rajat mikrobiologiassa

Johdanto

invasiivinen aspergilloosi (IA) on mahdollisesti hengenvaarallinen sairaus, jota esiintyy useimmiten vaikeasti immuunipuutteisilla potilailla, kuten akuuttia myelooista leukemiaa sairastavilla potilailla, myelotoksisesta hoidosta johtuvaa pitkittynyttä neutropeniaa sairastavilla potilailla tai allogeenisen hematopoieettisen solusiirron tai kiinteän elinsiirron jälkeen, ja arvioidaan vaikuttavan noin 200 000 potilaaseen vuodessa (Brown et al., 2012). Hoidon oikea-aikainen aloittaminen on tärkeää selviytymisen parantamiseksi, mutta diagnoosi on edelleen tunnetusti vaikeaa, varsinkin kun turvaudutaan tavanomaiseen kulttuuriin tai mikroskopiaan (Lamoth and Calandra, 2017). Tämän vuoksi viimeisten 2 vuosikymmenen aikana on otettu käyttöön uusia biomarkkereita IA: n varhaiseen diagnosointiin. Olemme tiivistäneet näiden testien edut ja haitat taulukossa 1. Näiden biomarkkereiden diagnostista suorituskykyä voidaan edelleen parantaa käyttämällä niitä testien yhdistelmänä (Aguado et al., 2015; Neofytos et al., 2015).

Galaktomannaani (GM) kuuluu polysakkaridien ryhmään, joka koostuu mannoosin selkärangasta ja vaihtelevasta määrästä galaktofuraanin sivuketjuja. GM muodostaa suuren osan Aspergillus spp: n soluseinästä. (Latgé et al., 1994). Näiden galaktofuranoosia sisältävien polysakkaridien koko vaihtelee 35-200 kDa: n välillä ja sieni erittää niitä In vivo invasiivisen kasvun aikana. Viime vuosina invasiivisen aspergilloosin (IA) diagnosoinnissa on käytetty galaktofuranoosia sisältäviä antigeenejä, mukaan lukien GM. Tähän mennessä yleisimmin käytetty menetelmä GM: n määrittämiseksi seerumi-ja bronkoalveolaarisessa huuhtelunesteessä (BAL) on kaksinkertainen sandwich-entsyymiin sidottu immuunimääritys (Platelia™ Aspergillus antigen, Bio-Rad, Marnes-la-Cocquette, Ranska). Tämä määritys perustuu rotasta johdettuun EB-A2-monoklonaaliseen IgM-vasta-aineeseen, joka toimii sieppaus-ja detektorivasta-aineena ja joka sitoutuu selektiivisesti neljään tai useampaan GM: n β(1 → 5) galaktofuranosyylijäämään (Mennink-Kersten et al., 2004). US Food and Drug Administration on hyväksynyt tämän määrityksen, se on kaupallisesti saatavilla, ja se on sisällytetty mikrobiologisena kriteerinä European Organization for Research and Treatment of Cancer-Mycosis Study Group consensus definitions of invasiivinen sienitauti (Pauw et al., 2008). Vaikka tämä määritys on hyväksytty käytettäväksi vain seerumi-ja BAL-nesteissä, GM: n määrittäminen onnistui muissa matriiseissa, kuten aivo-selkäydinnesteessä (Chong et al., 2016), virtsa (Reischies et al., 2016), plasma (White et al., 2013), ja nestettä paiseista (Verweij et al., 2000) on raportoitu myös. Tulokset ilmoitetaan optisena tiheysindeksinä (ODI), jossa kliinisen näytteen absorbanssiarvoa verrataan valmistajan toimittamien kahden vertailunäytteen (cut-off-kontrollien) keskiarvoon. Absorbanssitasot ovat kuitenkin luotettavia vain tietyllä aikavälillä riippuen käytetystä fotometrityypistä. Tämä merkitsee määrityksen merkittävää rajoittamista. Korkeammilla optisilla tiheyksillä GM-pitoisuuden ja absorbanssiarvon välinen suhde muuttuu epälineaariseksi (Kuva 1), mikä johtaa lineaarisen vaihteluvälin ylittävien pitoisuuksien aliarviointiin. Koska vertailustandardien optinen tiheys voi vaihdella määritysjaksojen välillä, raja, jolla määritys muuttuu epälineaariseksi, voi myös vaihdella. Valmistajan ohjeiden mukaan valorajan hallintalaitteiden keskimääräisen optisen tiheyden on oltava ≥0,300 ja ≤ 0,800. Esimerkiksi hyvälaatuinen fotometri, jonka lineaarinen absorbanssi on 2.5 pystyy näin ollen ilmoittamaan ODI-arvon tarkasti välillä 8.33 (keskirajakontrollin 0.300) ja 3.13 (keskirajakontrollin 0.800). Heikkolaatuisemmassa fotometrissä, jonka lineaarinen absorbanssialue on enintään 1,0, tämä luotettavan kvantitointiraja voi olla niinkin alhainen kuin 1,25 (kun keskimääräinen valoraja on 0,800). Suuria ODI-arvoja on tulkittava varoen. Korkeampien GM-arvojen (lineaarisen vaihteluvälin ulkopuolella) täsmälliseen määrittämiseen ELISA-arvo olisi toistettava sarjalaimennetuissa näytteissä tai olisi käytettävä muita tarkempia menetelmiä, kuten massaspektrometriaa. Tällä hetkellä valmistaja suosittelee 0,5: n raja-arvoa sekä seerumissa että Balissa. Koska BAL: ssä on suuri määrä vääriä positiivisia tällä raja-arvolla, EORTC-MSG-kriteerien tulevassa tarkistuksessa ehdotetaan kuitenkin korkeampaa raja-arvoa 1,0.

TESTIOMINAISUUDET ja rajoitukset GM detection diagnosoinnissa IA on tutkittu hyvin ja on tehty useita meta-analyysejä (Pfeiffer et al., 2006; Zou et al., 2012; Leeflang et al., 2015). Diagnoosin lisäksi seerumin GM (SGM) on myös tutkittu tuloksen ennustamiseksi hoidon aloittamisen jälkeen, erityisesti koska testi on helppo suorittaa, laajalti saatavilla, pitkälti Aspergillus spesifinen, standardoitu ja objektiivinen. SGM-pitoisuus in vivo määräytyy kuitenkin kasvavan sienen tuotanto-ja eritysnopeuden lisäksi myös imeytymisnopeudella verenkiertoon sekä poistumisnopeudella verenkierrosta.

GM: n suhteellisen suuren koon vuoksi antigeeni ei voi diffundoitua vapaasti keuhkorakkuloista keuhkohiussuonien endoteelikerroksen kautta; kiertoon pääsemiseksi tarvitaan angio-invaasiota. Tämä vahvistettiin ihmisen keuhkorakkuloiden in vitro-mallissa, jossa GM ilmestyi verenkiertoon vasta aspergilluksen invasiivisen kasvun jälkeen alveolaari-kapillaarikalvon kautta (Hope et al., 2007). On selvää, kuten on selvästi osoitettu histopatologisissa tutkimuksissa ja tutkimuksissa, joissa käytetään kvantitatiivista polymeraasiketjureaktiota (PCR), ANGIO-invaasion aste (ja siten sienitaakka) vaihtelee taustalla olevan tilan luonteen mukaan, massiivisen invaasion ja suuren sienitaakan kanssa neutropenisissa malleissa ja pääasiassa tulehduksen kanssa, jossa on vähän invaasio ja alhainen sienitaakka steroidien indusoimissa malleissa (Sheppard et al., 2006). Hoito vaikuttaa edelleen GM: n tuotantoon; tämä selittää sGM: n havaitsemisen vähentyneen herkkyyden potilailla, jotka saavat homeaktiivista hoitoa (Leeflang et al., 2015). Tämä havainto vahvistettiin eläinmalleissa, joissa pitoisuudesta riippuva vaikutus sGM: n toteamiseen osoitettiin triatsoleilla, polyeeneillä ja tutkimuslääkkeillä, kuten orotomideilla (Petraitiene et al., 2001; Petraitis et al., 2016; Kimura ym., 2017; Negri ym., 2017). Yhdessä mallissa sGM: n paradoksaalinen nousu kaspofungiinihoidon jälkeen (Petraitiene et al., 2002) mahdollisesti sienisoluseinän synteesin häiriön vuoksi. Muut ekinokandiineja käyttävät mallit eivät kuitenkaan pystyneet toistamaan tätä ilmiötä (Miceli ja Anaissie, 2007). On todennäköisempää, että ”paradoksaalinen vaikutus” johtui tehottomasta hoidosta, joka johti lisääntyneeseen sienikuormitukseen, eikä lisääntyneestä vapautumisesta soluseinästä, koska ekinokandiinien on osoitettu vaikuttavan vain vähän Aspergillus spp.: iin. ihmisillä (Viscoli et al., 2009). Useimmissa vertailevissa eläinmalleissa ei havaittu eroa SGM-kinetiikassa eri sienilääkkeiden välillä, kun niitä verrattiin samalla tehotasolla.

sGM eliminoituu eri reittejä in vivo. Käyttämällä radioaktiivisesti merkittyä A: ta. fumigatus GM, rotan ja kanin malli IA osoitti maksan pitoisuus noin kolmasosa alun perin ruiskutetaan annoksesta kautta ottoa Kupfferin soluissa (Bennett et al., 1987). Makrofagimannoosireseptorilla on keskeinen rooli tässä prosessissa, koska maksan soluunotto väheni tämän reseptorin estäjien (Bennett ym., 1987). Toinen kolmannes erittyi munuaisten kautta 24 tunnin kuluessa, mikä vastaa GM: n esiintymistä IA-potilaiden virtsassa (Reischies et al., 2016). Munuaispuhdistuma riippuu myös munuaistoiminnasta (ja molekyylin koosta), mistä on osoituksena myös HEMODIALYYSIPOTILAAN IA: n tapausselostus, jonka mukaan sGM-tasot olivat koholla riittävästä hoidosta ja kliinisestä paranemisesta huolimatta (Saleeby ym., 2005). Neutrofiilien uskotaan myös osallistuvan kiertävän GM: n kertymiseen ja poistumiseen. Tämä selittäisi merkittävästi suuremman herkkyyden sGM: n toteamisessa neutropeenisilla potilailla verrattuna ei-neutropeenisiin potilaisiin (Pfeiffer et al., 2006). Lisäksi kanimalli vahvisti, että alhaisemmat sGM-tasot näkyvät Ei-neutropeenisissa kaniineissa verrattuna neutropeenisiin kaniineihin, kun taas Bal-nesteessä ei havaittu eroja GM: ssä (Petraitiene et al., 2015). Siksi interaktio tuotannon ja erityksen välillä invasiivisen kasvun, sienitaakan koon, homeenestohoidon, munuaisten ja maksan toiminnan sekä neutropeenisen tilan aikana johtaa sGM: n monimutkaiseen kineettiseen profiiliin.

määrittääksemme GM: n roolin ja sen kinetiikan nykytilanteen IA: n tuloksessa etsimme MEDLINE-tietokannasta Pubmedin kautta käyttäen seuraavaa jäsenneltyä kyselyä: (”galaktomannan” tai ”galaktomannan”) ja (”prognosis” tai ”prognosis” tai vastaus tai ”therapy” tai ”Therapeutics” tai ”therapeutics” tai ”outcome”). Kaikkiaan 911 artikkelista valittiin 56 artikkelia otsikon ja abstraktin perusteella.

kinetiikka ihmisillä

emme löytäneet mitään tietoa sGM: n kinetiikasta sen jälkeen, kun se oli annettu terveille vapaaehtoisille, mikä mahdollistaisi sen kinetiikan ja metabolian yksityiskohtaisen tutkimisen. Väärän positiivisuuden eri lähteet (kuten GM: ää sisältävät elektrolyyttiliuokset tai beetalaktaamiantibiootit) antavat kuitenkin jonkin verran tietoa sen kinetiikasta ihmiskehossa. Yhdessä tutkimuksessa tarkasteltiin sGM: ää beetalaktaamiantibioottien infuusion jälkeen potilailla, jotka olivat aiemmin GM – seronegatiivisia ja joilla ei clinico-radiologisten merkkien ja oireiden perusteella katsottu olevan IA (Aubry ym., 2006). Infuusion jälkeen havaittiin äkillistä sGM-arvon nousua. Sen jälkeen laskeneiden sGM-pitoisuuksien perusteella tekijät arvioivat SGM: n eliminoinnin puoliintumisajaksi seerumissa 2, 4 päivää. Vaikuttavia parametreja, kuten kreatiniinipuhdistumaa ja neutrofiilien määrää, ei kuitenkaan raportoitu. Huurneman et al ehdottivat farmakokineettistä mallia sGM: n kehittymiselle sienilääkityksen aikana (kuva 2), joka perustui pieneen määrään IA-lapsipotilaita, jotka saivat vorikonatsolia terapeuttisen lääkeaineseurannan yhteydessä (Huurneman et al., 2016). Tämä malli sopi hyvin todellisiin arvoihin, mutta sitä rajoitti varsinaisten sGM-mittausten hyvin pieni määrä, mahdolliset IA-tapaukset mukaan luettuina ja se, ettei siinä otettu huomioon kolmea eri metaboliareittiä (munuainen, maksa ja neutrofiilit).

GM: n vaikutus lähtötilanteessa tulokseen

tunnistimme 16 tutkimusta, joissa GM: ää tarkasteltiin lähtötilanteessa vasteen ja eloonjäämisen ennustajana (Taulukko 2). Kaikissa mukana olleissa tutkimuksissa käytettiin Platelia™ Aspergillus antigeenimääritystä, joskin eri cut-offeissa. Kaikissa tutkimuksissa oli mukana aikuispotilaita, joilla oli todettu ja todennäköinen IA, ellei taulukossa toisin mainita. Emme voineet tunnistaa ristiriitaisia tuloksia artikkelien välillä: sekä tilastollisesti merkittävät tulokset että ei-merkittävät trendit viittasivat samaan suuntaan.

kaiken kaikkiaan sGM-tason ja sekä lyhyen että pitkän aikavälin elossaoloajan välillä oli vahva ja johdonmukainen korrelaatio päivästä 42 päivään 180. Hyvin suoritetussa prospektiivisessa satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa verrattiin anidulafungiinia yhdessä vorikonatsolin kanssa pelkkään vorikonatsoliin, todettiin lähtötilanteen sGM: n olevan vain yksi kolmesta riippumattomasta viikon 6 eloonjäämisen ennustajasta monimuuttuja-analyysissä (Marr ym., 2015). Potilaiden osittaminen SGM-positiivisuuden mukaan lähtötilanteessa (raja-arvolla 0.5) potilaat jaettiin kahteen ryhmään, joissa sGM-positiivisilla potilailla oli huomattavasti suurempi kuolleisuus (Fisher et al., 2013; Hoyo et al., 2014; Kim et al., 2014; Neofytos et al., 2015; Jung ym., 2017). Kolme ryhmää määritti erilaisen raja-arvon SGM ≥ 2.0 Youdenin indeksin tai käyrän alaisen alueen analyysin perusteella (Fisher et al., 2013; Mikulska et al., 2013; Imbert ym., 2016). Kun ositettu tämän cutoff, kaksi tutkimusta löysi suuntaus kohti korkeampi 42 ja 90 päivän kaikki syyt kuolleisuus (Mikulska et al., 2013; Imbert ym., 2016), jossa toinen tutkimus osoittaa tilastollisesti merkitsevän eron sekä 6 viikon hengitystiekuolleisuuden, 180 päivän hengitystiekuolleisuuden että 180 päivän kokonaiskuolleisuuden osalta (Fisher et al., 2013).

tämä suhde osoittaa kahden sienitaudin etenemistä määrittävän tekijän välisen vuorovaikutuksen. Kuten aiemmin on osoitettu, sGM korreloi sienitaakan kanssa. Näin ollen suuremman sienitaakan (tai lähtötilanteen sGM-arvon) voidaan odottaa johtavan huonompiin tuloksiin. Toisaalta neutrofiilien ja GM: n välillä on yhteys, sillä neutrofiilit ovat välttämättömiä sekä sGM: n että itse sienen puhdistamiseksi. Itse asiassa korkeampi sGM diagnoosin yhteydessä on osoitettu korreloivan alhaisempiin neutrofiilimääriin (Jung ym., 2017).

eräässä tutkimuksessa raportoitiin myös merkittävä yhteys BAL GM: n ja viikon 6 eloonjäämisen välillä (López-Medrano ym., 2016). BAL GM: n ja tuloksen välistä suhdetta on kuitenkin tulkittava varoen, koska muut eivät voi toistaa tätä havaintoa. On huomattava, että BAL GM-testaus riippuu infektiopaikasta, näytteenottopaikasta (näytteenottovirhe), ei-standardoidusta BAL-nesteen keruusta sekä testatun BAL-nesteen osasta (Racil et al., 2011).

GM-kinetiikan vaikutus tulokseen

tunnistimme 21 tutkimusta, joissa GM-kinetiikkaa tarkasteltiin vasteen ja eloonjäämisen ennustajana. Neljä kuvailevaa tutkimusta jätettiin tilastollisen analyysin puuttumisen vuoksi (Kwak et al., 2004; Maertens et al., 2005; Suankratay et al., 2006; Lai et al., 2007). Loppuosa on esitetty taulukossa 3. Kaikissa mukana olleissa tutkimuksissa käytettiin Platelia™ Aspergillus antigeenimääritystä. Kaikissa tutkimuksissa oli mukana aikuispotilaita, joilla oli todettu ja todennäköinen IA, ellei taulukossa toisin mainita.

kuten lähtötason myynti -, hallinto-ja yleiskustannusten kehitys lähtötason jälkeen näyttää korreloivan merkittävästi tuloksiin. Useimmat tutkimukset osittivat potilaat tuloksen (hoitovaste tai eloonjääminen) mukaan, ja niissä havaittiin merkittäviä eroja sGM-arvojen keskiarvoissa eri ajankohtina (Woods et al., 2007; Maertens et al., 2009; Nouér et al., 2011, 2012; Park S. H. et al., 2011; Park S. Y. et al., 2011; Han et al., 2015; Neofytos et al., 2015; Vehreschild et al., 2017). Tutkimuksissa, joissa alkuperäinen sGM-arvo otettiin huomioon ja joissa arvioitiin laskunopeutta, havaittiin, että tämä on hyvä ennustaja tuloksen samoin (Boutboul et al., 2002; Koo ym., 2010; Khanna et al., 2013; Chai et al., 2014; Teering ym., 2014; Neofytos ym., 2015). Esimerkiksi sGM-arvojen nousu viikolla 2 ≥1, 0 lähtöarvoon verrattuna, hoidon ennustettu epäonnistuminen viikolla 6 herkkyydellä 66%, spesifisyys 87% ja positiivinen ennustearvo 94% (Boutboul ym., 2002). Kirjoittajat valitsivat katkaisun 1,0, koska he määrittivät tämän olevan pienin merkittävä varianssi korkeammilla optisilla indekseillä. Lisäksi jatkuvasti negatiivinen sGM liittyi vahvasti hyviin tuloksiin (Neofytos et al., 2015). Toisessa tutkimuksessa normalisoidun seerumin 1, 3-β-D-glukaanin (BDG, toinen IA: n biomarkkeri) ja sGM: n (käyttäen z-pisteytyksiä) yhdistelmä ennusti kliinistä vastetta viikoilla 6 ja 12 (Neofytos ym., 2015). Tämä näytti kuitenkin johtuvan kokonaan sGM-kinetiikasta, sillä pelkästään BDG ei pystynyt ennustamaan kumpaakaan, kun taas lähtötilanteen ja viikon 2 välinen ero ennusti kliinistä vastetta viikoilla 6 ja 12. Yhdessäkään tutkimuksessa ei pystytty tunnistamaan eroja sGM: ssä ennen viikkoa 1.

Chai et al. vorikonatsolihoito osoitti sGM-puhdistuman olevan aikaisempi kuin amfoterisiini B-hoito (Chai et al., 2014). Tämä on kuitenkin toisin kuin eläinmalleissa, joissa SGM-kinetiikassa ei havaittu eroa atsoli-ja polyeenikäsittelyn välillä (Petraitiene et al., 2001). Lisäksi toisessa tutkimuksessa, johon osallistui 93 potilasta, ei havaittu eroja käytettyjen sienilääkkeiden profiileissa (Koo et al., 2010).

muiden biomarkkereiden vaikutus tulokseen ja eloonjäämiseen

GM: n lisäksi IA: n diagnosoinnissa käytetään muita kvantitatiivisia biomarkkereita, kuten BDG: tä ja Aspergillus PCR: ää. Nämä voivat siis teoriassa tarjota täydentävää tietoa ennusteesta ja hoitovasteesta, koska niillä on eri tuotanto-ja eliminaatiolähteet. Toden totta, BDG: n vähenemisen viikolla 2 on osoitettu korreloivan eloonjäämiseen viikoilla 6 ja 12 (Neofytos ym., 2015). Tämä lasku oli kuitenkin hitaampaa kuin sGM: n lasku, eikä se ollut yhtä herkkä ennustamaan hoitovastetta. Taantumisnopeudella näyttää kuitenkin olevan vaikutusta eloonjäämiseen: BDG-tasojen 2, 51 pg/mL/vrk: n lasku oli 73, 5%: n herkkyys ja 83, 5%: n spesifisyys eloonjäämisen ennustamiseen (Pini et al., 2016). Bis(metyylitio)gliotoksiinin (bmGT), aspergilluksen sekundaarimetaboliitin, jota on ehdotettu täydentäväksi biomarkkeriksi, pitoisuudet seerumissa osoittivat olevan merkitsevästi korkeammat potilailla, jotka kuolivat 30.päivänä (2, 36 ± 4, 76 vs. 1, 4 ± 7, 58 mg/L, p < 0, 01; Vidal-García ym., 2016).

toisessa tutkimuksessa kvantitatiivinen Aspergillus PCR osoitti hyvän korrelaation alkuperäisen kopiomäärän ja 90 päivän kuolleisuuden välillä sekä pysyvän PCR-positiivisuuden välillä 2-3 viikon jälkeen ja 30 ja 90 päivän kuolleisuuden välillä (Imbert ym., 2016). Samoin Aspergillus-RNA: n väheneminen verenkierrossa viikoilla 4-6 korreloi heikosti viikon 12 vasteeseen (κ = 0, 621, p = 0, 026), mutta ei viikon 6 vasteeseen (Zhao ym., 2016). SGM: n ja kiertävän Aspergillus-RNA: n välistä yhteyttä ei löytynyt. Nämä ei-GM-biomarkkerit näyttävät olevan erityisen hyödyllisiä sGM-negatiivisilla potilailla, mutta SGM-arvot päihittävät sGM-positiiviset potilaat (joiden ennuste on huonompi alusta alkaen), ja niiden avulla voidaan arvioida antifungaalisen tehon vasta hoidon myöhemmissä vaiheissa.

mitä seuraavaksi?

tähänastiset tiedot viittaavat voimakkaaseen korrelaatioon sekä lähtötilanteen sGM: n ja tuloksen välillä että sGM: n kinetiikan ja tuloksen välillä. Nämä korrelaatiot perustuvat kuitenkin keskimääräisiin sGM-arvoihin, eivätkä ne tuo juurikaan lisäarvoa yksittäisen potilaan hoitoon, lähinnä erityisten kynnysarvojen puuttumisen vuoksi. Siksi useat kirjoittajat ovat ehdottaneet kliinistä päätöstä koskevia sääntöjä löytöjensä perusteella. Näiden ehdotettujen sääntöjen validointi on kuitenkin puutteellista sekä alkuperäisessä populaatiossa, josta ne on johdettu, että ulkoisissa validointipopulaatioissa. Näin ollen tarkkoja indikaattoreita tarkkuudesta, herkkyydestä, spesifisyydestä ja muista parametreista ei ole saatavilla, minkä vuoksi nämä ehdotetut päätössäännöt eivät vielä sovellu käytettäväksi päivittäisessä kliinisessä käytännössä. Lisäksi edellä käsitellyistä tutkimuksista, joissa käytettiin Platelia™ Aspergillus ELISA-valmistetta, yksikään ei käsitellyt korkeampien sGM-tasojen epälineaarisuutta. Useissa tutkimuksissa on sovellettu muutoksia EORTC-MSG-konsensuksen määritelmiin, mukaan lukien useimmiten muut isäntäkriteerit, kuten AIDS, kirroosi ja krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, ja muut kliiniset kriteerit, mikä vaikeuttaa tulosten vertailua ja tulkintaa. Lisäksi monissa tutkimuksissa sGM-näytteiden määrä potilasta kohden on pieni tai hyvin pieni. Tätä kierretään joskus mallintamalla sGM: n keskimääräinen kinetiikka populaatiossa ja käyttämällä tätä mallia ennustamaan odotusarvo tietyllä aikapisteellä aiempien arvojen perusteella. Tuloksena saatua arviota käytetään tämän jälkeen tarkempiin analyyseihin. Molemmat lähestymistavat ovat luonnostaan puolueellisia, koska todelliset arvot kyseisenä ajankohtana eivät ole tiedossa.

tällä hetkellä kliinisissä tutkimuksissa, joissa arvioidaan sienilääkkeitä, käytetään ensisijaisena hoitotuloksena eloonjäämistä viikolla 6 tai viikolla 12 tai kliinistä vastetta, joka on määritelty EORTC-MSG-kriteereissä (Segal et al., 2008). On ehdotettu korvaavia tuloksia aikaisempaa tehon arviointia varten, mikä mahdollistaisi mahdollisesti lyhyemmän kliinisten tutkimusten keston. Yksi tällainen päätetapahtuma määrittelee onnistumisen toistuvasti negatiiviseksi sGM: ksi (<0, 5) Vähintään 2 viikon ajan ensimmäisen negatiivisen sGM: n jälkeen. Tämä osoitti hyvän korrelaation eloonjäämiseen 56 hematologisella potilaalla (kappa-korrelaatiokerroin 0, 861, p < 0, 0001), mikä vastaa sitä, mitä voidaan odottaa edellä kuvatuista kineettisistä tiedoista (Woods et al., 2007). Tämä havainto vahvistettiin kolmessa hematologisilla potilailla tehdyssä riippumattomassa tutkimuksessa, joissa kaikissa havaittiin samankaltaisia Kappa-korrelaatiokertoimia tämän korvaavan merkkiaineen ja kliinisen tuloksen ja eloonjäämisen välillä (Maertens et al., 2009; Nouér ym., 2011; Park S. H. et al., 2011). Tämä määritelmä ei kuitenkaan mahdollista tehokkuuden arviointia ennalta määrätyssä päätepisteessä (esim.1 tai 2 hoitoviikon jälkeen), mikä voisi olla erittäin hyödyllistä päätöksenteon ohjaamisessa. Tässä yhteydessä ei ole vielä saatavilla luotettavaa ja asianmukaisesti validoitua varhaista sijaissynnytysmerkkiainetta.

vaikka sGM: n herkkyys IA: n diagnosoinnille on pienempi potilailla, joilla ei ole neutropeniaa, kiinteitä elinsiirtopotilaita ja homeaktiivista antifungaalista estohoitoa saavia potilaita, tämä ei näytä vaikuttavan sGM: n ennustaviin ominaisuuksiin. Useissa tutkimuksissa oli mukana potilaita, joilla ei ollut neutropeniaa tai kiinteitä elinsiirtopotilaita (Koo ym., 2010; Park S. Y. et al., 2011; Russo et al., 2014; Teering ym., 2014; Neofytos et al., 2015; Imbert ym., 2016; Jung ym., 2017), tai tarkasteli näitä populaatioita yksinomaan (Hoyo et al., 2014; Heylen et al., 2015; López-Medrano ym., 2016). Näiden tutkimusten tulokset vastasivat hematologisilla potilailla tehtyjen tutkimusten tuloksia. Emme voineet tunnistaa tutkimuksia, joissa tarkasteltiin eroa kinetiikassa homeaktiivisen antifungaalisen estolääkityksen potilaiden välillä. Useat tutkimukset kuitenkin sisälsivät tämän populaation kokonaisanalyysiinsä (Home-aktiivisella antifungaalisella estohoidolla hoidetun tutkimuspopulaation prosentuaalinen osuus: vaihteluväli 4, 3–85%, mediaani 50%), ja tulokset olivat samanlaisia kuin potilailla, jotka eivät saaneet estohoitoa (Park S. Y. et al., 2011; Hoyo et al., 2014; Kim et al., 2014; López-Medrano ym., 2016; Jung ym., 2017). Voimme näin ollen päätellä, että potilailla, joilla on korkea alkutila sGM, ja potilailla, joiden sGM ei laske, on edelleen suurempi riski huonoon lopputulokseen riippumatta perussairaudesta tai estohoidosta. Tarkka kinetiikka voi kuitenkin vaihdella näiden eri populaatioiden välillä, eikä sitä ole tutkittu yksityiskohtaisesti.

johtopäätös

lähtötason sGM ja sGM-kinetiikan kehityssuunnat korreloivat vaikutustenarvioinnissa saavutettuun tulokseen (sekä vaste että elossaoloaika). Lisäksi sGM: llä näyttää olevan varhainen ennustepotentiaali, erityisesti hematologisilla potilailla. Tarvitaan kuitenkin kiireellisesti lisätutkimuksia, jotta voidaan määrittää tarkat kliinisesti merkittävät raja-arvot ja niiden testausominaisuudet, minkä jälkeen validointi tehdään sekä hematologisissa että ei-hematologisissa populaatioissa. Lisäksi useat muut biomarkkerit, kuten BDG, bmGT ja Aspergillus DNA tai RNA, näyttävät tarjoavan täydentävää tietoa, vaikka näistä biomarkkereista on toistaiseksi vain vähän näyttöä.

tekijän kannanotot

TM osallistui aineiston keräämiseen ja artikkelin laatimiseen. TM, EG, KL ja JM osallistuivat artikkelin kriittiseen tarkistamiseen ja julkaistavan version lopulliseen hyväksymiseen.

Eturistiriitaselvitys

TM on saanut luentoa honoraria Gileadista ja matkatukea MSD: ltä ja Gileadilta. JM on saanut tutkimusapurahoja, matkatukea ja luento honoraria gileadilta, MSD: ltä, Basilea Pharmaceuticalsilta, Astellasilta ja Pfizeriltä ja osallistunut MSD: n, Gileadin, Astellasin, Basilean, Pfizerin, F2G: n, Amplyxin, Scynexisin ja Cidaran neuvottelukuntiin. KL on saanut tutkimusapurahoja, matkatukea ja luentokunnioita gileadilta, MSD: ltä ja Pfizeriltä. Hän osallistui MSD: n ja Gileadin neuvottelukuntiin.

toinen kirjoittaja ilmoittaa, että tutkimus tehtiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, joita voitaisiin pitää mahdollisena eturistiriitana.