Antityroid drugs (ATDs) otettiin kliiniseen hoitoon yli kuusi vuosikymmentä sitten ja mullisti kilpirauhasen liikatoiminnan hoidon (1). Nämä lääkkeet otettiin kuitenkin käyttöön jo paljon ennen nykyisiä tiukkoja prekliinisiä ja kliinisiä testausstandardeja, joihin sisältyy teratogeenisen potentiaalin arviointi.
varhaisissa tapausraporteissa todettiin aplasia cutis, joka liittyi metimatsolin (MMI) käyttöön raskauden aikana (2), kun taas propyylitiourasiilia (PTU) käyttäneiden äitien synnyttämillä lapsilla oli vähän synnynnäisiä epämuodostumia. Näin syntyi käsitys, että MMI (tai kantayhdiste karbimatsoli) oli teratogeeninen, kun taas PTU oli turvallinen käytettäväksi raskauden aikana. Raportit, joissa kuvailtiin choanal atresiaa ja yhteisiä kasvonpiirteitä lapsilla, jotka ovat syntyneet MMI: tä käyttäville äideille raskauden alkuvaiheessa, kiteyttivät edelleen uskomuksen siitä, että on olemassa erityinen metimatsolin alkiosairaus (3, 4).
kun otetaan huomioon, että jopa 4000 naista vuodessa Yhdysvalloissa saa Gravesin taudin (Gd) (5), asiantuntijapaneelin arvioitavaksi tuli sen määrittäminen, pitäisikö PTU: ta tai MMI: tä käyttää ensisijaisesti raskauden aikana. Niinkin äskettäin kuin vuonna 2007 annetuissa Endocrine Society Clinical Practice-ohjeissa (6) vahvistettiin MMI: n mahdollisen teratogeenisuuden käsite ja suositeltiin PTU: n käyttöä yksinomaan raskauden aikana (6).
kun vuonna 2009 esitettiin Clarion call-tutkimus PTU: n käyttöön liittyvästä mahdollisesta maksatoksisuudesta ja maksan vajaatoiminnasta (1 lapsella 2000: sta ja 1 aikuisella 10 000: sta) (7, 8), ATDs: ää raskauden aikana käyttävät naiset joutuivat uuden ongelman eteen. Otanko MMI säästää maksatoksisuus riskejä itselleni ja laittaa lapseni haittaa, tai en ota PTU säästää lapseni haittaa ja asettaa itseni vaarassa?
tämän ongelman vuoksi American Thyroid Association ja American Association of Clinical Endocrinologists Taskforce on Hypertyreosis and Other Causes of Thyrotoxicosis ehdottivat vuonna 2009 PTU: n käyttöä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ja MMI: n käyttöä raskauden loppuosan aikana. Tämän varoittavan suosituksen mukana tuli vastuuvapauslauseke, jonka mukaan MMI: n ja PTU: n suhteellisia syntymävikariskejä koskevat tiedot olivat vaatimattomia ja ristiriitaisia (9). Lisäksi lautakunta vaati lisätutkimuksia perustutkimuksista sekä epidemiologisista ja kliinisistä tutkimuksista (9).
Andersenin ym. (10) tässä JCEM: n numerossa laatima raportti on viimeisin tästä aiheesta viime vuosina tehdyistä tutkimuksista. Niiden pakottavat tiedot kiistävät käsityksen siitä, että PTU ei ole teratogeeninen ja asettavat PTU: n ja MMI: n suhteelliset syntymävikariskit kliiniseen perspektiiviin.
tutkittaessa Tanskan valtakunnallista kohorttia, jossa oli 817 093 lasta, tekijät tunnistivat 564 pikkulasta, jotka altistuivat alkuraskauden aikana PTU: lle, 1097 lasta, jotka altistuivat MMI: lle (tai karbimatsolille), 159 lasta, jotka altistuivat sekä PTU: lle että MMI: lle, ja suuren altistumattoman kontrolliryhmän (10). Keskitetyn terveydenhuollon raportointijärjestelmän ansiosta kirjoittajat pystyivät arvioimaan syntymävian riskejä tavalla, joka minimoi tietoaukot, raportointivirheet ja potilaan keskeyttämisen.
tekijät havaitsivat suhteellisen suuren synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyyden lapsilla, jotka altistuivat ATDs: lle raskauden alkuvaiheessa. Vastaavia syntymävikoja havaittiin sikiöillä, jotka altistuivat PTU: lle (8,0%), MMI: lle (9,1%) ja MMI: lle ja PTU: lle 10,1%, verrattuna 5%: iin altistumattomilla lapsilla (10). PTU: hun liittyi yleisimmin epämuodostumia kasvojen ja kaulan alueella, ja joillakin PTU: lle altistuneilla lapsilla diagnosoitiin sydän-ja verisuonijärjestelmän vikoja, kuten sydämen väliseinän vikoja, keuhkoläpän ahtauma ja keuhkovaltimon ahtauma (10). MMI liittyi vertailussa choanal atresiaan, ruokatorven atresiaan, omphaloseeliin, omphalomesenterisiin kanavapoikkeamiin ja aplasia cutikseen. Yhdistelmähoitoon liittyi virtsajärjestelmän epämuodostumia (10).
Tanskasta saadut tutkimukset täydentävät viimeaikaisia epidemiologisia ja tieteellisiä perustutkimuksia, joita on tehty tästä aiheesta muualla maailmassa. Yoshihara et al (11) tarkasteli 6744: n GD: tä sairastavan japanilaisen naisen tuloksia, jotka tulivat raskaaksi. Kirjoittajat yksilöivät 1426 naista, joita hoidettiin MMI: llä, 1578 naista, joita hoidettiin PTU: lla, ja 2065 naista, jotka eivät saaneet mitään lääkitystä GD: n hoitoon raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana (11). Merkittävien poikkeamien osuus oli MMI-ryhmässä 4,1%, PTU-ryhmässä 1,9% ja 2.1% hoitamattomassa ryhmässä (11). MMI-ryhmässä todettuja synnynnäisiä epämuodostumia olivat aplasia cutis, omphalocele, omphalomesenteric-kanavan poikkeavuudet ja ruokatorven atresia (11). PTU-ryhmässä havaittuihin syntymävaurioihin kuuluivat syndaktylia, suolistomalrotaatio, imperforaatti peräaukko, hydronefroosi ja situs inversus (11).
Tri Donald Mattisonin pyynnöstä Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development-tutkimuslaitoksessa toimiva kansainvälinen syntymävikojen seuranta-ja tutkimuskeskus, jossa oli mukana useita eri maita, käytti tapauskohtaista epidemiologista lähestymistapaa myös tämän kysymyksen tutkimiseen (12). Yhteensä 127 lasta syntyi äideille, joilla oli ensimmäisen raskauskolmanneksen ATD-altistus (12). Niistä 52 tyyppisiä epämuodostumia analysoitiin, situs inversus, munuaisten dysgenesis, ja sydämen ulosvirtauskanavan vikoja havaittiin liittyvän prenataalista altistumista PTU (12). MMI yhdistettiin choanal atresiaan ja omphaloceleen (12.
ryhmämme tutki myös food and Drug Administrationin (FDA) tietoja, jotka on saatu Tiedonvapauslain (S. A. Rivkees, julkaisemattomat tiedot) kautta. FDA haittavaikutusten raportointijärjestelmä tiedostot PTU ja MMI tarkasteltiin. PTU: sta raportoitiin yhteensä 375 haittavaikutusta ja MMI: stä 625. PTU: lla oli 19 sikiövaurioraporttia (5% kaikista raporteista) ja MMI: llä 40 raporttia (6,4% kaikista raporteista). Sikiövaurioita tai perinataalisia ongelmia, jotka liittyivät PTU: hun, olivat peräaukon ahtauma, aplasia cutis, synnynnäinen sydänsairaus, Dandy Walkerin oireyhtymä, luuston dysplasia, ruoansulatuskanavan poikkeavuudet, raajojen viat, polydaktylia ja kallon viat. MMI: hen liittyviä synnynnäisiä epämuodostumia tai perinataalisia ongelmia olivat peräaukon ahtauma, aplasia cutis, synnynnäinen sydänsairaus, ruokatorven atresia, ruoansulatuskanavan poikkeavuudet ja omfalosele. Tietojen luonteesta johtuen näiden sikiövaurioiden yleisyyttä tai esiintyvyyttä ei ollut mahdollista arvioida.
tämän kysymyksen vaikutus synnytyskäytäntöön osoitettiin myös takautuvassa kaupallisten vakuutuskorvausten analyysissä, joka tehtiin Yhdysvalloissa käyttäen tietokantaa, jossa oli 904 497 naista (5). GD: n keskimääräinen vuotuinen esiintyvyys oli 2,46 1000 raskaana olevaa naista kohti. Synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys 1000 lasta kohti oli MMI-hoitoa saaneilla naisilla 55, 6, PTU-hoitoa saaneilla 72, 1 ja ilman hoitoa jääneillä naisilla 58, 8 (5). Mielenkiintoista, nämä tutkimukset osoittivat myös, että määrä varhaisessa vaiheessa lopetettujen raskauksien oli paljon suurempi naisilla määrätty MMI (31%) kuin PTU (9%) (5). Ottaen huomioon nykyiset varoitukset siitä, että MMI voi liittyä lisääntynyt riski synnynnäisten epämuodostumien, on mahdollista, että naiset, jotka olivat käyttäneet MMI kannustettiin tai tunsi tarvetta lopettaa raskaudet. On todellakin olemassa ennakkotapaus siitä, miten väärä riskikäsitys voi vaikuttaa raskaudenkeskeytyksiin. Esimerkiksi Tšernobylin ydinreaktorin räjähdyksen jälkeen monet raskaudet Kreikassa lopetettiin, vaikka ne eivät olleet vaarassa (13). Ja, kuten tässä esimerkissä, on vähän tietoa tukemaan käsitystä, että raskaudet lopetetaan MMI altistuminen.
myös eläinkokeista on saatu uutta tietoa. Koska teratogeenisuustestejä ei ollut tehty tavanomaisissa eläinmalleissa, tehtiin useita National Institutes of Health-rahoitteisia tutkimuksia eri eläinmalleilla (14, 15). Hiirillä, joita hoidettiin lyhyen aikaa embryogeneesin kriittisen vaiheen aikana ja joiden MMI-tai PTU-annokset olivat jopa 20-kertaisia verrattuna ihmisillä käytettyyn annokseen, ei havaittu MMI-hoidon haittavaikutuksia (14). Hiirillä, joita hoidettiin PTU: lla alkiogeneesin aikana, havaittiin hermostoputken sulkeutumisen viivästymistä ja sydämen toimintahäiriöitä (14). Geneettiset analyysit osoittivat, että PTU häiritsi solunsiirtoprosesseihin liittyviä molekyylikaskadeja (14). Huomattuaan, että nämä tutkimukset sisälsivät lyhytaikaista ATDs-hoitoa raskauden aikana, uusia muodollisia toksikologisia tutkimuksia tehdään nyt hiirillä ja rotilla, joita hoidettiin PTU: lla tai MMI: llä koko raskauden ajan ja arvioidaan tiineyden lopussa, syntymän jälkeen ja aikuisiällä.
sammakon alkioilla tehtiin myös tutkimuksia, jotka helpottavat hiirillä alkioiden käsittelyä varhaisemmassa kehitysvaiheessa kuin mahdollista (15). Kehityshäiriöitä ei havaittu sen jälkeen, kun eristettyjä alkioita oli käsitelty MMI: llä, ei edes hyvin suurilla pitoisuuksilla lääkettä (15). PTU-altistukseen liittyi kuitenkin kehityshäiriöitä, joihin kuuluvat lateralisaatiovirheet, situs inversus ja suoliston malrotaatio. Kun sädekehän toiminta gastrocoel kattolevy, joka on samanlainen kuin solmukohtien alueella nisäkkäiden, joka hallitsee vasen-oikea kehitys lateralisaatio, tutkittiin, PTU todettiin häiritä normaalia kaavaa vasemmalta oikealle sädekehän virtaus (15). Nämä havainnot tarjoavat biologisen selityksen kliinisille tutkimuksille, jotka kuvaavat situs inversusta, muita lateralisaatioita ja suoliston epämuodostumia, jotka liittyvät prenataaliseen PTU-altistukseen (11, 12).
pohdittaessa Andersenin ym. (10) raporttia ja muita viimeaikaisia asiaan liittyviä tutkimuksia voimme nyt luopua tavanomaisesta viisaudesta, jonka mukaan MMI on teratogeeninen ja PTU ei. Voimme myös laittaa suhteelliset riskit PTU ja MMI hoidon raskauden aikana oikeassa perspektiivissä. On reilua sanoa, että kumpaankin lääkitykseen voi liittyä pieni syntymävaurioiden riski, ehkä kaksinkertaistuminen, joka voi vaihdella 2-10 prosentista. Tätä syntymävikojen määrää on tarkasteltava 1-5%: N (5, 10-12) taustavikojen perusteella ja sillä perusteella, että jopa kaikkein voimakkain kehityshäiriöaine tai teratogeeni voi nostaa rakennevikojen määrän 40%: iin. Lisäksi ilmoitetut ATD: hen liittyvät sikiövauriot eivät liity älylliseen heikentymiseen, ja niitä voidaan hoitaa joko lääketieteellisesti tai kirurgisesti hyvin tuloksin.
missä mennään tästä eteenpäin? Mitä suosittelemme naisille, joita hoidetaan kilpirauhasen liikatoimintaan raskauden aikana tällä hetkellä ja tulevaisuudessa?
ensin on tunnustettava, että jokainen ATD voi aiheuttaa mahdollisen riskin sikiölle. Riski liittyy syntymävaurioita voi vaihdella 2-10% ja voi vaihdella PTU ja MMI. On myös todennäköistä, että nämä mahdolliset sikiön komplikaatioriskit liittyvät ja ovat suuremmat raskaana olevilla naisilla, joita hoidetaan ATDs: llä ensimmäisen kolmanneksen aikana verrattuna toiseen ja kolmanteen kolmannekseen. Tätä oletusta ei kuitenkaan ole testattu kliinisesti. Toiseksi, vaikka on välttämätöntä vaatia uusien, vähemmän myrkyllisten ATDs: ien kehittämistä, meidän on tunnustettava tässä Ja nyt. Atd: itä on tällä hetkellä vain kaksi, eikä uusia lääkkeitä ole näköpiirissä. Kolmanneksi, olipa tahallista tai ei, väärä käsitys siitä, että MMI on teratogeeninen ja PTU ei ole edistää raskauden lopettamista.
neljänneksi, meidän on tunnustettava, että raskauden aikaiset hyper – tai hypotyroiditilat asettavat sekä äidin että sikiön vaaraan riskejä, jotka ylittävät ATDs: n riskit. On hyvin tunnustettu, että lääketieteellinen hoito Gd raskauden aikana on haastavaa ja voi liittyä epänormaali vaihtelut kilpirauhashormonitasot. Tämän myöhemmän vaiheen osalta kilpirauhasen vajaatoiminta raskauden aikana liittyy lisääntyneeseen keskenmenon riskiin ja mahdolliseen jälkeläisten älyllisen kapasiteetin heikentymiseen (16). Kilpirauhasen liikatoiminta raskauden aikana liittyy raskauden menetykseen, sikiön kasvun hidastumiseen ja kilpirauhasmyrskyyn (16).
kilpirauhasen liikatoiminnan muu kuin lääketieteellinen hoito raskauden aikana on myös monimutkaista. Radioaktiivinen jodihoito on vasta-aiheinen raskauden aikana (17). Kilpirauhasen poistoleikkaukseen liittyy lisääntynyt raskaudenmenetyksen riski ensimmäisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana, minkä vuoksi suositellaan, että naiset leikataan toisen raskauskolmanneksen aikana (17). Jopa toisen raskauskolmanneksen aikana on 5% tai enemmän sikiön menetyksen riski, joka liittyy leikkaukseen (18). Vertailussa, ei-raskaassa tilassa, oikein annosteltuna, radioaktiivista jodia voidaan käyttää pienellä riskillä, ja leikkauksen riskit ovat myös pienet, kun suuri määrä kilpirauhaskirurgeja suorittaa (17).
näin vastaus kysymykseen ” Mitkä ovat optimaaliset ATDs raskauden aikana?”ei ole joko PTU tai MMI, vaan niiden tarpeen ehkäisy. Suurimmalla osalla raskauden aikana ATDs-hoitoa saavista naisista on ennestään GD (5, 10, 11). Runsaat tiedot osoittavat, että GD häviää itsestään vain vähemmistöllä aikuisista (17, 19). Siksi meidän on kysyttävä itseltämme: miksi me edelleen kiellämme hedelmällisessä iässä olevilta naisilta lopullisen hoidon, joko radioaktiivisen jodin tai leikkauksen, sellaisen tilan vuoksi, joka on harvinaislaatuinen ja johtaa naiset epämiellyttävien valintojen tielle?
notifications
this work was supported by National Institutes of Health Grant R01HD065200
Disclosure Summary: the author has nothing to Declaration.
artikkeli katso sivu
lyhenteet
-
ATD
tyroidilääke
-
GD
Gravesin tauti
-
MMI
metimatsoli
-
PTU
propyylitiourasiili.
.
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
;
.
.
.
;
:
–
.