haittavaikutukset
seuraavat vakavat haittavaikutukset on kuvattu alla ja muualla merkinnöissä:
- progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)
- herpesinfektiot
- maksatoksisuus
- yliherkkyys/vasta-Ainemuodostus
- immunosuppressio/infektiot
kliiniset tutkimukset kokemus
koska kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutusten määriä ei voida suoraan verrata jonkin toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa todettuihin haittavaikutusten yleisyyksiin, eivätkä ne välttämättä heijasta käytännössä havaittuja Esiintyvyyksiä.
yleisimmät haittavaikutukset (ilmaantuvuus ≥ 10%) olivat päänsärky ja väsymys sekä MS-että Crohnin tauti-tutkimuksissa. Muita yleisiä haittavaikutuksia (ilmaantuvuus ≥ 10%) MS-populaatiossa olivat nivelkipu, virtsatieinfektio, alahengitystieinfektio, gastroenteriitti, vaginiitti, masennus, raajakipu,vatsavaivat, ripuli ja ihottuma. Muita yleisiä haittavaikutuksia(ilmaantuvuus ≥ 10%) CD-ryhmässä olivat ylähengitystieinfektiot ja pahoinvointi.
MS-tutkimuksissa useimmin raportoidut haittavaikutukset, jotka johtivat kliiniseen toimenpiteeseen (ts .TYSABRI-hoidon keskeyttämiseen), olivat urtikaria (1%) ja muut yliherkkyysreaktiot (1%) sekä CD-tutkimuksissa (tutkimukset CD1 ja CD2) Crohnin taudin paheneminen (4, 2%)ja akuutit yliherkkyysreaktiot (1, 5%).
yhteensä 1617 multippeliskleroosipotilasta sai Tysabri-hoitoa, ja altistumisen keston mediaani oli 28 kuukautta. Yhteensä 1563 potilasta sai Tysabri-hoitoa kaikissa CD-tutkimuksissa 5 kuukauden mediaanialtistuksen ajan; näistä potilaista 33% (n=518) sai vähintään vuoden hoitoa ja 19% (n = 297) vähintään kaksi vuotta hoitoa.
MS-taudin kliiniset tutkimukset
TYSABRI-hoidon MS1-tutkimuksessa yleisimmät vakavat haittavaikutukset olivat infektiot (3, 2% vs 2, 6% inplabossa,mukaan lukien virtsatieinfektio ja keuhkokuume), akuutit yliherkkyysreaktiot (1, 1% vs 0,3%, mukaan lukien anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot), masennus(1, 0% vs 1, 0%, mukaan lukien itsemurha-ajatukset tai-yritykset) ja sappikivitauti (1, 0% vs 0, 3%). MS2-tutkimuksessa vakavat haittavaikutukset umpilisäkkeen tulehduksessa olivat myös yleisempiä TYSABRI-hoitoa saaneilla potilailla (0, 8% verrattuna 0, 2%: iin lumelääkeryhmässä).
taulukossa 2 luetellaan MS1-tutkimuksessa esiintyneet haittavaikutukset ja valikoidut laboratoriopoikkeamat, joiden esiintyvyys oli vähintään 1 prosenttiyksikköä suurempi TYSABRI-hoitoa saaneilla kuin Placebo-hoitoa saaneilla potilailla.
Taulukko 2: Haittavaikutukset tutkimuksessa MS1 (MonotherapyStudy)
| haittavaikutukset (ensisijainen termi) | TYSABRI n = 627 % |
lumelääke n=312 % |
| yleistä | ||
| päänsärky | 38 | 33 |
| väsymys | 27 | 21 |
| nivelkipu | 19 | 14 |
| epämiellyttävä tunne rinnassa | 5 | 3 |
| muut yliherkkyysreaktiot** | 5 | 2 |
| akuutit yliherkkyysreaktiot** | 4 | <1 |
| kausiluonteinen allergia | 3 | 2 |
| jäykkyys | 3 | <1 |
| painon nousu | 2 | <1 |
| painon lasku | 2 | <1 |
| infektio | ||
| virtsatieinfektio | 21 | 17 |
| Alahengitystieinfektio | 17 | 16 |
| gastroenteriitti | 11 | 9 |
| vaginiitti* | 10 | 6 |
| Hammasinfektiot | 9 | 7 |
| Herpes | 8 | 7 |
| nielurisatulehdus | 7 | 5 |
| psyykkiset häiriöt | ||
| masennus | 19 | 16 |
| Luusto, lihakset ja sidekudos | ||
| kipu raajoissa | 16 | 14 |
| lihas cramp | 5 | 3 |
| Joint swelling | 2 | 1 |
| Gastrointestinal | ||
| Abdominal discomfort | 11 | 10 |
| Diarrhea NOS | 10 | 9 |
| Abnormal liver function test | 5 | 4 |
| Skin | ||
| Rash | 12 | 9 |
| Dermatitis | 7 | 4 |
| Pruritus | 4 | 2 |
| yöhikoilu | 1 | 0 |
| kuukautishäiriöt* | ||
| epäsäännölliset kuukautiset | 5 | 4 |
| dysmenorrea | 3 | <1 |
| amenorrea | 2 | 1 |
| munasarjakysta | 2 | <1 |
| neurologiset häiriöt | ||
| Kiertohuimaus | 6 | 5 |
| uneliaisuus | 2 | <1 |
| munuaiset ja virtsatiet | ||
| virtsan kiireellisyys / esiintymistiheys | 9 | 7 |
| virtsankarkailu | 4 | 3 |
| Vahinko | ||
| Raajavammat | 3 | 2 |
| ihon haavauma | 2 | <1 |
| terminen poltto | 1 | <1 |
| *prosenttiosuus perustuu vain naispotilaisiin. * * akuutit yliherkkyysreaktiot verrattuna muihin yliherkkyysreaktioihin määritellään 2 tunnin kuluessa infuusiosta ja yli 2 tunnin kuluessa. |
||
MS2-tutkimuksessa perifeerinen Edem oli yleisempi Tysabri-hoitoa saaneilla potilailla (5% vs 1% lumelääkettä saaneilla).
Crohnin taudin kliiniset tutkimukset
seuraavia vakavia haittavaikutuksia induktiotutkimuksissa CD1 ja CD2 raportoitiin yleisemmin TYSABRI-hoidon kuin lumelääkkeen yhteydessä ja niitä esiintyi vähintään 0, 3%: lla: suolitukos tai ahtauma (2% vs. 1% inplacebossa), akuutit yliherkkyysreaktiot (0.5% vs. 0%), vatsan alueen kiinnikkeitä(0, 3% vs. 0%) ja sappikivitautia (0, 3% vs. 0%). Samanlaisia vakavia haittavaikutuksia havaittiin ylläpitotutkimuksessa CD3. Taulukossa 3 luetellaan CD1-ja CD2-tutkimuksissa ilmenneet haittavaikutukset (mediaanialtistus 2, 8 kuukautta).Taulukossa 4 luetellaan CD3-tutkimuksessa esiintyneet haittavaikutukset (mediaanialtistus 11, 0 kuukautta).
Taulukko 3: Haittavaikutukset tutkimuksissa CD1 ja CD2(Induktiotutkimukset)
| haittavaikutukset * | TYSABRI n = 983 % |
lumelääke n=431 % |
| yleistä | ||
| päänsärky | 32 | 23 |
| väsymys | 10 | 8 |
| nivelkipu | 8 | 6 |
| influenssan kaltainen sairaus | 5 | 4 |
| akuutit yliherkkyysreaktiot | 2 | <1 |
| vapina | 1 | <1 |
| infektio | ||
| ylähengitystieinfektio | 22 | 16 |
| Emätintulehdukset** | 4 | 2 |
| virusinfektio | 3 | 2 |
| virtsatieinfektio | 3 | 1 |
| hengityselimet | ||
| nielun ja kurkunpään kipu | 6 | 4 |
| yskä | 3 | <1 |
| Ruoansulatuselimistö | ||
| pahoinvointi | 17 | 15 |
| Dyspepsia | 5 | 3 |
| ummetus | 4 | 2 |
| ilmavaivat | 3 | 2 |
| aftainen suutulehdus | 2 | <1 |
| iho | ||
| ihottuma | 6 | 4 |
| kuiva iho | 1 | 0 |
| Kuukautishäiriö | ||
| dysmenorrea** | 2 | <1 |
| * esiintymistiheys oli vähintään 1% suurempi inTYSABRI-hoitoa saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. * * prosenttiosuus ainoastaan naispotilailla. |
||
Taulukko 4: Haittavaikutukset CD3-tutkimuksessa (Ylläpitotutkimus)
| haittavaikutukset * | TYSABRI n = 214 % |
lumelääke n=214 % |
| yleistä | ||
| päänsärky | 37 | 31 |
| influenssan kaltainen sairaus | 11 | 6 |
| perifeerinen turvotus | 6 | 3 |
| hammassärky | 4 | <1 |
| infektio | ||
| influenssa | 12 | 5 |
| sinuiitti | 8 | 4 |
| Emätintulehdukset** | 8 | <1 |
| virusinfektio | 7 | 3 |
| hengityselimet | ||
| yskä | 7 | 5 |
| Ruoansulatuselimistö | ||
| alavatsakipu | 4 | 2 |
| Luusto, lihakset ja sidekudos | ||
| selkäkipu | 12 | 8 |
| kuukautiset Häiriö | ||
| dysmenorrea** | 6 | 3 |
| * esiintymistiheys oli vähintään 2% suurempi TYSABRI-hoitoa saaneilla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. * * prosenttiosuus ainoastaan naispotilailla. |
||
infektioita
progressiivista Multifokalleukoenkefalopatiaa (PML) esiintyi kolmella potilaalla, jotka saivat Tysabri-inkliinisiä tutkimuksia . Kaksi PML-tapausta havaittiin niillä 1869 potilaalla, joilla oli multippeliskleroosi ja joita hoidettiin keskimäärin 120 viikkoa. Nämä kaksi potilasta olivat saaneet Tysabri-hoitoa interferonibeeta-1a: n lisäksi . Kolmas tapaus sattui kahdeksan annoksen jälkeen yhdellä niistä 1043: sta Crohnin tautia sairastavasta potilaasta, joilta arvioitiin PML. Markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu lisää PML-tapauksia TYSABRI-hoitoa saaneilla multippeliskleroosia ja Crohnin tautia sairastavilla potilailla, jotka eivät saaneet samanaikaisesti immunomodulatorista hoitoa.
MS1-ja MS2-tutkimuksissa minkä tahansa tyyppisten infektioiden esiintyvyys oli noin 1 , 5 potilasvuotta kohti sekä TYSABRI-hoitoa että lumelääkettä saaneilla potilailla.Tartunnat olivat pääasiassa ylähengitystieinfektioita, influenssaa ja virtsatietulehduksia. MS1-tutkimuksessa vakavan infektion ilmaantuvuus oli noin 3% TYSABRI-hoitoa saaneista potilaista ja lumelääkettä saaneista potilaista. Useimmat potilaat eivät keskeyttäneet Tysabri-hoitoa infektion aikana. Ainoa opportunistinen infektio multippeliskleroosi clinicaltrials oli tapaus cryptosporidial gastroenteriitti pitkittyneen kurssin.
tutkimuksissa CD1 ja CD2 minkä tahansa infektiotyypin esiintyvyys oli Tysabri-hoitoa saaneilla potilailla 1 , 7 potilasvuotta kohti ja 1.4 lumelääkettä saaneilla potilailla potilasvuotta kohti. Tutkimuksessa CD3 Tysabri-hoitoa saaneilla potilailla esiintyi 1, 7 erilaista infektiotyyppiä potilasvuotta kohti ja plaseboa saaneilla potilailla vastaava määrä. Yleisimmät tartunnat olivat nasofaryngiitti, ylähengitystieinfektio ja influenza. Suurin osa potilaista ei keskeyttänyt TYSABRI-hoitoa infektion aikana, ja toipuminen tapahtui asianmukaisella hoidolla. Tysabrin samanaikainen käyttö kliinisissä CD-tutkimuksissa kroonisilla steroideilla ja / tai metotreksaatilla, 6-MP: llä ja atsatiopriinilla ei lisännyt kokonaistulehduksia pelkkään Tysabriin verrattuna; tällaisten lääkeaineiden samanaikainen käyttö voi kuitenkin lisätä vakavien infektioiden riskiä.
tutkimuksissa CD1 ja CD2 vakavan infektion insidenssi oli noin 2, 1% sekä TYSABRI-hoitoa saaneilla että Placebo-hoitoa saaneilla potilailla. Tutkimuksessa CD3 vakavien infektioiden esiintyvyys oli noin 3, 3% TYSABRI-hoitoa saaneilla potilailla ja noin 2, 8% Placebo-hoitoa saaneilla potilailla.
CD-potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa opportunisti-infektioita(pneumocystis carinii pneumonia, keuhkomycobacterium avium intracellulare, bronkopulmonaalinen aspergilloosi ja burkholderia cepacia) on havaittu< 1%: lla TYSABRI-hoitoa saaneista potilaista; osa näistä potilaista sai samanaikaista immunosuppressiivista lääkitystä . Tysabri-hoitoa saaneilla potilailla esiintyi kahta vakavaa ei-bakteeriperäistä meningitidiä verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin.
infuusioon liittyvät reaktiot
infuusioon liittyvä reaktio määriteltiin kliinisissä tutkimuksissa mikä tahansa haittavaikutus, joka esiintyi kahden tunnin kuluessa infuusion alkamisesta. MS-taudin kliinisissä tutkimuksissa noin 24% Tysabri-hoitoa saaneista multiplesclerosis-potilaista sai infuusioreaktion, kun vastaava luku oli 18% Placebo-hoitoa saaneista potilaista. Kontrolloiduissa kliinisissä CD-tutkimuksissa infuusioon liittyviä reaktioita esiintyi noin 11%: lla TYSABRI-hoitoa saaneista potilaista ja 7%: lla lumelääkettä saaneista potilaista. Tysabri-hoitoa saaneilla MS-potilailla yleisempiä reaktioita kuin lumelääkettä saaneilla MS-potilailla olivat päänsärky, huimaus, väsymys, urtikaria, kutina ja jäykkyys. Akuteurrikariaa havaittiin noin 2%: lla potilaista. Muita yliherkkyysreaktioita havaittiin 1%: lla Tysabri-hoitoa saaneista potilaista. Vakavia systeemiherkkyysreaktioita esiintyi <1%: lla potilaista . Kaikki potilaat toipuivat hoidon ja/tai infuusion jatkamisen myötä.
infuusioon liittyviä reaktioita,jotka olivat yleisempiä Tysabri-hoitoa saaneilla CDP-potilailla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla, olivat päänsärky, pahoinvointi, urtikaria, kutina ja punoitus. Vakavia infuusioreaktioita esiintyi CD1 -, CD2-ja CD3-tutkimuksissa <1%: lla TYSABRI-hoitoa saaneista potilaista.
MS-tautia ja CD-tautia sairastavilla potilailla, joilla Tysabri: lle ilmaantui jatkuvasti positiivisia vierasaineita, infuusioon liittyvä reaktio oli suurempi kuin vasta-ainenegatiivisilla potilailla.
immunogeenisuus
, kuten kaikkien terapeuttisten proteiinien kohdalla, on olemassa mahdollinen immunogeenisuus. Vasta-ainemuodostuksen toteaminen riippuu suuresti määrityksen herkkyydestä ja spesifisyydestä. Lisäksi havaittuun vasta-ainepositiivisuuteen (mukaan lukien neutraloiva vasta-aine) määrityksessä voivat vaikuttaa useat tekijät, kuten määritysmenetelmä, näytteen käsittely, näytteenoton ajoitus, samanaikainen lääkitys ja perussairaus. Näistä syistä tonatalitsumabivasta-aineiden esiintyvyyden vertailu muissa tutkimuksissa tai muissa valmisteissa todettuihin vasta-aineisiin voi olla harhaanjohtavaa.
MS1-tutkimuksen potilailta mitattiin natalitsumabivasta-aineita 12 viikon välein. Käytetyissä määrityksissä ei voitu havaita alhaisia tai kohtalaisia natalitsumabin vasta-ainepitoisuuksia.Noin 9%: lle Tysabri-hoitoa saaneista potilaista kehittyi havaittavissa olevia antibodeja vähintään kerran hoidon aikana. Noin 6%: lla potilaista oli positiivisiavaikutuksia useammassa kuin kerran. Noin 82%: lle potilaista, joista tuli pysyvästi vasta-ainepositiivisia, kehittyi havaittavia vasta-aineita 12 viikkoon mennessä.Natalitsumabivasta-aineet neutraloivat in vitro.
natalitsumabivasta-aineiden esiintyminen liittyi seerumin natalitsumabipitoisuuksien pienenemiseen. Tutkimuksessa MS1 natalitsumabin Seerumipitoisuuden keskiarvo viikolla 12 ennen infuusiota oli vasta-ainepositiivisilla potilailla 15 mikrog/mL ja vasta-ainepositiivisilla potilailla 1, 3 mikrog/mL.Jatkuva vasta-ainepositiivisuus vähensi merkittävästi Tysabrin tehoa. Invaliditeetin lisääntymisen riski ja annualizedrelapsen esiintyvyys olivat samat pysyvästi vasta-ainepositiivisilla Tysabri-potilailla ja lumelääkettä saaneilla potilailla. Samanlainen ilmiö havaittiin myös inStudy MS2.
infuusioon liittyviä reaktioita, jotka useimmin liittyivät pysyvään vasta-ainepositiivisuuteen, olivat urtikaria,jäykkyys, pahoinvointi, oksentelu, päänsärky, punoitus, huimaus, kutina, vapina, kylmä tunne ja kuume. Muita haittavaikutuksia, jotka olivat yleisempiä persistenttivaikutuspositiivisilla potilailla, olivat lihassärky, hypertensio,hengenahdistus, ahdistuneisuus ja takykardia.
CD-tutkimuksiin osallistuneilta potilailta määritettiin vasta-aineita ensimmäisen kerran viikolla 12, ja huomattavalle osalle potilaista tämä oli ainoa testi, joka tehtiin ottaen huomioon 12 viikkoa kestäneet sijoituskontrolloidut tutkimukset. Noin 10%: lla potilaista havaittiin antinatalitsumabivasta-aineita ainakin kerran. Viidellä prosentilla (5%) potilaista oli positiivisia vasta-aineita useammin kuin kerran. Persistenttivasta-aineet heikensivät tehoa ja lisäsivät infuusioon liittyviä reaktioita, joiden oireisiin kuuluivat urtikaria, kutina, pahoinvointi, punoitus ja spnea.
Tysabrin pitkäaikaista immunogeenisuutta ja natalitsumabin vasta-ainepitoisuuden pienuutta tai kohtalaista vaikutusta ei tunneta .
markkinoille tulon jälkeen
seuraavat haittavaikutukset on tunnistettu Tysabri-valmisteen hyväksymisen jälkeisessä käytössä. Koska nämä reaktiot raportoidaan vapaaehtoisesti populaatiosta, jonka koko on epävarma, niiden esiintyvyyttä ei aina voida luotettavasti arvioida eikä syy-yhteyttä huumealtistukseen voida osoittaa.
Verihäiriöt: hemolyyttinen anemia
Lue koko FDA: n Tysabrin (natalitsumabin) määräystiedot