainen seulonta on kaskadiseulontaa tehokkaampi keino antaa suurimmalle määrälle kantajapareja tietoon perustuva valinta lisääntymisestä. Vaihtoehtoina on hyväksyä riski ja vain jatkaa, pidättäytyä biologisista lapsista, adoptiolla tai ilman, apuvälineellä tai munasoluluovutuksella, sikiödiagnoosilla tai preimplantaatiodiagnoosilla. Autosomaalisten resessiivisten häiriöiden kokemukset viittaavat siihen, että ne, jotka joutuvat alttiiksi synnyttämään lapsen, jolla on resessiivinen häiriö, pyytävät raskausdiagnoosia ja seurattua raskautta.124

seulontatapa (henkilökohtaiset kutsut, postit, lehtiset) on merkittävä hyväksymisasteeseen vaikuttava tekijä. On esimerkiksi raportoitu, että hemoglobiinihäiriöiden seulontaan tarvitaan kaikkia seuraavia: yleistä tietoa yleisölle ja raskaana oleville naisille, julisteita ja esitteitä, joilla kannustetaan kantajien testaukseen, diagnoosikohtaista tietoa tunnistetuille kantajille, tietoa pariskunnille, joissa molemmat kumppanit on testattu, täydelliset tiedot riskiryhmiin kuuluville pareille, tietoa potilaille ja perheille jokaisesta häiriöstä ja sen hoidosta sekä ohjeita lääkäreille hoidosta ja ennaltaehkäisystä sekä palvelusuunnittelijoille.125 se todennäköisyys, että kantajaseulonta olisi läheisesti sidoksissa sikiödiagnoosiin, on vaikuttanut keskusteluun siitä, milloin seulonta tehdään. Eräs koulukunta väittää, että tehokkain aika on raskauden aikana.60 toisenlaisen näkemyksen mukaan raskaudenaikainen seulonta asettaa epätoivottavan raskaan päätöksenteon taakan alttiille ja vangitulle ryhmälle, ja yksilöiden on annettava päättää kantajan aseman vaikutuksista ennen raskautta.106

tietoon perustuvaa suostumusta koskeva kysymys

vastoin tavanomaista kliinistä käytäntöä, jossa tutkimuksia tehdään oireista kärsiville henkilöille, jotka hakevat lääkärin apua, geneettisessä seulontaohjelmassa otetaan tutkittavaksi terveitä henkilöitä, ja tietty prosenttiosuus yksilöidään häiriön riskiksi toimenpiteen perustelemiseksi. Osallistumattomuudesta päättämisellä voi olla myös seurauksia. Kaikissa tapauksissa geeniseulontaa tarjoavat yksilöt joutuvat tekemään valinnan. Siksi on tärkeää, että lähestyneet henkilöt suostuvat liittymään seulontatestin tuntemukseen ja ymmärtämiseen sekä testin rajoituksiin, jotta he voivat päättää, haluavatko he tulla seulotuiksi.

lain ja lääketieteellisen deontologian noudattamiseksi on hyvin harvoja poikkeuksia lukuun ottamatta kunnioitettava yksilön oikeutta tehdä vapaasti ja tietoon perustuva päätös sellaisen testin suorittamisesta, joka saattaa paljastaa hänen geneettisessä koostumuksessaan mutanttigeenin, joka voi tuloksesta riippumatta vaikuttaa hänen elämäänsä. Jotta tämä voidaan tehdä, on täytettävä kolme ehtoa: 1) riittävä ymmärrys sellaisen päätöksen vaikutuksista, joka sisältää tietoa testin luonteesta, tulosten merkityksestä sekä olemassa olevasta ehkäisystä ja hoidosta, 2) valinnanvapaus ja kaikenlaisen rajoitteen puuttuminen ja 3) oikeustoimikelpoisuus antaa vapaa ja tietoon perustuva suostumus.126

kuitenkin geneettisen tiedon laaja ja monimutkainen luonne ja useimpien ihmisten tietämätön tämän alan tuntemus asettavat kyseenalaiseksi sen, onko saatu suostumus vapaa ja tietoon perustuva. Eri tutkimuksissa on selvitetty yksilöiden kokemuksia seulonnasta ja geeniseulontaohjelmaa tarjoavien terveydenhuollon ammattilaisten toimintaa. Näyttää siltä, että todella tietoon perustuvan suostumuksen saaminen monimutkaiselle testille, kuten MSAFP-seulonnalle, ei ole yksinkertainen prosessi. Osallistujat täyttivät muutamia, mutta eivät kaikkia, tietoon perustuvan suostumuksen kriteereistä. Naiset ymmärsivät, että testi oli vapaaehtoinen, mutta heidän käsityksensä positiivisen testituloksen merkityksestä ja vaikutuksesta oli puutteellinen. Tästä huolimatta he allekirjoittivat tietoon perustuvan suostumusasiakirjan.127 muut tutkimukset ovat osoittaneet, että yksilöiden on vaikea ymmärtää CF-kantajatestin tulosta ja riskiä saada CF-lapsi. Yhdessä tapauksessa vaikeuksia vaikeutti DNA-testin vähäinen herkkyys.128 toisessa tapauksessa Testimenetelmä (kaksivaiheinen menetelmä tai parimenetelmä) vaikutti testituloksen vaikutuksen ymmärtämiseen.129

jopa oikein ymmärrettynä tietoon perustuva suostumus esittää joukon jatkuvia ongelmia ja avoimia kysymyksiä. Näitä ovat muun muassa kysymys siitä, kuinka paljon tietoa potilaille on annettava ja kuinka paljon on liikaa, ja miten voidaan varmistaa tutkittavien täysi vapaaehtoisuus.130 joskus enemmän tietoa liittyy lisääntyneeseen ymmärrykseen käsitteestä ja joskus vähemmän tietoa paljastaminen näyttää liittyvän vähempään ahdistukseen. Se olisi kuitenkin suostumustavasta riippumatta. On jonkin verran näyttöä siitä, että on olemassa optimaalinen määrä tietoa, joka parantaa potilaan ymmärrystä ja joka voi puolestaan vähentää ahdistusta ja mahdollisia haittoja.131 British General Medical Council’ s guidance on seeking patients ’ consent (1999) tekee selväksi, että lääkäreiden on varmistettava, että potilaille annetaan kaikki tiedot, jotka he haluavat tai joita heidän pitäisi saada, jotta he voivat tehdä asianmukaisesti perustellun päätöksen.

sukusuhde

häiriön geneettinen luonne aiheuttaa usein riskivaikutuksia seulottavan henkilön perheenjäsenille, vaikka he eivät ehkä olisikaan tai ehkä haluaisivatkin osallistua seulontaohjelmaan. Heillä ei välttämättä ole edes aiempaa omakohtaista kokemusta mahdollisesti havaittavasta häiriöstä. Tällä tilanteella on psykologisia seurauksia yksilöille ja heidän perheilleen. Seulonta voi antaa luottamusta ja varmuutta, mutta myös ahdistusta. Riittävällä neuvonnalla ja tasapainoisella ja täsmällisellä tiedolla voi olla ratkaiseva merkitys, Mutta seulotulle väestölle tarjottavan neuvonnan määrä on usein vähäinen resurssivaikutusten vuoksi.

Alankomaiden terveysneuvoston mukaan 116 ennen geeniseulontaohjelman toteuttamista on pohdittava, oikeuttaako ”älä vahingoita” – periaate ihmisten kohtelemisen valinnoilla, joita on usein hyvin vaikea tehdä. Ellei häiriöstä kärsivän elämänlaadun parantamiseen ole saatavilla tehokasta hoitoa, seulonta rajoittaa yksilöiden päätöksentekoa lasten hankkimisesta, elintavoista ja siitä, miten elää loppuelämänsä. Koska tietyt geneettiset ominaisuudet eivät ehkä vaikuta terveyteen eivätkä johda taudin kehittymiseen, on tärkeää harkita, mitä hyötyä ja riskejä on siitä, että tietää, onko ominaisuus olemassa vai ei. Kantajaksi tunnistamisen jälkeen jotkut ovat kertoneet kokemuksia stigmatisoitumisesta ja siitä seuranneista ongelmista heikon itsetunnon kanssa. Uusien testien kehittyminen voi pahentaa näitä kysymyksiä ja edellyttää lisätutkimuksia.

muilta osin kantajien seulonnan vaikutukset perhe-ja sosiaalisiin suhteisiin edellyttävät, että yksilöiden edut ovat tasapainossa muiden yksilöiden ja koko yhteiskunnan etujen kanssa. Yksilön oikeus vaitiolovelvollisuuteen ja muiden yksilöiden oikeus saada tietoa mahdollisista haitoista voivat muodostua jännitteiseksi. Vuonna 1975 American Committee for the Study of Inborn Errors of Metabolism totesi, että seulonnan tulokset tulisi paljastaa muille ilman suostumusta vain silloin, kun se on välttämätöntä potilaan sairaanhoidolle tai muiden suojelemiseksi potilaan tilan aiheuttamilta riskeiltä. on ehdotettu, että kun tietojen luovuttaminen katsotaan tarpeelliseksi, ne olisi rajoitettava mahdollisimman vähiin tarvittaviin tietoihin. Näitä suuntaviivoja sovellettaisiin yksityishenkilöiden lisäksi myös vakuutuksenantajien ja työnantajien kaltaisiin yhteisöihin, jotka voisivat hyötyä tästä.132

Monitasoseulonta

DNA-pohjaisten diagnostisten menetelmien edistyminen on johtanut yhden sellaisen häiriön geneettisten häiriöiden ja mutaatioiden määrän nopeaan kasvuun, jolle seulonta on mahdollista. Nopeiden ja taloudellisten seulontatestien paneeli tulee yhä enemmän saataville. Näiden testien avulla voidaan löytää tietoa sairaudesta, kantajasta tai herkkyydestä useille häiriöille tai mutaatioille yhdellä kertaa.133 silloin käy yhä vaikeammaksi, ellei jopa mahdottomammaksi, tiedottaa seulontatarjouksen saaneille kaikista saatavilla olevista geneettisistä tiedoista ja niiden vaikutuksista.133 geneettisen seulonnan yhteydessä on kyse oikeudesta päättää, tehdäänkö geenitesti vai ei, korostaen oikeutta kieltäytyä. Itsemääräämisoikeuden ja rationaalisen päätöksenteon kunnioittamiseksi on ehdotettu ”geneerisen suostumuksen kehittämistä geneettiselle seulonnalle”, joka korostaisi laajempia käsitteitä ja yhteisiä nimittäjäkysymyksiä geneettisessä seulonnassa.134 tavoitteena on antaa riittävästi tietoa, jotta potilaat voivat tehdä tietoon perustuvia päätöksiä geneettisestä seulonnasta, mutta välttää kuitenkin tietojen ylikuormitus, joka voisi johtaa väärään suostumukseen.

kaupallistaminen

lääketieteellinen kiinnostus, potilaiden kysyntä tai tietoisuus käytettävissä olevista testausmahdollisuuksista ovat tekijöitä, jotka voivat johtaa geenitestimarkkinoiden kasvuun. Kun kuitenkin otetaan huomioon alueelle tehtyjen taloudellisten investointien määrä, tarve säilyttää potentiaalisten sijoittajien luottamus ja media-hype, joka usein ympäröi uutta geneettistä löytöä, monet pelkäävät, että yleisölle tarjotaan lukemattomia uusia geneettisiä palveluja ennen kuin oikeudellisia ja sosiaalisia seuraamuksia on täysin tutkittu.135 on esitetty huoli mahdollisuudesta tarjota testi, vaikka se ei olisi lääketieteellisesti osoitettu, sekä teknisen laadun valvonnasta, neuvonta-ja seurantapalvelujen saatavuudesta, luottamuksellisuusvaatimuksista tai geenitestauspalvelujen kustannuksista ja hyödyistä.136 tutkimusta on osoittanut, että neuvonta-ja suostumusprosessit, joiden pitäisi liittyä kaupallisiin palveluihin, ovat osoittautuneet riittämättömiksi.137,138 muut tutkimukset ovat kääntäen osoittaneet, että seulontatestien laadunvalvonta ja laatutiedot näiden testien suoramarkkinoinnista yleisölle on osoitettu CF carrier-seulonnassa Yhdistyneessä kuningaskunnassa.139 syyksi seulontaohjelmien toteuttamatta jättämiseen mainitaan kuitenkin testin kustannukset, vaikeus saada aikaa neuvontaan ja yksimielisyyden puute seulontaohjelmien tarpeellisuudesta. Joillekin tällaiset perustelut tekevät yksityisestä seulonnasta väistämätöntä, koska he olettavat, että yleisö vaatii tällaisia testejä.

biotekniikka – /lääketeollisuuden käyttämiä markkinointi-ja mainontastrategioita on myös arvosteltu sopimattomiksi keinoiksi välittää lääketieteellistä tietoa.140141 vaikka tutkimukset näyttävät osoittavan, että potilaat tukevat tämäntyyppistä mainontaa, terveydenhuollon tarjoajat uskovat, että se heikentää lääkärin ja potilaan välistä suhdetta kannustamalla kohtuuttomiin potilasvaatimuksiin.Toiset 142 ovat sitä mieltä, että’ kaupallinen painostus voi olla hyvä tapa arvioida väestön tarvetta’, koska ihmiset saavat punnita seulontatestin hyötyjä ja vaaroja ennen sen pyytämistä.16 Jos kuitenkin voidaan todeta riskialttiita tapauksia, olisiko se osa potilaiden oikeuksia, on edelleen ratkaisematon kysymys, onko kaikilla oikeus tietää geneettisestä asustaan ilman suoranaisia terveydellisiä syitä, vaikka se maksettaisiin yksityisesti. Kaupallisesti myytäviä diagnostiikkapalveluja on kuitenkin vain muutamia. Esimerkiksi Euroopassa CFTR: n geenimutaatiotestausmenetelmien laaja laatuarviointi osoittaa, että vain vähemmistö osallistuvista laboratorioista käyttää kaupallisesti saatavilla olevia mutaation toteamispakkauksia.143

Yhdistyneessä kuningaskunnassa geenitestejä käsittelevä neuvoa-antava Komitea144 on suositellut, että yritykset, jotka haluavat myydä geenitestejä postitse, rajattaisiin koskemaan kantajatestejä. Tätä lähestymistapaa on pidetty liian sallivana.145 Alankomaissa Terveysneuvosto116 on ehdottanut geenitestien rajoittamista siihen, mikä on lääketieteellisesti tarkoituksenmukaista. Terveydenhuoltojärjestelmän kautta tarjottavat kaupalliset testit ja palvelut näyttävät tarjoavan parhaat mahdollisuudet valvontaan ja sääntelyyn.137 146 etua ovat paremmat mahdollisuudet neuvontaan ja tukeen. Ehkäisevien toimenpiteiden muodossa tapahtuva seuranta voisi olla helpompi järjestää, ja raskaudenkeskeytystapauksissa voitaisiin helpommin keskustella valikoivasta raskaudenkeskeytyksestä, jos olosuhteet eivät yleensä ole vakavia. Väärinkäytön mahdollisuutta ei ehkä voida välttää, mutta se voi olla hyväksyttävää, kun otetaan huomioon ennakkokäsitysten kaupallisen geneettisen kantajan seulonnan edut.146

voidaan esittää tapaus, jossa tietyt geenitestit annetaan suoraan yleisölle.146 näiden on täytettävä tietyt ehdot. Valvontaelin, jossa kaikki asianosaiset ovat edustettuina, voisi ottaa tehtäväkseen päättää, mitä testejä olisi tarjottava terveydenhuollon kautta ja mitä suoraan. Tämä elin voisi myös arvioida niiden laatua, annettuja tietoja ja testata tulkintoja sekä keskustella korvaustarpeesta. Korvaus voisi olla keino valvoa laatua tai täyttää muut kriteerit.

paikalla olevat

”geneettinen seulontaohjelma on tehokas vain,jos kohdeväestö ja lääkärikunta hyväksyvät sen”, totesi Ranskan kansallinen eettinen neuvoa-antava komitea vuonna 1995.147, 148 tapa, jolla vakavan sairauden puhkeamisriskiä tarkastellaan, vaihtelee eri ryhmissä ja yksilöissä. Tietyt sairaudet, vaikka ne ovat yleisiä, ovat edelleen hämärän peitossa eri syistä: ei tyypillistä fenotyyppistä ilmaisua (CF), perheiden havaitsemaa salailua (esiintyy usein kehitysvammaistapauksissa, esimerkiksi fragile X-syndroomassa), geneettisten palvelujen saatavuuden epätasa-arvoa erityisesti etnisten vähemmistöryhmien osalta tai ammatillista yksimielisyyttä seulontaohjelman toteuttamisesta. Seulontaohjelman onnistumisen kannalta olennaista on myös lääkärin osallistuminen, erityisesti perusterveydenhuollon lääkäreiden osallistuminen tulosten tulkitsemiseen potilaille ja perheille geneetikon tapaamisen jälkeen. Seulontatapa voi myös vaikuttaa siihen, miten yhteiskunta suhtautuu yksilöitävissä oleviin vammaisiin: tasapainoisella tiedolla varmistetaan, ettei heitä pidetä menetettyjen ehkäisymahdollisuuksien seurauksena. Joka tapauksessa korkean osallistumisasteen ei pitäisi olla tavoite sinänsä.

tapahtumapaikalla, jonka kautta seulontaa tarjotaan, voi olla merkittäviä vaikutuksia palveluntarjoajan ja potilaan väliseen suhteeseen sekä geneettisten palvelujen ja muiden lääketieteellisten palvelujen (laboratoriot, perusterveydenhuollon klinikat) hyödyntämiseen. Seulonta luo velvoitteita seurata tarkempaa diagnostista testiä sekä mahdollisen vastuun ottaa uudelleen yhteyttä tai päivittää henkilöitä, kun parempia seulontatestejä kehitetään. Tiedotus ja neuvonta ovat ehdoton edellytys. Näiden uusien velvoitteiden kustannukset ja sosiaaliset vaikutukset olisi otettava huomioon geneettisen seulonnan aloittamista koskevassa päätöksessä.6,99 aikarajoitukset, sekä puute ja runsaasti tietoa, Alhainen toleranssi diagnostisia epäselvyyksiä voi estää lääkärit täyttävät riittävän hoidon, olisiko saada tietoon perustuvan suostumuksen, tarjota geneettistä neuvontaa tai seurata potilaita pitkällä aikavälillä. On väitetty, että geenitestien yleistyminen tekee pretest-neuvonnan tarjoamisesta epäkäytännöllistä.111 on todennäköistä, että neuvontaa annetaan vain positiivisille. Jo kaupalliset yritykset tarjoavat testausta postitse ilman mitään pretest neuvonta, CF carrier status ja triple testi. Erikoislääkäreiden lisäksi asianmukainen palvelukehitys edellyttää myös monitieteisten ryhmien muodostamista, asianmukaisen infrastruktuurin kehittämistä, mukaan lukien koulutetut geenineuvojat, sekä yhteistyötä potilastukiyhdistysten kanssa.125,105,148

muilta osin geenitestien suuri teknisyys ja moninaisuus edellyttävät erikoistuneita laboratorioita, koska tämä on olennainen edellytys tulosten ja niiden tulkinnan pysyvälle tekniselle laadulle. Habilitointimenettely ja laadunvalvonta on vahvistettava. Euroopan kystistä fibroosia käsittelevän yhteisjärjestön (European Concerted Action on Cystic Fibrosis) toteuttama laadunvalvontatutkimus on osoittanut, että monissa laboratorioissa (35%) on virheitä, joita ei voida hyväksyä rutiinitesteissä. Genotyypin määrityksen parantamiseksi on suositeltu, että rutiininomaisia diagnostisia laboratorioita ja harvojen tai maakohtaisten mutaatioiden keskitettyjä mutaatioanalyysilaitteistoja varten laadittaisiin konsensustestistrategia rajallisessa määrässä asiantuntijakeskuksia, joihin kuuluisi säännöllisiä koulutustilaisuuksia ja laadunarviointeja.143 jotta testejä voidaan tehdä suurelle määrälle ihmisiä, toteutettavuutta ja luotettavuutta koskevat pilottitutkimukset on tehtävä ennen aloittamista.99,149 tuloksia on tarkasteltava tarkkanäköisesti, koska pilottitutkimus tehdään etuoikeutetuissa olosuhteissa, jotka eivät välttämättä vastaa rutiinitestausmenettelyn tuloksia (osallistujien laatu ja motivaatio, mukaan lukien usein testatut henkilöt itse) (National Ethical Consultative Committee 1995).

kaikista näistä seikoista huolimatta yksilöohjaukseen kohdistuva painotus herättää kysymyksen siitä, pitäisikö geeniseulonnan hyödyttää yksilöä vai yhteiskuntaa ja ovatko nämä vastakkaisia. Nykyisin päätökset tekee yksilö tai pariskunta, joskin sitä, mitä päätöksiä voidaan tehdä, voivat rajoittaa resurssit ja juridiset rajoitukset. Todettiin, että kansanterveyden alalla geeniseulontaohjelmat nähdään keinona vähentää kustannuksia ja yksilön kärsimystä.111 Tanskassa on arvioitu, että vastasyntyneiden fenyyliketonurian ja synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan seulontakustannuksiin kohdistuvat säästöt ovat tulevaisuudessa 28 kertaa suuremmat kuin seulontakustannukset.150 kirjoittajat katsovat, että on toivottavaa laajentaa nykyistä seulontaohjelmaa kattamaan joukko harvinaisia perinnöllisiä aineenvaihduntasairauksia, joita esiintyy yleisesti. Tämä vaikuttaa realistiselta tandem-massaspektrometrian myötä, joka mahdollistaa kustannustehokkaan samanaikaisen seulonnan metabolian synnynnäisten virheiden ryhmälle. Suomessa riskialttiiden raskauksien hauraiden X-mutaatioiden seulonta on osoittanut, että jos sairastuneelle aiheutuvien hoitokustannusten välttäminen nähdään koko yhteiskunnan eduksi, seulonta tuntuu taloudellisesti perustellulta.60 kuitenkin tapauksissa, joissa hoitovaihtoehdot ovat rajalliset, on suositeltavaa olla suojatoimia, jotka suojaavat yksilöitä paineilta valita vaihtoehtoja, kuten välttää hedelmöityksen tai lopettaa vaikuttaa sikiöiden, vain koska ne olisivat halvempia kuin kliininen hoito yksilön taudin kanssa.136

geeniseulontaohjelmien arviointi

ohjelman arvioinnin tarkoituksena on antaa puolueetonta tietoa palvelun vaikutuksista, jotta voidaan tiedottaa politiikkojen laatimisesta ja resurssien kohdentamisesta vastaaville tahoille.6 hyödyllisten seulontaohjelmien tunnistaminen, oikeiden strategioiden kehittäminen ja niiden tehokas toteuttaminen ei ole helppoa. Seuranta, arviointi ja laadunvalvonta ovat tärkeitä osatekijöitä kaikissa uusissa seulontaohjelmissa. Myös silloin, kun samaa testiä käytetään seulontaan ja diagnostiseen testaukseen, sen ennustearvo (positiivisten testaajien osuus, joilla on ehto, tai negatiivisten, joilla ei ole sairautta) vaihtelee. Herkkyyden muutokset (testin kyky havaita kaikki ne, joilla on tai jotka kehittävät taudin), spesifisyys (kyky luokitella oikein ne henkilöt, joilla ei ole tai jotka eivät kehity tautia) ja geneettisen testin ennustava arvo tapahtuvat siirryttäessä populaatiosta, jonka esiintyvyys on suuri, populaatioon, jonka esiintyvyys on alhainen. Tämä voi johtua joko häiriön vähäisemmästä esiintyvyydestä ja siitä johtuvasta testin positiivisen ennustearvon laskusta tai genotyypin ja selvän taudin välisestä heikommasta korrelaatiosta yleisväestössä, mikä johtuu todetusta vinoumasta alkuperäisessä populaatiossa.6 Se, mikä muodostaa kohtuullisen herkkyyden, spesifisyyden tai positiivisen ennustavan arvon, voi vaihdella häiriöstä toiseen ja on sekä testien suoritusominaisuuksien että väärälle tai puuttuvalle tunnistukselle annetun arvon funktio verrattuna tapausten tunnistamisen hyötyyn.136 kysymyksiä testin luotettavuus (kyky testin oikein määrittää ihmisiä ryhmään toistuvien toimenpiteiden ja arvioi vaihtelua johtuu testausmenetelmä) ja pätevyys (kyky tunnistaa ihmiset oikein joko ottaa tai ei ole, geneettinen ominaisuus) on myös käsiteltävä.99,6

seulontamenetelmien yhdistelmiä on ehdotettu, jotta voitaisiin havaita kohtuullinen osuus häiriöriskissä olevista henkilöistä. Downin oireyhtymä, sekä ensimmäisen raskauskolmanneksen seulonta ja toisen raskauskolmanneksen seulonta ovat tehokkaita keinoja valita naisten CVS tai amniocentesis, mutta on epävarmuutta siitä, mikä seulontamenetelmä olisi suositeltavaa väestötasolla. Jos raskauden aikana tarjotaan useita seulontatestejä peräkkäin, arvioidun riskin olisi perustuttava kaikkiin testituloksiin riippumatta niiden ajankohdasta.151,152 CF: lle on myös arvioitu useita CFTR-mutaatioiden havaitsemismenetelmiä.143.153 pätevyyttä (oikea tulkinta ja oikea-aikainen, yksiselitteinen, tulosten raportointi) on sovellettava samassa laboratoriossa sekä kaikissa laboratorioissa.154 näin ollen luotettavuutta, pätevyyttä ja pätevyyttä koskevia toimenpiteitä olisi säänneltävä ja niitä olisi arvioitava säännöllisesti ja jatkuvasti.6

toinen seikka, joka on otettava huomioon, kun testejä laajennetaan tutkimusympäristöstä laajaan seulontaan, on se, että testi ei ehkä ole helposti muunnettavissa laajaan käyttöön taloudellisista syistä.6 seulonnan kustannukset ovat toinen tärkeä kysymys ohjelman arvioinnissa. Se rajoittuu kuitenkin usein rahoitukselliseen näkökohtaan verrattuna siihen, että hoidettaisiin henkilöä, jolla on kyseinen tauti tai joka arvioidaan todettua tautiin liittyvää genotyyppiä kohti. Kustannus-hyötyanalyysi perustuu teknisiin näkökohtiin, joilla mitataan ohjelmien vaikutusta ja sitä, miten hyvin ne saavuttavat asetetut tavoitteet.6 vaikka hyödyn kvantifiointikriteerit voivat olla tieteellisestä näkökulmasta tarkoituksenmukaisia, testattavien käsitykset saattavat poiketa toisistaan. Seulontaan on omaksuttu paljon kriittisempi lähestymistapa, ja on pyritty varmistamaan, että yhteisössä toteutetaan tehokkaasti ja tasapuolisesti uusia ohjelmia, joista on osoittautunut olevan hyötyä ja jotka yleisö voi hyväksyä.155

tutkimukset viittaavat siihen, että seulontakäytäntö ei ole yhtenäinen ja että systemaattinen arviointi puuttuu.156,157,158 seulontakeskustelussa on keskitytty lähinnä testiominaisuuksiin ja-suorituskykyyn kultakantaan nähden, mutta vähemmän huomiota on kiinnitetty politiikan muodostamiseen, priorisointiin, täytäntöönpanoon ja laadunvarmistukseen testimenettelyn tehokkuudesta, tehokkuudesta ja turvallisuudesta. Mutta ilman näitä elementtejä on raportoitu laadun ja testituloksen heikkenevän, koska rekrytoinnit ja seuranta ovat puutteellisia.156

Yhdistyneessä kuningaskunnassa on laadittu puitteet kansallisten seulontaohjelmien arvioinnille ja täytäntöönpanolle. Tavoitteena on varmistaa, että seulontaohjelmia ei tuoda kansallisiin terveyspalveluihin, ellei ole vankkaa näyttöä siitä, että hyöty on haittoja suurempi.159 tämän vuoksi olisi ihanteellista, että uusia seulontahankkeita koskevat poliittiset päätökset perustuisivat satunnaistetuista kontrolloiduista kokeista saatuun näyttöön, mutta useimmissa olosuhteissa, joita varten seulontaohjelmaa ehdotettiin, tarvittaisiin suuria kokeita.160 Skotlannissa on tehty ehdotuksia seulonnan laadun ja tarkoituksenmukaisuuden parantamiseksi: (1) olisi laadittava kansalliset ohjeet, joilla edistetään samojen keskeisten seulontatoimien toteuttamista kaikissa johtokunnissa; (2) tarkastus-ja laadunvalvontaohjelmien olisi oltava yleismaailmallisia ja järjestelmällisiä; (3) olisi selkeytettävä ammatillisten ja johtotehtäviin liittyvien vastuiden ja vastuuvelvollisuuden rajoja; (4) kaikkia ehdotettuja uusia seulontaohjelmia olisi arvioitava Maailman terveysjärjestön klassisten periaatteiden mukaisesti ennen niiden käyttöönottoa.157 Yhdysvalloissa geenitestausta käsittelevä työryhmä on havainnut useita ongelmia, jotka vaikuttavat uusien geenitestien turvallisuuteen ja tehokkuuteen, sellaisina kuin ne on määritelty: geenitestien pätevyys ja hyödyllisyys, laboratorioiden laatu sekä terveydenhuollon tarjoajien ja kuluttajien asianmukainen käyttö. Näiden havaintojen perusteella työryhmä suositteli ”politiikkoja, joilla vähennetään haitallisten vaikutusten todennäköisyyttä, jotta testauksen hyödyt voidaan täysin toteuttaa haitattomina”.136