Bevezetés a Myc családba
a humán transzkripciós faktorok Myc családját a Madárvírus által hordozott onkogén, a Myelocytomatosis (v-myc) és a celluláris MYC (c-Myc) közötti homológia felfedezése után azonosították több rák. Két további transzkripciós faktort, az n-Myc-t és az l-Myc-t később hozzáadták a családhoz.
a c-Myc szerkezete
a c-Myc egy 62 kDa fehérje (439 aminosav), amely a transzkripciós faktorok alapvető helix-loop-helix cipzár (bHLHZip) osztályába tartozik. Az N-terminális transzaktivációs domén (NTD) tartalmazza a transzkripciós aktivációs domént (tad) és két MYC dobozt, az MBI-t és az MBII-t, amelyek a transzkripció szabályozásában és a fehérje stabilitásában szerepet játszó, erősen konzervált szekvenciaelemek1. A C-Myc központi része tartalmaz egy nukleáris lokalizációs jelet és két további konzervált szekvenciaelemet, az MBIII-t és az MBIV-t. A C-terminális domén tartalmazza a bHLHZip motívumot, amely részben strukturálatlan marad, amíg dimerizálódik egy másik bHLHZip fehérjével, max. Ezután egy rendezett alfa-hélix struktúrát képez, amely többszörös poszttranszlációs módosításoknak és fehérje kölcsönhatásoknak van kitéve, amelyek szabályozzák a c-Myc 1 működését.
a c-Myc funkciója és szabályozása
a c-Myc több sejtes folyamatban is szerepet játszik, beleértve a proliferációt, a differenciálódást, az apoptózist és a metabolizmust2. A C-Myc és MAX négyhelix szerkezete DNS-szekvenciákhoz kötődik, mint például az E-box motívumok (5′-CACGTG -3′), hogy ellenőrizzék a specifikus gének transzkripcióját. Beszámoltak arról, hogy ezek a gének részt vesznek a kromatin módosításában, a DNS replikációjában, valamint a riboszómában és a mitokondriális biogenézisben2.
a különféle sejtfunkciókban való részvétele miatt kritikus fontosságú a c-Myc szigorú szabályozása. A c-Myc transzkripcióját fejlődési vagy mitogén jelek szabályozzák. Mivel a c-Myc mRNS rövid életű, felezési ideje körülbelül 30 perc, a C-Myc fehérje szintje gyorsan csökkenthető, ha a pozitív szabályozási jelek csökkennek3. a c-Myc foszforilezhető is, amely a fehérjét a lebomlás felé irányítja ubiquitin proteaszóma út4.
C-Myc és rák
bár a C-Myc expresszió gyakran szabályozható a tumorokban, az apoptózis útjában való részvétele segíthet enyhíteni onkogén hatását. Ennek ellenére továbbra is a daganatok mintegy 40%-ának járulékos oka, beleértve a Burkitt-limfómát, az epitheliális daganatokat és a B-sejtes limfómát. Ez annak köszönhető, hogy a c-Myc nemcsak a sejtproliferáció kritikus szabályozója, hanem más anyagcsere-folyamatok szabályozója is, beleértve a glikolízist. A tumorsejtekről ismert, hogy elősegítik a Warburg-effektus néven ismert glikolízist, és a c-Myc növeli a glükóz transzporterek, valamint a glikolitikus enzimek4 szintjét.
a rákkal kapcsolatos számos folyamat fő szabályozójaként a c-Myc vonzó terápiás célpont. Jelenleg számos utat vizsgálnak, beleértve az antiszensz oligonukleotidokat, a hiszton-dezacetiláz inhibitorokat és a szorosan kapcsolódó útvonalakat, például a HIF-1 4-es utat.
1. Sammak, S. et al. A C-MYC:MAX bHLHZip komplex Apo formájának kristályszerkezetei és magmágneses rezonancia vizsgálata egy spirális bázikus régiót tár fel DNS hiányában. Biokémia 58, 3144-3154 (2019).
2. Stoelzle, T., Schwarb, P., Trumpp, A. & Hynes, N. a c-Myc befolyásolja az mRNS transzlációt, a sejtproliferációt és a progenitor sejtek működését az emlőmirigyben. BMC Biológia 7, 63 (2009).
3. Kato, G. & Dang, C. A c‐Myc onkoprotein funkciója. A FASEB folyóirat 6, 3065-3072 (1992).
4. Miller, D., Thomas, S., Islam, A., Muench, D. & Sedoris, K. C-Myc és Cancer Metabolism. Klinikai Rákkutatás 18, 5546-5553 (2012).