Viread

haittavaikutukset

seuraavia haittavaikutuksia käsitellään pakkausmerkintöjen muissa kohdissa:

• hepatiitti B: n vakava akuutti paheneminen HBV-infektiota sairastavilla potilailla .
• munuaisten vajaatoiminnan ilmaantuminen tai paheneminen .
• Immuunireaktiosyndrooma .
• luukato ja Mineralisaatiohäiriöt .
• maitohappoasidoosi / vaikea hepatomegalia, johon liittyy rasvoittuminen .

kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset

koska kliinisiä tutkimuksia tehdään hyvin vaihtelevissa olosuhteissa, jonkin lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutusten määriä ei voida suoraan verrata toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa todettuihin haittavaikutusten yleisyyksiin, eivätkä ne välttämättä heijasta käytännössä havaittuja esiintyvyyksiä.

kliinisissä tutkimuksissa HIV-1-infektoituneilla aikuisilla

yli 12 000: ta koehenkilöä on hoidettu vireadilla yksin tai yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa 28 päivän-215 viikon ajan kliinisissä tutkimuksissa ja laajennetuissa käyttöohjelmissa. Yhteensä 1 544 koehenkilöä on saanut Vireadia 300 mg kerran vuorokaudessa kliinisissä tutkimuksissa; yli 11 000 koehenkilöä on saanut Vireadia laajennetuissa käyttöohjelmissa.

yhdessäkään 3 laajassa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa havaittuja yleisimpiä haittavaikutuksia (ilmaantuvuus vähintään 10%, asteet 2-4) ovat ihottuma, ripuli, päänsärky, kipu, masennus, astenia ja pahoinvointi.

kliiniset tutkimukset aiemmin hoitamattomilla HIV-1-infektoituneilla aikuispotilailla

tutkimuksessa 903 600 aiemmin antiretrovirushoitoa saaneella potilaalla saivat Vireadia (n=299) tai stavudiinia (d4T) (n=301) yhdessä lamivudiinin (3TC) ja efavirentsin (EFV) kanssa 144 viikon ajan. Yleisimmät haittavaikutukset olivat lievät tai kohtalaiset ruoansulatuskanavan tapahtumat ja huimaus. Lieviä haittavaikutuksia (Luokka 1) esiintyi saman verran molemmissa ryhmissä, ja niitä olivat huimaus, ripuli ja pahoinvointi. Taulukossa 4 on esitetty hoidon aikana ilmenneet haittavaikutukset (asteet 2 – 4), joita esiintyi yli 5%: lla tai yhtä suurella osalla potilaista missä tahansa hoitoryhmässä.

Taulukko 4 : Valikoidut haittavaikutukset* (asteet 2-4), joita raportoitiin ≥5%: lla missä tahansa hoitoryhmässä tutkimuksessa 903 (0-144 viikkoa)

laboratorioarvojen poikkeavuudet

taulukossa 5 on luettelo tutkimuksessa 903 havaituista laboratorioarvojen poikkeavuuksista (asteet 3-4). Lukuun ottamatta kolesterolin paastoarvon nousua ja triglyseridien paastoarvon nousua, jotka olivat yleisempiä d4T-ryhmässä (40% ja 9%) kuin VIREAD-ryhmässä (19% ja 1%), Tässä tutkimuksessa havaittuja laboratorioarvojen poikkeavuuksia esiintyi yhtä paljon VIREAD-ja d4T-hoitoryhmissä.

Taulukko 5 : Asteet 3-4 laboratorioarvojen poikkeavuudet, joita raportoitiin ≥1%: lla Viread-hoitoa saaneista potilaista tutkimuksessa 903 (0-144 viikkoa)

luun mineraalitiheyden muutokset

HIV-1-infektoituneilla aikuispotilailla tutkimuksessa 903 lannerangan mineraalitiheyden keskimääräinen prosentuaalinen aleneminen lähtötasosta oli merkitsevästi suurempi potilailla, jotka saivat VIREAD + 3TC + EFV (- 2, 2% ± 3, 9) verrattuna koehenkilöihin, jotka saivat d4t + 3TC + EFV (- 1, 0% ± 4, 6) 144 viikkoon. Muutokset luun MINERAALITIHEYDESSÄ lonkassa olivat samanlaisia kahden hoitoryhmän välillä (- 2, 8% ± 3, 5 VIREAD-ryhmässä ja-2, 4% ± 4, 5 d4t-ryhmässä). Molemmissa ryhmissä suurin osa luun mineraalitiheyden vähenemisestä tapahtui tutkimuksen ensimmäisten 24-48 viikon aikana ja tämä väheneminen jatkui viikkoon 144 asti. 28% Vireähoidetuista potilaista ja 21% d4t-hoitoa saaneista potilaista menetti vähintään 5% luun mineraalitiheydestä selkärangassa tai 7% luun mineraalitiheydestä lonkassa. Kliinisesti merkittäviä murtumia (sormia ja varpaita lukuun ottamatta) raportoitiin 4 TUTKIMUSHENKILÖLLÄ VIREAD-ryhmässä ja 6 tutkimushenkilöllä d4T-ryhmässä. Lisäksi luun aineenvaihdunnan biokemialliset merkkiaineet (seerumin luustospesifinen alkalinen fosfataasi, seerumin osteokalsiini, seerumin C-telopeptidi ja virtsan n-telopeptidi) lisääntyivät merkittävästi ja seerumin lisäkilpirauhashormonitasot ja 1, 25 D-vitamiinitasot VIREAD-ryhmässä d4T-ryhmään verrattuna; lukuun ottamatta luustospesifistä alkalista fosfataasia nämä muutokset johtivat kuitenkin arvoihin, jotka pysyivät normaaliarvojen rajoissa .

tutkimuksessa 934 511 aiemmin antiretrovirushoitoa saanutta potilasta sai efavirentsia (EFV) yhdessä joko emtrisitabiinin (FTC) + Vireadin (n=257) tai tsidovudiinin (AZT)/lamivudiinin (3TC) (n=254) kanssa 144 viikon ajan. Yleisimpiä haittavaikutuksia (ilmaantuvuus yli 10%, kaikki asteet) olivat ripuli, pahoinvointi, väsymys, päänsärky, huimaus, masennus, unettomuus, epänormaalit unet ja ihottuma. Taulukossa 6 on esitetty hoidon aiheuttamat haittavaikutukset (asteet 2-4), joita esiintyi yli 5%: lla tai yhtä suurella osalla potilaista missä tahansa hoitoryhmässä.

Taulukko 6 : Valikoituja haittavaikutuksia (asteet 2-4), joita raportoitiin ≥5%: lla missä tahansa hoitoryhmässä tutkimuksessa 934 (0-144 viikkoa))

	VIREAD† + FTC + EFV n = 257	AZT / 3TC+EFV N=254
väsymys	9%	8%
masennus	9%	7%
pahoinvointi	9%	7%
ripuli	9%	5%
huimaus	8%	7%
ylähengitystiet infektiot	8%	5%
sinuiitti	8%	4%
ihottuma‡	7%	9%
päänsärky	6%	5%
unettomuus	5%	7%
nasofaryngiitti	5%	3%
Oksentelu	2%	5%
*haittavaikutusten frekvenssit perustuvat kaikkiin hoidon aikana ilmeneviin haittavaikutuksiin riippumatta niiden suhteesta tutkimuslääkkeeseen. †tutkimuksen viikoista 96-144 koehenkilöt saivat Truvadaa ja EFV: tä Viread ® + FTC: n ja EFV: n sijasta. ‡ihottumatapahtumaan kuuluu ihottuma, eksfoliatiivinen ihottuma, yleistynyt ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, kutiseva ihottuma ja vesicular-ihottuma. poikkeavuudet laboratorioarvoissa

tässä tutkimuksessa havaitut laboratorioarvojen poikkeavuudet olivat yleensä yhdenmukaisia aiemmissa tutkimuksissa Havaittujen poikkeavuuksien kanssa (Taulukko 7).

Taulukko 7 : Merkitseviä laboratorioarvojen poikkeamia, joita raportoitiin ≥1%: lla potilaista missä tahansa hoitoryhmässä tutkimuksessa 934 (0 – 144 viikkoa)

kliiniset tutkimukset HIV-1-infektoituneilla aikuisilla

tutkimuksessa 907 HIV-1-infektoituneilla koehenkilöillä havaitut haittavaikutukset olivat yleensä yhdenmukaisia aiemmin hoitamattomilla koehenkilöillä havaittujen haittavaikutusten kanssa, mukaan lukien lieviä tai kohtalaisia ruoansulatuskanavan tapahtumia, kuten pahoinvointia, ripulia, oksentelua ja ilmavaivoja. Alle 1% tutkimushenkilöistä keskeytti kliinisiin tutkimuksiin osallistumisen maha-suolikanavan haittavaikutusten vuoksi. Taulukossa 8 on esitetty hoidon aiheuttamat haittavaikutukset (asteet 2-4), joita esiintyi yli 3%: lla tai yhtä suurella osalla potilaista missä tahansa hoitoryhmässä.

taulukko 8 : valikoituja haittavaikutuksia (asteet 2-4), joita raportoitiin ≥3%: lla missä tahansa hoitoryhmässä tutkimuksessa 907 (0-48 viikkoa)

laboratorioarvojen poikkeavuudet

taulukossa 9 on luettelo tutkimuksessa 907 havaituista asteen 3-4 laboratorioarvojen poikkeavuuksista. Laboratorioarvojen poikkeamia esiintyi yhtä usein VIREAD-ja lumeryhmissä.

Taulukko 9 : Asteet 3-4 laboratorioarvojen poikkeamat, joita raportoitiin ≥1%: lla Viread-hoitoa saaneista potilaista tutkimuksessa 907 (0-48 viikkoa)

kliinisissä tutkimuksissa saadut haittavaikutukset HIV-1-tartunnan saaneilla 2-vuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsipotilailla

haittavaikutusten arviointi perustuu kahteen satunnaistettuun tutkimukseen (tutkimukset 352 ja 321) 184 HIV-1-tartunnan saaneella lapsipotilaalla (2-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin), jotka saivat VIREAD-hoitoa (N=93) tai plasebo/vaikuttava vertailuvalmiste (n=91) yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkeaineiden kanssa 48 viikon ajan . Viread-hoitoa saaneilla koehenkilöillä havaitut haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia aikuisilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa todettujen haittavaikutusten kanssa.

tutkimuksessa 352 89 lapsipotilasta (2-vuotiaista alle 12-vuotiaisiin) sai Vireadia 104 viikon mediaanialtistuksen ajan. Näistä tutkimushenkilöistä 4 keskeytti tutkimuksen proksimaalisen munuaistubulopatian aiheuttamien haittavaikutusten vuoksi. Kolmella näistä 4 potilaasta oli hypofosfatemia ja myös kehon tai selkärangan BMD Z-score-arvo pieneni .

luun mineraalitiheyden muutokset

tutkimuksessa 321 (12-18-vuotiaat) luun mineraalitiheyden keskimääräinen kasvu viikolla 48 oli Viread-ryhmässä vähäisempää kuin lumelääkeryhmässä. Kuudella VIREAD-hoitoa saaneella ja yhdellä lumelääkettä saaneella potilaalla lannerangan luun mineraalitiheys väheni merkitsevästi (yli 4%) viikolla 48. Lähtötason luun mineraalitiheyden Z-pistemäärän muutokset olivat -0, 341 lannerangan ja-0, 458 Koko kehon osalta 28 potilaalla, jotka saivat VIREAD-hoitoa 96 viikon ajan. Tutkimuksessa 352 (2-alle 12-vuotiaat) lannerangan luun mineraalitiheyden keskimääräinen kasvu viikolla 48 oli samaa luokkaa VIREAD-ja D4T-tai AZT-hoitoryhmissä. Kehon luun mineraalitiheyden lisäys oli Viread-ryhmässä vähäisempää kuin D4T-tai AZT-hoitoryhmässä. Yhdellä VIREAD-hoitoa saaneella tutkimushenkilöllä ja yhdelläkään D4T – tai AZT-hoitoa saaneista potilaista lannerangan luun mineraalitiheys väheni merkitsevästi (yli 4%) viikolla 48. 64 potilaalla, jotka saivat VIREAD-hoitoa 96 viikon ajan, luun mineraalitiheyden Z-pistemäärän muutokset lähtötasosta olivat-0, 012 lannerangan osalta ja-0, 338 Koko kehon osalta. Molemmissa tutkimuksissa luuston kasvuun (pituuteen) ei näyttänyt vaikuttavan kliinisten tutkimusten aikana .

haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa HBV-infektoituneilla aikuisilla

kliiniset tutkimukset aikuisilla, joilla oli krooninen hepatiitti B ja kompensoitunut maksasairaus

kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa 641 kroonista hepatiitti B: tä (0102 ja 0103) sairastaneella koehenkilöllä ilmeni pahoinvointia 48 viikkoa kestäneen kaksoissokkoutetun jakson aikana useammalla koehenkilöllä: 9% vireadilla ja 2% HEPSERALLA . Muita hoidon aiheuttamia haittavaikutuksia, joita raportoitiin yli 5%: lla Viread-hoitoa saaneista koehenkilöistä, olivat vatsakipu, ripuli, päänsärky, huimaus, väsymys, nenänielun tulehdus, selkäkipu ja ihottuma.

tutkimuksissa 0102 ja 0103 Viread-hoidon avoimen vaiheen aikana (viikoilla 48-384) 2%: lla potilaista (13/585) seerumin kreatiniinipitoisuus kohosi varmasti 0, 5 mg / dL lähtötasosta. Siedettävyysprofiilissa ei havaittu merkitsevää muutosta, kun hoitoa jatkettiin 384 viikon ajan.

laboratorioarvojen poikkeavuudet

taulukossa 10 on luettelo 3. – 4. asteen laboratorioarvojen poikkeavuuksista viikkoon 48 asti. Asteiden 3-4 poikkeavuudet laboratoriokokeissa olivat samanlaisia koehenkilöillä, jotka jatkoivat VIREAD-hoitoa 384 viikon ajan.

taulukko 10 : asteiden 3-4 laboratorioarvojen poikkeamat, joita raportoitiin ≥1%: lla Viread-hoitoa saaneista tutkimushenkilöistä tutkimuksissa 0102 ja 0103 (0-48 viikkoa)

hoidon aikana ilmenneiden ALAT-arvojen kokonaisilmaantuvuus (määriteltynä seerumin ALAT-arvon ollessa yli 2 x lähtötilanne ja yli 10 x normaaliarvon yläraja, johon liittyi tai ei liittynyt siihen liittyviä oireita) oli vireadilla sama (2.6%) ja HEPSERAA (2%). ALAT-arvojen kohoamista esiintyi yleensä ensimmäisten 4-8 hoitoviikon aikana, ja siihen liittyi HBV DNA-pitoisuuksien pienenemistä. Yhdelläkään koehenkilöllä ei ollut merkkejä dekompensaatiosta. ALAT-arvot hävisivät tyypillisesti 4-8 viikossa ilman muutoksia tutkimuslääkityksessä.

Viread-hoitoa saaneilla kroonista hepatiitti B: tä ja lamivudiiniresistenssiä sairastavilla henkilöillä havaitut haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia muiden aikuisilla tehtyjen HBV-tutkimusten kanssa.

kliiniset tutkimukset aikuisilla koehenkilöillä, joilla oli krooninen hepatiitti B ja dekompensoitunut maksasairaus

tutkimuksessa 0108 pieni satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, aktiivikontrolloitu tutkimus, koehenkilöt, joilla oli krooninen HBV ja dekompensoitunut maksasairaus, saivat Viread-hoitoa tai muita viruslääkkeitä enintään 48 viikon ajan . Vireadia saaneista 45 koehenkilöstä yleisimmin raportoidut hoidon aikana ilmenneet haittavaikutukset olivat vatsakipu (22%), pahoinvointi (20%), unettomuus (18%), kutina (16%), oksentelu (13%), huimaus (13%) ja kuume (11%). Kaksi tutkimushenkilöä 45: stä (4%) kuoli tutkimuksen viikolla 48 maksasairauden etenemisen vuoksi. Kolme potilasta 45: stä (7%) keskeytti hoidon haittavaikutuksen vuoksi. Neljällä 45: stä (9%) koehenkilöstä seerumin kreatiniiniarvo kohosi vahvistetusti 0, 5 mg/dL (1 koehenkilöllä varmistettu seerumin fosforipitoisuus oli myös alle 2 mg/Dl viikkoon 48 asti). Kolmella näistä koehenkilöistä (joista jokaisella Child-Pugh-pistemäärä oli vähintään 10 ja MELD-pistemäärä vähintään 14 aloitettaessa) kehittyi munuaisten vajaatoiminta. Koska sekä VIREADILLA että dekompensoidulla maksasairaudella voi olla vaikutusta munuaisten toimintaan, Vireadin osuutta munuaisten vajaatoimintaan tässä potilasryhmässä on vaikea selvittää.

yhdellä 45: stä tutkimushenkilöstä ilmeni hoidon aikana maksavaihtelu 48 viikkoa kestäneen tutkimuksen aikana.

haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa yli 2-vuotiailla HBV-infektoituneilla lapsipotilailla

haittavaikutusten arviointi kroonista HBV-infektiota sairastavilla lapsipotilailla perustuu kahteen satunnaistettuun tutkimukseen: Tutkimus GS-US-174-0115 106 tutkimushenkilöllä (12-alle 18-vuotiaat), jotka saivat Viread-hoitoa (n=52) tai lumelääkettä (n=54) 72 viikon ajan ja tutkimus GS-US-174-0144 89 tutkimushenkilöllä (2-alle 12-vuotiaat), jotka saivat Viread-hoitoa (n=60) tai lumelääkettä (n=29) 48 viikon ajan . VIREAD-hoitoa saaneilla lapsipotilailla havaitut haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia vireadilla aikuisilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa todettujen haittavaikutusten kanssa.

tutkimuksessa 115 (12-alle 18-vuotiaat) ja tutkimuksessa 144 (2-alle 12-vuotiaat) sekä Viread-ryhmässä että lumelääkeryhmässä (lumelääkeryhmässä) lannerangan keskimääräinen luun mineraalitiheys lisääntyi 72 ja 48 viikon aikana, kuten lapsipotilailla odotettiin (taulukko 11). Tutkimuksessa 115 lannerangan ja koko kehon luun mineraalitiheyden keskimääräinen prosentuaalinen kasvu lähtötasosta viikkoon 72 Viread-hoitoa saaneilla potilailla oli pienempi kuin lumelääkettä saaneilla potilailla havaittu luun mineraalitiheyden keskimääräinen kasvu (taulukko 11).Kolmella (6%) Viread-ryhmässä ja kahdella (4%) lumelääkeryhmässä lannerangan luun mineraalitiheys väheni merkitsevästi (vähintään 4%) viikolla 72. Tutkimuksessa 144 (2-alle 12-vuotiaat) lannerangan luun mineraalitiheyden keskimääräinen kasvu lähtötasosta viikkoon 48 ja koko kehon mineraalitiheys Viread-hoitoa saaneilla potilailla oli pienempi kuin lumelääkettä saaneilla potilailla havaittu luun mineraalitiheyden keskimääräinen kasvu. Viikon 48 kohdalla kumulatiivinen prosenttiosuus potilaista, joilla selkärangan tai koko kehon mineraalitiheys väheni vähintään 4%, oli numeerisesti suurempi TDF-ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (taulukko 11). Kuten HIV-infektoituneilla potilailla tehdyissä pediatrisissa tutkimuksissa havaittiin, luuston normaalikasvu (pituus) ei muuttunut kliinisen tutkimuksen aikana .

taulukko 11 : Luun mineraalitiheyden muutos lähtötilanteesta 2-vuotiailla lapsipotilailla <12-vuotiailla (tutkimukset 115 ja 144)

VIREADIIN liittyvien luun mineraalitiheyden ja biokemiallisten merkkiaineiden muutosten vaikutuksia luun terveyteen pitkällä aikavälillä ja murtumariskiin 2-vuotiailla tai sitä vanhemmilla lapsipotilailla ei tunneta. Alemman selkärangan ja koko kehon luun mineraalitiheyden pitkäaikaista vaikutusta luuston kasvuun yli 2 – vuotiailla lapsipotilailla ja erityisesti pitkäaikaisaltistuksen vaikutuksia nuoremmilla lapsilla ei tunneta .

markkinoille tulon jälkeen

seuraavia haittavaikutuksia on havaittu Vireadin käytön jälkeen. Koska markkinoille tulon jälkeiset reaktiot raportoidaan vapaaehtoisesti populaatiosta, jonka koko on epävarma, ei ole aina mahdollista luotettavasti arvioida niiden esiintymistiheyttä tai osoittaa syy-yhteyttä lääkealtistukseen.

immuunijärjestelmä

allergiset reaktiot, mukaan lukien angioedeema

aineenvaihdunta ja ravitsemus

maitohappoasidoosi, hypokalemia, hypofosfatemia

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

hengenahdistus

ruoansulatuskanavan häiriöt

haimatulehdus, amylaasiarvojen nousu, vatsakipu

maksa-ja sappihäiriöt

rasvamaksa, hepatiitti, kohonneet maksaentsyymit (yleisimmin ASAT, ALAT gamma GT)

iho ja ihonalainen kudos

ihottuma

luusto, lihakset ja sidekudos Luusto, lihakset ja sidekudos

rabdomyolyysi, osteomalasia (ilmenee luukipuna ja voi myötävaikuttaa murtumiin), lihasheikkous, myopatia

munuaiset ja virtsatiet

akuutti munuaisten vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta, akuutti tubulusnekroosi, Fanconin oireyhtymä, proksimaalinen munuaistubulopatia, interstitiaalinen nefriitti (myös akuutit tapaukset), nefrogeeninen diabetes insipidus, munuaisten vajaatoiminta, kreatiniinin nousu, proteinuria, polyuria

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

voimattomuus

seuraavat haittavaikutukset, lueteltu kehon järjestelmä otsikot edellä, voi esiintyä seurauksena proksimaalinen munuaisten tubulopatia: rabdomyolyysi, osteomalasia, hypokalemia, lihasheikkous, myopatia, hypofosfatemia.

Lue koko FDA: n määräystiedot Vireadille (Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti)