a rhinovírus vakcina fejlesztése többről szól, mint a megfázás elleni küzdelemről

a rhinovírus, a közönséges megfázást okozó fertőzés oltásán dolgozó kutatók egy fontos kérdésben egyértelműek — nem próbálják gyógyítani a szippantásokat.

“a rhinovírus nem csupán kellemetlenség” – mondja Martin Moore, a grúziai atlantai Emory Egyetem virológusa. “A felnőttek szippantása nem ezért csináljuk ezt.”

míg a vírus a legtöbb embernél enyhe tüneteket okoz, és kisebb bosszúságnak számít, súlyos problémákat okozhat asztmás kisgyermekeknél, valamint tüdőgyulladásban vagy krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő idős embereknél.

a rhinovírusok általában felső légúti fertőzéseket okoznak, de a tüdőbetegségben szenvedőknél a fokozott gyulladás általában az alsó légutakat érinti-mondja Gary McLean, az Imperial College London immunológusa. A gyulladás légzési nehézséget okoz; a betegség hosszabb ideig tart, és sokkal súlyosabb lehet. Gyermekeknél a megfázás az asztmás rohamok egyik fő oka, és a fiatal korban nagyszámú megfázás jó előrejelzője annak, hogy a gyermek tovább fejlődik az asztmában.

James Gern, a Wisconsini Madison-i Wisconsini Egyetem allergológusa szerint még nem világos, hogy a rhinovírus asztmát okoz-e, vagy ha az asztmás emberek különösen érzékenyek a vírusra, de úgy gondolja, hogy ésszerű ok-okozati összefüggést feltételezni. “Ha egy gyermek újra és újra alacsonyabb légúti fertőzéseket kap, hegesedést okozhat a növekvő tüdejében” – mondja. Gern Madisonban született gyermekek hosszú távú longitudinális vizsgálata fontos szerepet játszott a rhinovírus fertőzések prevalenciájának és szövődményeinek feltárásában a gyermekek körében. Megállapította, hogy a rhinovírus-fertőzések” szinte univerzálisak ” az asztmás gyermekek körében a hideg évszakban, és a kapcsolódó betegségek hosszabb ideig tartottak, és súlyosabbak voltak a
gyermekeknél.

nem próbáljuk gyógyítani a megfázást, hanem enyhítjük a súlyos, akut tüdőbetegségek tüneteit

oltásra van szükség, mert a rhinovírus szövődményeinek kockázatának kitett emberek számára “nincs kezelés, kivéve, ha kórházba helyezik őket, és remélik, hogy jobbak lesznek” – mondja McLean. “Nem a megfázást próbáljuk gyógyítani, hanem a súlyos, akut tüdőbetegségek tüneteit enyhítjük.”

az akadályok

vakcina kifejlesztése azonban nehéznek bizonyult. “Ez egy trükkös, a kórokozó nem könnyíti meg” – mondja McLean.

a legnagyobb probléma a rhinovírusok puszta száma. Eddig legalább 160 különböző szerotípust azonosítottak három különböző fajban, amelyek A, B és C néven ismertek.a C vírusokat, amelyek jelenleg körülbelül 60 szerotípust számlálnak, csak tíz évvel ezelőtt fedezték fel
. A szerotípusok bősége problémát jelent, mert bár az emberi immunrendszer jól képes antitesteket termelni, hogy megvédjen minket a vírus bármely egyedi törzsétől az expozíció után, ez a védelem nem terjed ki a különböző szerotípusokra.

egy olyan vakcina megléte, amely védelmet nyújt az összes vagy a legtöbb szerotípus ellen, azért fontos, mert az influenzával ellentétben, ahol az évente valószínűleg uralkodó törzsek ismertek, és a vakcinák hozzáigazíthatók, nincsenek olyan rhinovírus törzsek, amelyek dominálnának — együtt keringenek az egész világon. “A rhinovírussal nem tudjuk szűkíteni” – mondja Jorge Blanco, a Sigmovir Biosystems, a Marylandi Rockville-ben székhellyel rendelkező biotechnológiai vállalat elnöke. “Azzal a feltevéssel kell dolgoznunk, hogy minden szerotípus elterjedt.”

a vakcina jelöltek in vivo tesztelésére szolgáló jó állatmodell hiánya szintén akadályozza az előrehaladást. A petri-csészében a vírust semlegesítő antitestek nem mindig működnek az élő rendszerekben, és egyes antitestek, amelyek csak egy szerotípusra hatnak in vitro, in vivo teszteléskor valóban kereszt-szerotípus hatást mutathatnak. “Állatkísérletekre van szükség annak bizonyításához, hogy a vakcina hatékony lehet” – mondja Blanco, akinek a cége rhinovírus modellen dolgozik a pamut patkány felhasználásával. Eddig két szerotípust — az RV14 — et és az RV16-ot-sikerült növesztenie a patkányokban.

van tevékenység a területen, de olyan sok kudarc volt, hogy nem sok publikáció jelent meg

mindezek az akadályok azt jelentik, hogy az 1970-es évek kezdeti optimizmusa óta kevés mozgás történt egy hatékony rhinovírus vakcina kifejlesztése felé. “Van tevékenység a területen, de annyi kudarc volt, hogy nem sok publikáció jelent meg” – mondja Greg Tobin, a Marylandi Frederickben található Biological Mimetics vezető tudósa.

de a dolgok kezdenek felnézni. Számos különböző kutatócsoport halad előre a rhinovírus vakcinákkal kapcsolatban, különféle technikák alkalmazásával.

Old-school megközelítés

Moore és csapata az Emory-nál talán a legegyszerűbb, legbrutálisabb megközelítést alkalmazza: a lehető legtöbb szerotípust egy vakcinába tömöríti. “Módszerünk teljesen régi iskola” – mondja Moore.

a többértékű vakcinák nem újak — a polio elleni vakcina, amely a rhinovírushoz hasonlóan koronavírus, három szerotípust fed le, a pneumococcus vakcina pedig mind a 23 szerotípust tartalmazza. De amit Moore javasol, messze meghaladja azt, amit bárki korábban megkísérelt. “Az adagtól függően azt hiszem, elkészíthetünk egy 100 Valens oltást” – jósolja.

a régi iskola témájához ragaszkodva Moore inaktivált vírusokat és jól ismert eljárásokat kíván használni a kapcsolódó polio vírus elleni vakcina előállításához. A trükk az, hogy megtaláljuk a módját, hogy elegendő antigént préseljünk egy meglehetősen kicsi lövésbe. Nem lesz könnyű. A C-vírusok bevonása különösen trükkösnek bizonyul, mivel csak nemrégiben tenyésztették őket sejtekben, és eddig a kutatók nem tudták őket elég magas koncentrációra növeszteni ahhoz, hogy elég kicsi mennyiségre hígítsák őket ahhoz, hogy vakcinába kerüljenek. “Ez sok folyamatkutatást igényel” – mondja Moore.

ezek nagyon immunológiai részecskék, ezért azt jósoljuk, hogy egy 100 vegyértékű vakcina nem tartalmazna több fehérjét, mint az átlagos influenza elleni oltás

miután ezt a törést kidolgozták, Moore szerint azonban a vírus annyira jó az antitestek stimulálásában, hogy minden szerotípusból csak egy kis mennyiségre lesz szükség egy oltásban. “Nagyon immunológiai részecskék, ezért azt jósoljuk, hogy egy 100 Valens vakcina nem tartalmaz több fehérjét, mint az átlagos influenza elleni oltás”-mondja.

Moore jelenleg a Meissa Vaccines-szel dolgozik a kaliforniai Dél-San Franciscóban, a gyártási folyamat fejlesztésén, de azt jósolja, hogy még több mint két évre van az emberi kísérletektől.

szintetikus epitópok

más kutatók bonyolultabb módszerekkel próbálják megszerezni a kereszt-szerotípus védelmet, amelyre egy életképes vakcinának szüksége lesz. Tobin egy immunrefókuszáló technológiának nevezett technikát alkalmaz, hogy megpróbálja megtervezni a szintetikus epitópot — a vírusantigén azon részét, amelyhez az antitestek kötődnek—, amely stimulálja a védelmet több szerotípus ellen. Ahelyett, hogy egyetlen törzsre specifikus lenne, egyfajta Generikus antigén lesz, amelynek antitestjei képesek lesznek felismerni több különböző szerotípust.

“megkérdezzük ,hogy” milyen aminosavak teszik az antitesteket”, majd óvatosan módosítjuk az epitópokat, hogy megváltoztassuk a kulcsfontosságú aminosavakat, hogy olyan antigént hozzunk létre, amely stimulálja a keresztvédő antitesteket”-mondja Tobin, a Biological Mimetics.

minden egyes immunrefókuszált antigén soha nem látott kereszt-szerotípus antitesteket stimulált

a vállalat eddig sikerrel járt ezzel a módszerrel. “Minden egyes immunre fókuszált antigén soha nem látott kereszt-szerotípus antitesteket stimulált” – mondja. A vállalat vezető oltóanyagjelöltje, M5 néven ismert, semlegesítette 41 kívül 61 szerotípusok, amelyekkel eddig tesztelték. És bár az M5 egy A víruson alapul, semlegesíti a B vírus szerotípusait is.

“soha nem gondoltam volna, hogy ilyen jó választ kapunk” – mondja Tobin, aki hozzáteszi, hogy hasonló sikert vár a C vírusokkal szemben, ha jó módszert fejlesztenek ki annak tesztelésére. A vállalat célja, hogy 2018-ban megkezdje az I. és II.fázisú humán kísérleteket.

a londoni Imperial College-ban McLean szkeptikus abban, hogy a szintetikus epitópok mennyire hatékonyak lesznek a gyakorlatban. “Lehet, hogy kísérleti körülmények között működnek, de eltérnek a natív kórokozótól. Tehát mi történik, ha az immunrendszer natív törzzsel találkozik?”azt mondja.

a kapszidfehérje megcélzása

McLean saját munkája, akárcsak Tobiné, egyetlen, keresztvédő antigén előállítására összpontosít. Kollégáival különféle rhinovírus törzsek genomját kutatta, hogy megtalálják-e azokat a nagyon konzervált régiókat, amelyeken osztoztak. Többet találtak, de a legtöbb olyan fehérjékre vonatkozott, amelyek a vírus burkolatában vagy a fertőzött sejtben maradnak. A vakcinának célpontra van szüksége a vírus felszínén. Végül a csoport azonosította a vp0 nevű fehérjét, amely a vírus külső bevonatának vagy kapszidjának része, amelyet több mint 100 törzs oszt meg. “Úgy gondoltuk, hogy hasznos lehet immunizálni ezzel a fehérjével, és ez kereszt-szerotípus védelmet nyújthat nekünk” – mondja McLean.

de ahelyett, hogy antitesteket próbálna előállítani, McLean azt akarja, hogy a vakcina olyan T-sejteket indukáljon, amelyek a lehető legtöbb különböző törzset felismerik, és hogy az immunrendszer T-sejtjeit megfelelőbb módon reagáljanak a rhinovírus fertőzésekre. A krónikus tüdőbetegségben szenvedők hajlamosak a rhinovírusra adott rossz immunválaszra. Felszerelnek egy TH2 választ, amelyet McLean a gyulladás “nagy veszélyes rendetlenségének” nevez, a vírusfertőzésre adott normál válasz helyett, TH1 válaszként ismert. Azáltal, hogy olyan adjuvánst tartalmaz, amelyről ismert, hogy TH1 választ vált ki, a vakcina tudatja az immunrendszerrel, hogyan kell reagálnia a vírus következő megjelenésekor. Az, hogy a test előállítsa ezt a TH1 választ, nemcsak a fertőzés megtisztítását segíti elő, hanem tompítja a haszontalan TH2 gyulladásos választ is, amely asztmás rohamot válthat ki.

vissza akarjuk torzítani az immunválaszt egy kedvezőbb T-sejt válaszra

“vissza akarjuk torzítani az immunválaszt egy kedvezőbb T-sejt válaszra” – mondja.

McLean azt mondja, hogy “egy kicsit távol van” az I. fázisú emberi kísérletektől — a legnagyobb kihívás jelenleg a megfelelő adjuváns megtalálása, mivel a vírusrészecskék önmagukban nem elősegítik az immunválasz nagy részét. Azt is meg kell mutatnia, hogy kapszidfehérje eredményeket hozhat a C vírusok számára is, amelyeket a munka megkezdése után fedeztek fel. “Ahhoz, hogy meggyőzzük valakit, hogy biztosítsa a pénzt az emberi kísérletekhez, meg kell mutatnunk, hogy a C típus esetében is működik” – mondja.

még nem világos, hogy ezek közül a technikák közül melyik valószínűleg sikeres humán vakcinát eredményez, de mindhárom érdemes folytatni, mondja Gern a Wisconsini Egyetemen. “160 plusz szerotípus esetén bármilyen vírus nagy kihívást jelent” – mondja. “Van értelme többféle megközelítést követni.”

és a terület iránti megújult érdeklődés kezdi meggyőzni a kutatókat és a gyógyszeripari vállalatokat arról, hogy ez a kihasználatlan terület érdemes hely erőfeszítéseik megtételére.

“egyszer, Ha azt mondta, hogy egy közönséges hideg vakcinán dolgozik, akkor kockáztatta, hogy nevetett” – mondja Tobin. “Ez kezd változni.”