áttekintés a természetes kumarin Ólomvegyületekről farmakológiai aktivitásuk szempontjából

absztrakt

a kumarin (2h-1-benzopirán-2-on) növényi eredetű természetes termék, amely farmakológiai tulajdonságairól ismert, mint például gyulladáscsökkentő, antikoaguláns, antibakteriális, gombaellenes, antivirális, rákellenes, vérnyomáscsökkentő, tuberkulózis elleni, görcsoldó, antiadipogén, antihiperglikémiás, antioxidáns és neuroprotektív tulajdonságok. A benzopironok étrendi expozíciója jelentős, mivel ezek a vegyületek zöldségekben, gyümölcsökben, magokban, diófélékben, kávéban, teában és borban találhatók. Tekintettel a megállapított alacsony toxicitásra, relatív olcsóságra, az étrendben való jelenlétre és a kumarinok különböző gyógynövényeiben való előfordulásra, megfontoltnak tűnik a tulajdonságok és alkalmazások további értékelése.

1. Bevezetés

a kumarinok (2h-1-benzopirán-2-on) (1) a növényekben található fenolos anyagok nagy csoportjából állnak, és fuzionált benzolból és ons-Piron gyűrűkből készülnek . Több mint 1300 kumarint azonosítottak növények, baktériumok és gombák másodlagos metabolitjaként . A prototípusos vegyület 1,2-benzopiron vagy ritkábban as-hidroxi-fahéjsav és lakton néven ismert, és jól tanulmányozták. A kumarinokat eredetileg tonkababban (Dipteryx odorata Wild) találták, és körülbelül 150 különböző fajban számoltak be, közel 30 különböző családban, amelyek közül néhány fontos a Rutaceae, Umbelliferae, Clusiaceae, Guttiferae, Caprifoliaceae, Oleaceae, Nyctaginaceae és Apiaceae. (Lásd Az 1. Sémát.)

bár a növény minden részén elterjedt, a kumarinok a legmagasabb szinten fordulnak elő a gyümölcsökben (Bael gyümölcsök (Aegle marmelos) , Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae) , fekete áfonya és áfonya), magvak (tonkabab) (Calophyllum cerasiferum Vesque és Calophyllum inophyllum Linn), majd a gyökerek (Ferulago campestris) , levelek (Murraya paniculata) , Phellodendron amurense var. wilsonii, és latex a trópusi esőerdő fa Calophyllum teysmannii var. inophylloide zöld tea és egyéb élelmiszerek, mint például a cikória. Egyes illóolajokban , például a kassziaolajban , a fahéj kéregolajban és a levendulaolajban is magas szinten találhatók . A környezeti feltételek és a szezonális változások befolyásolhatják a kumarinok előfordulását a növény különböző részein. A kumarinok funkciója messze nem egyértelmű, bár a javaslatok közé tartoznak a növényi növekedésszabályozók, a bakteriosztátok, a fungisztátok, sőt a salakanyagok is .

a kumarin bioszintézisét bourgaud et al. . A kumarinok különböző típusai megtalálhatók a természetben a szubsztitúciók és konjugációk által előidézett különböző permutációk miatt; azonban a legtöbb farmakológiai és biokémiai vizsgálatot magára a kumarinra és elsődleges metabolitjára, a 7-hidroxi-kumarinra végezték az emberben . A kumarinnal kapcsolatos korábbi farmakológiai munka egy részét felülvizsgálták , és más átfogóbb felülvizsgálatok foglalkoznak mind az egyszerű, mind az összetettebb természetes kumarinok előfordulásával, kémiai és biokémiai tulajdonságaival.

2. A kumarinok osztályozása

a természetes kumarinokat elsősorban a vegyületek kémiai szerkezete alapján hat típusba sorolják (1.táblázat). A természetes kumarinok fizikai-kémiai tulajdonságai és terápiás alkalmazása a szubsztitúció mintázatától függ.

3. Coumarins and Pharmacological Activity

3.1. Gyulladáscsökkentő hatású kumarinok

a kumarin (1) gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik, és ödéma kezelésére használják. Ez a fagocitózis, az enzimtermelés és így a proteolízis serkentésével eltávolítja a sérült szövetekből a fehérjét és az ödémafolyadékot . Egy másik vegyület, az imperatorin (2) szintén gyulladáscsökkentő aktivitást mutat a lipopoliszacharid által stimulált egér makrofágban (RAW264.7) in vitro és egy karragén által indukált egér mancs ödéma modellben in vivo. Az Imperatorin blokkolja az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz és a ciklooxigenáz-2 fehérje expresszióját a lipopoliszacharid által stimulált RAW264.7-ben . Az esculetint (3) a Cichorium intybus-ból és a bougainvillea spectabilis Wild-ból (Nyctaginaceae) izolálták . Gyulladáscsökkentő hatást mutatott a trinitrobenzol-szulfonsav által kiváltott patkány vastagbélgyulladásban . Az eszkuletin (3) gátolja a ciklooxigenáz és a lipoxigenáz enzimeket, valamint a neutrofil-függő szuperoxid anion képződést . (Lásd A 2. Sémát.)

3.2. Antikoaguláns hatású kumarinok

Dikumarolt (4) találtak az édes lóhere-ben, és antikoaguláns aktivitást mutattak . (Lásd A 3.)

a kumarinok olyan K-vitamin antagonisták, amelyek antikoaguláns hatásukat a K-vitamin és 2,3-epoxidja (K-vitamin epoxid) ciklikus interkonverziójának megzavarásával fejezik ki . A K-Vitamin egy kofaktor a glutamátmaradványok poszttranszlációs karboxilezésére a K-vitamin-függő fehérjék N-terminális régióiban (1 .ábra).

ezek a véralvadási faktorok (II., VII., IX. és X. faktorok) biológiai aktivitásuk miatt szükségessé teszik a karboxilezést. A kumarinok antikoaguláns hatásukat a K-vitamin konverziós ciklusának gátlásával állítják elő, ezáltal csökkent prokoaguláns aktivitással rendelkező részlegesen karboxilezett és dekarboxilált fehérjék májtermelését idézve elő . Antikoaguláns hatásuk mellett a K-vitamin antagonisták gátolják a szabályozó antikoaguláns fehérjék C és S karboxilezését, ezért prokoaguláns hatást fejthetnek ki. Kalciumionok jelenlétében a karboxilezés konformációs változást okoz a koagulációs fehérjékben, amely elősegíti a foszfolipid felületeken lévő kofaktorokhoz való kötődést. A karboxilezési reakció a K-vitamin (vitamin ), a molekuláris oxigén és a szén-dioxid redukált formáját igényli, és a vitamin K-vitamin-epoxiddá történő oxidációjához kapcsolódik. A K-Vitamin-epoxidot ezután két reduktáz lépésben vitaminná újrahasznosítják. Az első, amely érzékeny a K-vitamin antagonistájára, csökkenti a K-vitamin epoxidját K1-vitaminná (a K1-vitamin természetes táplálékformájává), míg a második, amely viszonylag érzéketlen a K-vitamin antagonistákra, csökkenti a K1-vitamint vitaminná . A K-vitamin antagonistákkal végzett kezelés a vitamin kimerüléséhez vezet, ezáltal korlátozva a K-vitamin-függő koaguláns fehérjék KB-karboxilezését. A kumarinok hatását ellensúlyozhatja a K1-vitamin (akár táplálékban lenyelve, akár terápiásán beadva), mivel a második reduktáz lépés viszonylag érzéketlen a K-vitamin antagonistákra (1.ábra). A nagy adag K1-vitaminnal kezelt betegek akár egy hétig is warfarin-rezisztenssé válhatnak, mivel a K1-vitamin felhalmozódik a májban, és elérhető a kumarin-érzéketlen reduktáz számára.

3.3. Az antibakteriális hatású kumarinok

maga a kumarin (1) Nagyon alacsony antibakteriális aktivitással rendelkezik, de a hosszú láncú szénhidrogén-szubsztitúciókkal rendelkező vegyületek, mint például az ammoresinol (5) és az ostrutin (6), a Gram +ve baktériumok széles spektrumával, például a Bacillus Megaterium, a Micrococcus luteus, a Micrococcus lysodeikticus és a Staphylococcus aureus ellen mutatnak aktivitást . Az Aegle marmelos zöld gyümölcseiből származó másik kumarin vegyület, az anthogenol (7) aktivitást mutat az Enterococcus ellen. Az Imperatorin (2) , az Angelica dahuricából és az Angelica archangelicából (Umbelliferae) izolált furanokumarin Shigella dysenteriae elleni aktivitást mutat . A grandivittint (8), az agasillint (9), az aegelinol-benzoátot (10) és az osthole-T (11) a Ferulago campestris (Apiaceae) gyökereiből izolálták . A Felamidint (12) a Ferulago campestrisből is izolálták . Az Aegelinol és az agasyllin jelentős antibakteriális aktivitást mutatott klinikailag izolált Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumtörzsekkel szemben, mint például a Staphylococcus aureus, a Salmonella typhi, az Enterobacter cloacae és az Enterobacter aerogenes. A Helicobacter pylori ellen antibakteriális aktivitást is kimutattak, ahol dózisfüggő gátlást mutattak ki 5 és 25 mg/mL között. (Lásd A 4.)

a létező természetes kumarinok közül sokat magasabb növényekből izoláltak; néhányat mikroorganizmusokban fedeztek fel. A mikrobiális forrásokhoz tartozó fontos kumarin tagok a novobiocin, a kumermicin és a chartreusin. A Novobiocint (13) a Streptomyces niveus és a Streptomyces spheroides gomba metabolitjaként izolálták, és széles spektrumú antibakteriális aktivitást mutatott a Gram-pozitív organizmusokkal, például a Corinebacterium diphtheria, a Staphylococcus aureus, a Streptomyces pneumoniae és a Streptomyces pyogenes, valamint a Gram-negatív organizmusokkal, például a Haemophillus influenzae, a Neisseria meningitides és a Pasteurella ellen, és DNS-giráz gátló aktivitást mutatott . A kumermicin (14), azaz szerkezetileg hasonló a novobiocinhoz, közel 50-szer erősebb, mint a novobiocin, az Escherichia coli és a Staphylococcus aureus ellen, de bakteriosztatikus hatást fejt ki, és a szervezet fokozatosan kifejlesztett rezisztenciát. A kumermicin gátolja az Escherichia coli DNS-giráz által katalizált DNS túlcsordulását is . (Lásd Az 5.)

a Chartreusint (15) Streptomyces chartreusis-ból izolálták , szerkezete nem gyakori, és túlnyomórészt Gram-pozitív baktériumokkal szemben volt aktív, de toxicitása miatt a vegyületet terápiás alkalmazásra nem próbálták ki. (Lásd A 6.)

3.4. Gombaellenes hatású kumarinok

az Osthole (11) egy bioaktív kumarin-származék , amelyet gyógynövényekből , például Angelica pubescensből, Cnidium monnieri-ből és Peucedanum ostruthiumból nyernek ki . Az Osthole széles spektrumú gombaellenes hatást mutatott olyan fontos növényi kórokozókkal szemben, mint a Rhizoctonia solani, a Phytophtora capsici, a Botrytis cinerea, a Sclerotinia sclerotiorum és a Fusarium graminearum . Számos kumarint teszteltek gombaellenes hatás szempontjából , és a három leghatékonyabb a psoralen (16), az imperatorin (2) és az ostruthin (6). (Lásd A 7.)

3.5. Kumarinok antivirális aktivitáshoz

számos természetes terméket írtak le HIV-ellenes szerként, és ezek közé tartoznak a kumarinmaggal rendelkező vegyületek. Az inofillumok és a calanolidok új HIV-gátló kumarinszármazékokat képviselnek. Az inophyllum a-T (17), az inophyllum B-T (18), az inophyllum C-T (19), az Inophyllum E-T (20), az inophyllum P-T (21), az Inophyllum G1-et (22) és az inophyllum G2-t (23) az Achatina fulica nevű óriáscsigából izoláltuk. Az inophyllum B és P (18 és 21) gátolta a HIV reverz transzkriptázt (RT), IC50 értéke 38 és 130 nM volt, és mindkettő aktív volt a HIV-1 ellen a sejttenyészetben (IC50 értéke 1,4 és 1,6 ft) . (Lásd A 8.)

két izomert, a (+)-calanolide a (24) és a (−)-calanolide B (25) izoláltak a Calophyllum lanigerum (Clusiaceae) leveleiből. Az A és B kalanolidok teljesen védettek voltak a HIV-1 replikációval szemben . A (+)- kalanolid a egy nem-nukleozid RT inhibitor, amely erős aktivitással rendelkezik a HIV-1 ellen. A (−)-kalanolid B és a (- ) – dihidrokalanolid B (26) vírusellenes tulajdonságai hasonlóak a (+) – kalanolid A-hoz . Mind a (+)-kalanolid a, mind a (+)-dihidrokalanolid a (27) semleges pH-n stabil, és jelenleg fejlesztés alatt áll a HIV-fertőzések kezelésére. Azonban < 2,0 pH mellett 1 óra alatt a (+)-kalanolid a 73%- át (+)- kalanolid B-vé, míg a (+) – dihidrokalanolid a 83% – át (+) – dihidrokalanolid B-vé alakítottuk át . Korábban az inophyllum A (17) és a (−)-kalanolid B (25) izolálták a Calophyllum inophyllum Linn és a Calophyllum cerasiferum Vesque magolajából. Mindkettő a Clusiaceae családba tartozik, és erős HIV-1 RT inhibitorokról ismertek . (Lásd A 9.)

Piranokumarinokat, például pseudocordatolid C (28) és calanolid F (29) izoláltak a Calophyllum lanigerum var kivonataiból. austrocoriaceum és Calophyllum teysmannii var. inophylloide (király) P. F. Stevens (Clusiaceae). Mindkét vegyület HIV-ellenes aktivitást mutatott . Az Imperatorin (2) számos t-sejtvonalban és HeLa-sejtben gátolja a hólyagos stomatitis vírus pszeudotípusát vagy a gp160-burokkal borított rekombináns HIV-1 fertőzést . (Lásd A 10. Sémát.)

3.6. Kumarinok rákellenes aktivitáshoz

az Imperatorin (2) rákellenes hatást mutatott . Az Osthole (11) hatékonyan gátolja az emlőrákos sejtek migrációját és invázióját sebgyógyulással és transzwell vizsgálatokkal. A luciferáz és a zimográfiás vizsgálatok azt mutatták, hogy az osthole hatékonyan gátolja a mátrix metalloproteináz-s promoter és enzim aktivitását, ami az egyik oka lehet az osthole migrációjának és inváziójának gátlásához . Az Esculetin (3) tumorellenes aktivitást mutatott, és megmentette a tenyésztett primer neuronokat az N-metil-D-aszpartát toxicitástól . A fraxin (30) hidrogén-peroxid által kiváltott citotoxicitás elleni védőhatásait humán köldökvénás endothel sejtekben vizsgáltuk . A legtöbb kumarinok grandivittin (8), agasyllin (9), aegelinol benzoát (10), osthole (11) A Ferulago campestris növény mutatott kismértékben citotoxikus aktivitás ellen a549 tüdőrák sejtvonal . Kimutatták, hogy a Chartreusin (15) tumorellenes tulajdonságokkal rendelkezik az egér L1210, a p388 leukémiák és a B16 melanoma ellen . 3 ” – Demethylchartreusin (31) egy új tumorellenes antibiotikum által termelt Streptomyces chartreusis és ez volt a szerkezeti analógja chartreusin tartalmazó azonos aglikon chartreusin, de különböző cukor részek . (Lásd A 11. Sémát.)

kumarin (1), amely izolált formában cassia levél olaj mutatott citotoxikus aktivitást .

3.7. A vérnyomáscsökkentő hatású kumarinok

Dihydromammea C/OB (32) egy új kumarin, amelyet a nyugat-afrikai mammea africana Sabine (Guttiferae) magjából izoláltak . A molekuláris szerkezetet egykristályos röntgen módszerrel tisztázták . A Mammea africana törzskéregéből származó metanol és diklór-metán kivonatok vérnyomáscsökkentő hatását Nw-nitro-L-arginin metil-észter által kiváltott hipertóniás hím albínó Wistar patkányokban 250-300 g tömegű 12-16 hetes patkányokban alkalmazták a vizsgálatokban . A Mammea africana kéregének diklór-metán és metanol kivonatai jelentős antihiperglikémiás aktivitást mutattak, és javították a streptozotocin által indukált hím albínó Wistar diabéteszes patkányokban (3 hónaposak, 200-250 g súlyúak) . A kumarin értágító hatásairól a tenyésztett miokardiális sejteken is beszámolnak . A szkopoletint (33) A Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae) gyümölcséből izolálták, és laboratóriumi állatokban in vitro és in vivo hipotenziót okoz simaizomrelaxáns aktivitása révén . A visnadin (34), az Ammi visnaga gyümölcséből kivont hatóanyag perifériás és koszorúér-értágító hatást mutatott, és angina pectoris kezelésére használták . A Khellactone-t (35) phlojodicarpus sibiricus-ból izolálták, és értágító hatást mutatott . (Lásd A 12. Sémát.)

3.8. Kumarinok Antitubercularis aktivitáshoz

az Umbelliferon (36) számos növényben megtalálható, és az Umbelliferae természetes rendjébe tartozó gyanták desztillációjával nyerik . A Fatoua pilosa teljes növényeiből umbelliferont (36), phellodenol A-T (37), psoralent (16) és szkopoletint (33), bergaptént (38), (+)-(S)- marmesint (39), (+)-(S) – rutaretint (40) és xantiletint (41) izoláltak. A szkopoletin és az umbelliferon vegyületek hatásosnak bizonyultak a Mycobacterium tuberculosis H37Rv ellen, MIC-értékük sorrendben 42, illetve 58,3 ~ g/mL volt . A phellodenol a, A (+)-(S)-marmesin és a xantiletin vegyületek aktivitása 60 ~ g/mL, a többi vegyületé pedig több mint 119 ~ g/mL volt. A Phellodenol A-t a Phellodendron amurense var leveleiből is izolálták. wilsonii . (Lásd A 13. Sémát.)

3.9. Antikonvulzív hatású kumarinok

Imperatorin (2) antikonvulzív hatást mutattak egerekben, és az ED50 értékek 167 és 290 mg/kg között mozogtak. A kéményteszt akut neurotoxikus hatásai azt mutatták, hogy az imperatorin td50 értékei 329 és 443 mg/kg között mozogtak . Az Osthole (11) antikonvulzív hatást mutatott egerekben, az ED50 értékek 253 és 639 mg/kg között, az akut neurotoxikus hatások pedig a TD50 értékekkel 531 és 648 mg/kg között voltak .

3.10. Kumarinok sclerosis multiplexben

Osthole (11) potenciális terápiás szer lehet a sclerosis multiplex kezelésében .

3.11.

fraxidint (42), fraxetint (43), fraxint (30), eszkuletint (3), eszkulint (44) és szkopoletint (33) izoláltak a Fraxinus rhynchophylla DENCE (Oleaceae) szárából. Az Esculetin (3) in vitro vizsgálati rendszerrel mutatta a leghatásosabb antiadipogén aktivitást a preadipocita sejtvonal, a 3T3-L1 ellen . (Lásd A 14. Sémát.)

3.12. A citokróm P450 gátló aktivitást gátló kumarinok

Metoxsalén (8-metoxipsoralén) (45) az Ammi majus (Umbelliferae) magjában találhatók, és in vitro hatékony mechanizmus-alapú mikroszomális P 450 inhibitor és egyszeri dózisú metoxsalen hatást fejtenek ki a humán citokróm P 450 2A6 aktivitásra . (Lásd A 15. Sémát.)

3.13. Az antihiperglikémiás aktivitású kumarinok

a Froxidin (42) gátolta az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz képződését, és antihiperglikémiás aktivitást mutattak .

3.14. Az antioxidáns aktivitású kumarinok

a Fraxin (30) magas koncentrációban (0,5 mM) szabad gyököket takarító hatást és sejtvédő hatást mutattak a H2O2 által közvetített oxidatív stressz ellen . Az Esculetin (3) antioxidáns tulajdonságot mutatott . A kumarinok grandivittin (8), agasyllin (9), aegelinol-benzoát (10) és osthol (11) antioxidáns aktivitását a humán teljesvér leukocitákra és izolált polimorfonukleált kemilumineszcenciára gyakorolt hatásuk alapján értékelték . A fraxint (30) és az esculint (44) az Actinidia deliciosa (kivi) és az Actinidia chinensis száraiban és gyümölcseiben jellemezték . Fraxin (30) kivont Weigela florida var. a glabra levelek (Caprifoliaceae) védik a sejteket az oxidatív stressztől.

3.15. Kumarinok neuroprotektív aktivitáshoz

az Esculetin (3) neuroprotektív hatást mutatott az agyi ischaemia/reperfúziós sérülésre is egy középső agyi artéria elzáródási modellben egerekben 20 GB/mL-nél, intracerebroventricularisan adták be 30 perccel az ischaemia előtt .

3.16. Kumarinok mint Fitoalexinek

a Fitoalexinek oxigenizált kumarinszármazékok, amelyeket növényekben gombafertőzés, fizikai károsodás, kémiai sérülés vagy patogén folyamat hatására állítanak elő. A fitoallexinek közös tulajdonsága, hogy gátolják vagy elpusztítják a behatoló szereket, például baktériumokat, rovarokat és vírusokat. Az Ayapin (46) egyike ezeknek, szerkezetileg 6,7-metilén-dioxikumarin. Kezdetben izolálták Eupatorium ayapana (Asteraceae) . Később az ayapint (46) számos más növényből izolálták , mint például a Helianthus annuus , az Artemisia apiacea , a Pterocaulon virgatum és a Pterocaulon polystachyum . (Lásd A 16. Sémát.)

4. A különböző forrásokból származó kumarinok azonosítása és szerkezeti Tisztázásuk

a Calophyllum dispar (Clusiaceae) terméséből és szárkéregéből izolálták az izodispar B (47), a dispardiol B (48), a mammea A/AB cyclo e (49), a mammea A/AB dioxalanocyclo F (50), a disparinol D (51) és a dispropylinol B (52) Kumarinvegyületeket . (Lásd A 17. Sémát.)

magolaj és illóolajok, mint például a fahéj kéreg olaj és levendulaolaj a gyökerek (Ferulago campestris) , tartalmaznak bizonyos mennyiségű kumarin vegyület (1).

a Murraya paniculata leveleiből származó fő kumarin alkotóelemek a 7-metoxi-8-(3-metil-2-oxobutoxi)-2h-kromén-2-on (53) és a murrayatin (54). Ez utóbbit a Murraya exotica leveleiben is megtalálták . (Lásd A 18. Sémát).

Prenil-kumarinok (+)- fatouain A (55), (+)- fatouain A (56), (+) −fatouain C (57), (- )- fatouain D (58), (+) −fatouain E (59) és (- )-fatouain F (60), valamint két új bisz-prenil-kumarin, (+) – fatouain G (58) és (+) – fatouain H (59), a fatoua pilosa teljes növényéből izolálták . (Lásd A 19.)

a Marmin (63) a kéregből izolálódik. Az Imperatorin (2) és az aurapten (64) a Rutaceae családba tartozó Aegle marmelos (linn) Correa közismert nevén Bael (vagy Bel) gyümölcséből izoláltak . (Lásd A 20.)

5. Kumarinok elemzése különböző módszerekkel

a kumarinok izolálására és elemzésére szolgáló különböző módszerek a kromatográfia (papírkromatográfia, vékonyréteg-kromatográfia, gázkromatográfia és nagy teljesítményű folyadékkromatográfia), titrimetriás és spektrofotometriás (kolorimetriás és polarográfiai) módszerek. A kumarinszármazékok elemzésének módszerei a hivatalos gyógyszerkönyvekben (Amerikai Gyógyszerkönyv (23. kiadás), Európai Gyógyszerkönyv (3.kiadás, kiegészítés. 2001), valamint a brit Gyógyszerkönyv (16 .kiadás, 1998) és a kumarin meghatározásának módszereit a sárga édes lóhere-ben felülvizsgálták.

6. Következtetés

ez a cikk a természetes kumarin ólomvegyületekre, azok széles körű farmakológiai tulajdonságaira és a hivatalos gyógyszerkönyvek szerinti azonosítási módszereikre terjed ki. A természetes kumarinok széles körben elterjedt farmakológiai tulajdonságaik miatt nagy érdeklődésre tartanak számot, és ez számos gyógyászati vegyészt vonz a gerinc további derivatizálásához és számos új terápiás szerként történő szűréséhez.

elismerések

a szerzők köszönöm Durban University of Technology létesítmények és KN Venugopala hálás NRF, Dél-Afrika, a DST/NRF innováció posztdoktori ösztöndíj.