alveoláris vérzés, a katasztrofális antifoszfolipid szindróma ritka és életveszélyes szövődménye

absztrakt

az alveoláris vérzés a katasztrofális antifoszfolipid szindróma legritkább pulmonális szövődménye, és magas halálozási kockázattal jár. Ez az életveszélyes szövődmény az alveoláris erek autoimmun károsodásából származik. Tekintettel a korlátozott szakirodalomra, amely e két patológia összefüggésével foglalkozik, három eset sorozatáról számolunk be ezzel a komplikációval, majd összehasonlítjuk eredményeinket a szakirodalomban jelentett 6 esettel.

1. Bevezetés

az antifoszfolipid szindróma (APS) olyan rendellenesség, amely hiperkoagulálhatóság állapotához vezet, amelyet a foszfolipidek elleni antitestek jellemeznek, amelyek vénák vagy artériák trombózisát eredményezik. Ezeket az antitesteket először 1906-ban írták le a szifiliszre pozitív szerológiai betegeknél .

a katasztrofális antifoszfolipid szindróma (CAPS) az APS ritka szövődménye, amely a nők körében magasabb prevalenciájú betegek körülbelül 1% – ánál fordul elő. Az APS – t mikrovaszkuláris trombózis jellemzi, amely többszerves elégtelenséget okoz, a vese a leggyakrabban érintett szerv, amelyet a tüdő és a központi idegrendszer (CNS) követ. A pulmonalis érintettséggel rendelkező betegeknél csak 6-10% – uknak van alveoláris vérzése, amely általában mikroangiopátiás hemolitikus anémiával és thrombocytopeniával jár .

bizonyos klinikai állapotok hajlamosíthatnak a CAPS kialakulására, beleértve a fertőzéseket, rosszindulatú daganatokat, műtéteket és szubterápiás antikoagulációt. Számos diagnosztikai kritériumot javasoltak ennek a ritka patológiának a rétegzésére, magas halálozási kockázattal. Betegeinkben az Asherson által leírt diagnosztikai kritériumokat használtuk et al. Cervera et al. magas pozitív és negatív prediktív értéke miatt. Cervera et al. tudomásul kell venni, hogy nehéz biopsziát alkalmazni az okklúziós mikrotrombi megerősítésére kritikus állapotban lévő betegeknél, és javasolni kell helyette klinikai és laboratóriumi kritériumok alkalmazását az 1.táblázatban leírtak szerint. A szervek trombotikus mikroangiopátiájának (TMA) értékelésére és megerősítésére a Cervera et al. (2. táblázat).

ennek a betegségnek a trombotikus eseményei bármely olyan erekben fordulhatnak elő, amelyek sokféle megnyilvánulást eredményeznek. A megnyilvánulás leggyakoribb típusai a perifériás trombózishoz (mélyvénás trombózis az esetek 38,9% – ában) és a neurológiához (migrén az esetek 20,2% – ában) kapcsolódnak .

a CAPS-t pulmonalis megnyilvánulásokkal is összefüggésbe hozták; a leggyakoribbak az akut légzési distressz szindróma, a krónikus trombotikus tüdőbetegség és a másodlagos pulmonalis hypertonia. Ezek a megnyilvánulások az edények felületének megzavarása miatt következnek be. Az alveoláris vérzés a CAPS legritkább szövődménye, amelyet az alveoláris kapillárisok megzavarása okoz, ami vérzéshez vezet az alveoláris térben . Az alveoláris vérzés halálozási aránya CAPS hiányában 35% – ról körülbelül 50% – ra nő a CAPS-szel együtt, még a kezelt betegeknél is . Az alveoláris vérzés klinikai megjelenése tünetmentes betegektől súlyos légzési elégtelenségekig változhat . A leggyakoribb tünetek a dyspnoe (64%), a hypoxemia (55%) és a köhögés (41%). Ezeknek a tüneteknek a nem specifikus jellege arra ösztönzi a diagnózis három fontos összetevőjét, mint a vér jelenlétét az alacsony légutakban, beleértve a véres szekréciót (57%), a hemoptysist vagy a véres váladékot, amelyet a légcső aspirációja vagy bronchoszkópiája során bizonyítottak, a hemoglobinszint 1,5–2 g/dL alatt van, nincs bizonyíték a vérzésre bármely más szervben, és nincs bizonyíték a hemolízisre, valamint a diffúz infiltrációs minta a mellkas Röntgenében .

2. 1. eset

egy 37 éves, 17 évvel ezelőtt diagnosztizált ApS-ben szenvedő női beteget szinkopás miatt a sürgősségi osztályra viszik. A korábbi kórtörténet pozitív volt a hemolitikus anémia és a látásélesség csökkenése miatt az elmúlt hónapokban, folyamatos, közepes intenzitású fejfájással együtt.

a laboratóriumi vizsgálatok 120 GPL-U/ml (pozitív: >10 GPL-U/ml) és 6 MPL-U/ml (negatív: < 7 MPL-U/ml) IgG-t mutattak. A súlyos mikrocita vérszegénység (HB: 3,6 g/dl) és a thrombocytopenia két globuláris koncentrátum és öt egység vérlemezke transzfúzióját igényli. A perifériás vérkenet feltárta a schistocytákat.

immunológiai vizsgálatokat kértek a szuggesztív autoimmun vérszegénység miatt, amely pozitív anti-nukleáris antitestet, anti-RO antitestet mutatott 17 NE/ml (15-25 NE/ml), C3 0,92 g/L (pozitív >0,90 g/L), C4 0,21 g/L (negatív <0,10 g/L), anti-tiroglobulin antitest 19,5 NE/ml (negatív: <100 NE/ml), és inkompatibilitás minden vércsoport esetében.

a beteget felvették a MICU-ra, és közepes dózisú kortikoszteroidokat, kis molekulatömegű heparinokkal végzett profilaktikus antikoagulációt és további globuláris koncentrátum transzfúziót kaptak. A vérszegénységet a kezeléssel korrigálták; a beteg állapota azonban súlyos légzési distressz, tachypnea, hypoxia és SO2 76% miatt romlott. A mellkasröntgen és a mellkas CT kétoldali, diffúz alveoláris infiltrációt mutatott (1.ábra).

(a)

(b)

a)
b)

ábra 1

(a) mellkasröntgen; AP nézet: bilaterális, diffúz bazális és perihiláris alveoláris infiltrátum; B) mellkasi CT: kétoldalú effúzió, fokozott érrendszer, kétoldalú infiltrációkkal, amelyek a hátsó területre konvergálnak.

az alveoláris vérzés két fő összetevőjét bizonyították ebben a betegben: makroszkopikus vérzéssel hemosiderinnel töltött makrofágokat találtak bronchoszkópiában és súlyos thrombocytopeniában. Az alveoláris vérzés jelenléte ellenére nem figyeltek meg hemoptysist. Az alacsony súlyú heparint a súlyos vérlemezke-betegség ellenére nem frakcionált heparinra váltották.

a dialízis kiegészítést súlyos veseelégtelenség miatt kezdték meg.

a légzési elégtelenségtől számított kevesebb mint hét napon belül a beteg tartós fejfájásra panaszkodott. További vizsgálat feltárta az agyi vénás sinus trombózis előfordulását.

a beteg teljesítette a határozott CAPS kritériumait. Ezen okok miatt a beteget 60 mg enoxaparinra helyezték 12 óránként SubQ, prednizon 60 mg 12 óránként PO, mikofenolát 2 g naponta.

a beteg javult, és a mikofenolátra és warfarinra 3-as cél INR-re bocsátották ki, a járóbeteg-klinikán tizenkét héttel a mentesítés után; az anti-foszfolipid Antitest Tesztet megismételték, és megerősítették az APS diagnózisát. Megjegyzendő, hogy immunfluoreszcenciával végzett vesebiopsziát is végeztek, amely kizárta a lupus nephritist, mint a veseelégtelenség lehetséges okát.

3. 2. eset

egy 42 éves nő, akinek kórtörténetében rheumatoid arthritis diagnosztizáltak három hónappal a felvétel előtt, rosszul tapadó metotrexáttal kezelték, fokális neurológiai hiány és láz nélküli pszichomotoros agitáció miatt vették fel (100,4 Ft) neutrofiliával.

az ágyéki punkció alacsony glükózszintet mutatott a cerebrospinális folyadékban (CSF) (glükóz CSF 24,8 mg/dl, glükóz szérum: 78 mg/dl), 23 közös baktériumot a FilmArray-ben (multiplex PCR rendszer), valamint Gram és kínai tinta negatív.

a beteg tuberkulózis endémiás zónában élt. A negatív eredmények ellenére antibiotikum-terápiát, tuberkulózis elleni gyógyszereket, gombaellenes szereket indítottak.

a beteg a kezelés megkezdése után három nappal hirtelen javulást mutatott az eszméletében. Két nappal később azonban egy új epizódot mutatott be a megváltozott mentális állapotról, amely a transzaminázok 100-szorosára emelkedett a referenciaérték felett. A májenzimek szintje az antituberkulózis elleni szerek abbahagyása ellenére is emelkedett maradt. Az agy CT-vizsgálata ischaemiás területeket mutatott a corpus callosumban és a bilaterális parietális lebenyekben.

egy nappal később betegünk súlyos hemodinamikai dekompenzációt mutatott metabolikus acidózissal, akut légzési elégtelenséggel és pancytopeniával. A beteget áthelyezték a MICU-ba, hogy mechanikus lélegeztetést és vazopresszorokat biztosítson.

egyidejűleg a hemoglobin progresszív csökkenését azonosították, így a bronchiális traktus mosását (nem alveoláris) véres szekrécióval végeztük. A mellkasröntgen diffúz kétoldali infiltrátumokat mutatott. A beteg kritikus állapota lehetetlenné tette a mellkas CT vizsgálatát. Autoimmun markereket kértek az immun alveoláris vérzés gyanúja miatt, amely anti-cardiolipin antitesteket mutat IgM 0,3 MPL-U/ml (negatív: <7 MPL-U/ml), IgG 100 MPL-U/ml (pozitív: >17 GPL-U/ml), Anti-DNS 29 NE/ml (pozitív: > 20 NE/ml), és mind a pozitív anti-nukleáris antitestek, mind a lupus antikoaguláns. A schistocytákat perifériás vérkenetben azonosították. Nem volt bizonyíték lupus nephritis.

a beteg teljesítette az alveoláris vérzéssel kapcsolatos határozott sapkák kritériumait. Intravénás impulzusok metilprednizolon 1 g napi IV és enoxaparin 60 mg napi SubQ az izokoagulációs állapot fenntartása érdekében az ischaemiás stroke vérzéses átalakulásának kockázata miatt adtunk a már elhelyezett szellőztető tartóhoz. A beteg kritikus állapota megakadályozta, hogy bronchoszkópiát vagy tüdőbiopsziát végezzen.

a kezdeti klinikai javulás ellenére a beteg a későbbi napokban meghalt a légzési funkció új romlása, veseelégtelenség és encephalopathia miatt.

4. 3. eset

egy 40 éves férfi beteg, akinek kórtörténetében magas vérnyomás, bal nephrectomia 7 évvel ezelőtt veseartéria trombózis, ischaemiás cerebrovascularis betegség és krónikus vesebetegség miatt klinikai kezelés alatt állt, a sürgősségi osztálynak hirtelen hemoptysis, fáradtság és kis erőfeszítések nehézlégzése miatt panaszkodott.

a sürgősségi osztályon a fizikális vizsgálat megváltozott mentális állapotot mutatott neurológiai hiányokkal, a tüdőbázisok kétoldali repedéseivel, cianózissal és 60% – os oxigéntelítettséggel kiegészítő oxigén nélkül.

emellett metabolikus acidózist (pH: 7,31, pCO2: 25,7 Hgmm, pO2: 31 Hgmm, HCO3: 12,7 mmol/L, EB: 36,4), súlyos normokróm normocytás anaemiát (hemoglobin: 7,72 gr/dl, hematokrit: 22,02%) és thrombocytopeniát (5000 vérlemezke) figyeltek meg, vérzésre utaló jelek nélkül. A schistocytákat perifériás vérkenetben azonosították.

mellkasröntgen-és CT-vizsgálatot végeztek, amely diffúz bilaterális alveoláris infiltrátumot mutatott perihiláris és bazális dominanciával, és az apexek vagy a periféria (2.ábra) és a bilaterális alveoláris infiltrátumok lényeges érintettségét nem mutatta őrölt üveg mintázatban (3. ábra). Az agyi CT-vizsgálat ischaemiás területek jeleit mutatta az agy parenchyma területén.

(a)

(b)

a)
b)

ábra 2

(a) mellkas röntgen; AP nézet: diffúz infiltrátum újraelosztva a bázisokra; (b) mellkasi CT: diffúz kétoldalú alveoláris infiltrátum.

ábra 3

mellkasi CT: kétoldalú alveoláris beszűrődés őrölt üveg mintázatban.

a beteget diffúz alveoláris vérzéssel diagnosztizálták, az etiológia azonosítására immunológiai markerek további vizsgálatát rendelték el. Anti-cardiolipin antitestek IgM 0,9 MPL-U / ml (negatív: <7 MPL-U / ml), IgG 155 GPL-U / ml (pozitív: > 17 GPL-U/ml), az ANCA-C és az ANCA-P negatív, az anti-nukleáris antitestek pedig pozitívak voltak. Nem volt bizonyíték lupus nephritis.

a beteget hemodinamikai instabilitás és lélegeztető támogatás szükségessége miatt a Micu-ba helyezték át. A beteg kritikus állapota miatt nem lehetett tüdőbiopsziát vagy bronchoalveoláris mosást végezni.

a beteg teljesítette a valószínű CAPS kritériumait. Enoxaparin 60 mg 12 óránként SubQ és impulzusok metilprednizolon 1 g naponta IV adtunk. A plazmaferezist klinikai javulás jelei nélkül végezték; ezért a beteget átállították immunglobulinok IV figyelemre méltó javulást mutat. A kritikus időszak leküzdése után a beteget krónikus alacsony molekulatömegű heparin antikoaguláns kezelésben tartották. A beteget napi 30 mg prednizonnal és warfarinnal 3-as cél INR-re bocsátották ki. Tizenkét héttel a kibocsátás után megismételték az anti-foszfolipid Antitest Tesztet, és megerősítették az APS diagnózisát.

5. Megbeszélés

a diffúz alveoláris vérzés három diagnózisát mutatjuk be nem specifikus klinikai megjelenésű CAPS-ban szenvedő betegeknél. A klinikai megjelenés minden esetben hirtelen és váratlan volt, és egy héten belül gyorsan romlott. A három beteg közül kettő teljesen felépült, míg egy elhunyt. Tekintettel arra, hogy az alveoláris vérzés és a CAPS összefüggésével foglalkozó szakirodalom korlátozott, összehasonlítottuk a kórházunkban kezelt 3 esetet a szakirodalomban jelentett esetekkel (3.és 4. táblázat).

a kezdeti légúti tünetek a betegek voltak köhögés, légzési distressz, és oxigén telítettség kevesebb, mint 85% nélkül oxigén támogatás és hemoptysis. Ezek a megállapítások összhangban vannak a szakirodalomban közölt esetekkel . Az egyik betegünk hemoptysist mutatott be, amely az alveoláris vérzésben szenvedő betegek egyharmadában szerepel .

az encephalopathia a CAPS esetek 40,2% – ában komplikáció. Annak ellenére, hogy a második betegünknél agyhártyagyulladást diagnosztizáltak a láz és a megváltozott mentális állapot miatt, lehetséges, hogy a beteg klinikai megjelenése a CAPS komplikációja volt, nem pedig fertőző állapot a negatív CSF FilmArray jelentés miatt. Nem találtunk hasonló kezdeti bemutatókkal rendelkező eseteket az irodalomban.

mind a radiográfiai, mind a tomográfiai eredmények összhangban voltak a szakirodalomban, az őrölt üveg opacitásainak diffúz területeivel vagy a mellkasröntgen konszolidációival, valamint a tomográfia infiltrált foltjaival. A bejelentett esetek közül háromban a megállapítások kétoldalúak voltak.

az APS alveoláris vérzése az alveoláris felülethez kötődő anti-foszfolipid antitestek miatt magyarázható . Az ilyen antitestek megtalálhatók mind tünetmentes, mind nonthrombotikus megnyilvánulásokban szenvedő betegeknél. A trombotikus megnyilvánulások a betegek felében, a hemolitikus anémia pedig a betegek egyharmadában fordulnak elő .

a trombotikus hatás az antikoaguláns rendszerek gátlásával magyarázható, megakadályozva a protein C rendszert megváltoztató V és VII faktor lebomlását és a fibrinolízis gátlását . A legtöbb antitest kötődik a foszfolipid-kötő fehérjékhez, amelyek a sejtfelszínen, az endotheliumon és a vérlemezkéken expresszálódnak, ami félig magyarázza patogenezisüket . Az endoteliális felület aktiválása az érfalat prokoaguláns felületré alakítja .

a Lupus antikoaguláns kilenc beteg közül hétben volt pozitív. Az Anti-cardiolipin antitestek kilenc beteg közül ötben voltak jelen. Az anti-6glycoprotein (anti-2gpi) antitestek csak négy betegnél voltak pozitívak . A protrombin esetében nem jelentettek változást.

az alveoláris vérzés kezdeti kezelése a lélegeztetés támogatása és az antikoaguláció, majd a CAPS kezelése. Az antikoaguláció kulcsfontosságú a kezelés során, mivel gátolja a vérrögképződést és elősegíti a fibrinolízist, és hatással lehet az anti-foszfolipid antitestek endothel felülethez való kötődésének megakadályozására is . A Heparin alkalmazása olyan dózisokban ajánlott, amelyek nem növelik a vérzés kockázatát; azonban nincs elegendő bizonyíték arra, hogy alátámasszák ezt a kockázatot elkerülő adagot. Antikoaguláció után nagy dózisú kortikoszteroidok alkalmazása szükséges a CAPS-ban részt vevő mediátorokra. A ciklofoszfamid alkalmazása az autoimmun betegségben szenvedő betegek számára van fenntartva. A plazmaferezis kedvező hatással lehet a szabad antitestek, valamint a katasztrofális APC patofiziológiájáért felelős egyéb mediátorok eltávolításával .

összeférhetetlenség

a szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük.