Garfield megválasztott elnök James G. Blaine-t, a republikánus elnökjelölt korábbi riválisát nevezte ki kabinetjébe államtitkárként. Blaine 1881-ben lépett hivatalba. Mint titkár, Blaine folytatta hosszú érdeklődését Latin-Amerika iránt: “először is, hogy békét hozzon létre és megakadályozza a hiábavaló háborúkat Észak-és Dél-Amerikában; másodszor, hogy olyan barátságos kereskedelmi kapcsolatokat ápoljon az összes amerikai országgal, ami az Egyesült Államok exportkereskedelmének jelentős növekedéséhez vezetne.”
kizárólagos amerikai ellenőrzést keresett minden olyan csatorna felett, amelyet a közép-amerikai földszoros, egy cél végül megvalósult az 1901-ben Hay-Pauncefote szerződés Nagy-Britanniával. Arra törekedett, hogy Hawaiit “az amerikai rendszer részeként” tartsa, bár Hawaiit csak 1898-ban csatolták. Megpróbálta megoldani az 1879-1883-as csendes-óceáni háborút Chile, Peru és Bolívia között. Garfield elnök meggyilkolása 1881 júliusában Chester Arthurt emelte az elnöki posztra, és mivel Arthur a republikánus párt másik szárnyához tartozott, Blaine napjai a kabinetben meg voltak számlálva. Miután Arthur lemondta a tervezett Pánamerikai Kongresszust, Blaine 1881 decemberében lemondott államtitkári posztjáról.
amikor Benjamin Harrisont 1888-ban elnökké választották, meghívta Blaine-t, hogy ismét államtitkár legyen. 1889-ben Washingtonban végül összehívták a Pánamerikai Kongresszust. Blaine fáradhatatlanul kampányolt a latin-amerikai nemzetekkel kötött választottbírósági szerződésekért, valamint a Kongresszusi hatóságért, hogy a kölcsönösség alapján tárgyaljanak kereskedelmi megállapodásokról. Blaine “lelkes külpolitikája” magában foglalta a szamoai szigetek körüli vita rendezését Németországgal és Nagy-Britanniával, hosszú távú tárgyalásokat Nagy-Britanniával a kanadai hajók fókavadászatának jogáról a Bering-tengeren, valamint a Chilével és Olaszországgal folytatott súlyos viták rendezését az amerikai állampolgárok meggyilkolása miatt. Blaine második Titkársága alatt elért legnagyobb eredménye az Egyesült Államok és Latin-Amerika nemzetei közötti szorosabb politikai és kereskedelmi kapcsolatok előmozdítása volt. De még itt is ezek a jó érzések romlani kezdtek a növekvő jingoizmussal az Egyesült Államokban, ami latens Latin-amerikai gyanúkat kavart az “Északi Kolosszus” iránt.”Akár a Harrison elnökkel fennálló kapcsolatok romlása, az egészségi állapot romlása, akár a republikánus elnöki jelölés újbóli biztosítására irányuló ambíció miatt, Blaine 1892 júniusában lemondott. James G. Blaine, “a Maine-i férfi” 1893 januárjában halt meg 63 éves korában.