Johdanto Myc-perheeseen
ihmisen transkriptiotekijöiden MYC-perhe tunnistettiin sen jälkeen, kun oli löydetty homologia lintuviruksen, Myelosytomatoosin (V-myc) ja cellular Myc: n (C-Myc), ihmisen geenin, joka on usein ylimitoitettu useissa syövissä. Myöhemmin perheeseen lisättiin vielä kaksi transkriptiotekijää, n-Myc ja l-Myc.
Rakenteeltaan c-Myc
c-Myc on 62 kDa: n proteiini (439 aminohappoa) ja kuuluu transkriptiotekijöiden peruskierteeseen (bhlhzip). N-terminaalinen transaktivaatioalue (NTD) sisältää transkription aktivaatioalueen (TAD) ja kaksi MYC-laatikkoa, MBI ja MBII, jotka ovat erittäin säilyviä sekvenssielementtejä, jotka osallistuvat transkription säätelyyn ja proteiinin stabiiliuteen1. C-Myc: n keskiosa sisältää ydinsisällön paikannussignaalin ja kaksi muuta säilöttyä sekvenssielementtiä, MBIII ja MBIV. C-terminaalinen domain sisältää bHLHZip-Motifin, joka pysyy osittain rakentamattomana, kunnes se dimerisoituu toisen BHLHZIP-proteiinin, MAX, kanssa. Tämän jälkeen se muodostaa orderoidun alfa-helix-rakenteen, johon kohdistuu useita translaation jälkeisiä modifikaatioita ja proteiinien vuorovaikutuksia, jotka säätelevät C-Myc 1: n toimintaa.
c-Myc: n toiminta ja säätely
c-Myc on yhdistetty useisiin soluprosesseihin, mukaan lukien proliferaatio, erilaistuminen, apoptoosi ja metabolismi2. C-Myc: n ja Maxin nelikiertoinen rakenne sitoutuu DNA-sekvensseihin, kuten e-box-motiiveihin (5′ – CACGTG -3′), ohjaamaan tiettyjen geenien transkriptiota. Näiden geenien on raportoitu osallistuvan kromatiinin modifiointiin, DNA: n replikaatioon sekä ribosomien ja mitokondrioiden biogenesiaan2.
koska se osallistuu erilaisiin solutoimintoihin, on tärkeää, että c-Myc: tä säännellään tiukasti. C-Myc: n transkriptiota ohjataan kehityksellisillä tai mitogeenisillä signaaleilla. Koska C-Myc: n mRNA on lyhytikäinen, puoliintumisaika on noin 30 min, C-Myc-proteiinin pitoisuudet voivat pienentyä nopeasti, jos positiiviset säätelysignaalit heikkenevät 3. c-Myc voi myös fosforyloitua,mikä ohjaa proteiinin hajoamiseen ubikitiiniproteasomipolun4 kautta.
c-Myc ja syöpä
vaikka C-Myc: n ilmentyminen on kasvaimissa usein säädeltyä, sen osallistuminen apoptoosireittiin voi auttaa lieventämään sen onkogeenistä vaikutusta. Siitä huolimatta se on edelleen osasyy noin 40 prosentissa kasvaimista, mukaan lukien Burkittin lymfooma, epiteelikasvaimet ja B-solulymfooma. Tämä johtuu siitä, että C-Myc ei ole ainoastaan solujen proliferaation kriittinen säätelijä vaan myös muiden aineenvaihduntaprosessien, kuten glykolyysin, säätelijä. Kasvainsolujen tiedetään suosivan glykolyysiä, joka tunnetaan Warburg-ilmiönä,ja c-Myc lisää glukoosin kuljettajaproteiinien sekä glykolyyttisten entsyymien4.
koska c-Myc on monien syöpään liittyvien prosessien pääasiallinen säätelijä, se on houkutteleva terapeuttinen kohde. Tällä hetkellä tutkitaan useita keinoja, kuten antisense-oligonukleotideja, Histoni-deasetylaasin estäjiä ja lähisukuisten reittien, kuten HIF-1-reitin 4, kohdentamista.
1. Sammak, S. et al. C-MYC:MAX BHLHZIP-kompleksin Apo-muodon kiderakenteet ja Ydinmagneettiseen resonanssiin liittyvät tutkimukset paljastavat kierteisen Perusalueen DNA: n puuttuessa. Biochemistry 58, 3144-3154 (2019).
2. Stoelzle, T., Schwarb, P., Trumpp, A. & Hynes, N. c-Myc vaikuttaa mRNA-translaatioon, solujen proliferaatioon ja kantasolujen toimintaan maitorauhasessa. BMC Biology 7, 63 (2009).
3. Kato, G. & Dang, C. C-Myc-onkoproteiinin funktio. FASEB Journal 6, 3065-3072 (1992).
4. Miller, D., Thomas, S., Islam, A., Muench, D. & Sedoris, K. c-Myc ja Cancer Metabolism. Clinical Cancer Research 18, 5546-5553 (2012).