Colchicine in Pericarditis

Krisztus előtti mediterrán örökség (BC) újjáéledt a 21.században

a Földközi-tenger medencéje a világ civilizációjának bölcsője volt az első jerikói települések óta, kr. e. 9000-ben. Az angol és a román nyelvekben a tenger “a földek között” néven ismert, a Földközi-tenger sok néven megy és ment: A mi tengerünk a rómaiaknak, a Fehér tenger (Akdeniz) a törököknek, a nagy tenger (Yam Gadol) a zsidóknak, a középső tenger (Mittelmeer) a németeknek, és még kétségesebb a nagy zöld az ókori egyiptomiaknak. David Abulafia.

mivel a kolchicinnel kezelt első pericarditis beteg 30. évfordulója van, 1 Ez a cikk tisztelgés azoknak, akik részt vettek a sikerében. Figyelemre méltó, hogy a korai évek óta a kolhicin pericarditis kezelésére való alkalmazásának ötlete a Földközi-tenger medencéjében jelent meg, és a kutatások túlnyomó többsége ott történt, amíg a kolhicint az akut és visszatérő pericarditis kiegészítő kezeléseként elismerték. Valójában a kolchicin és a Földközi-tenger elválaszthatatlanok.

a kolhicin növényi forrását, az őszi sáfrányt (Colchicum autumnale, más néven réti sáfrány) a reuma és duzzanat kezelésére írták le az Ebers papiruszban (KR.e. 1500 körül), egy egyiptomi orvosi szöveg (1a ábra).2 A C. autumnale kivonatát az ókori görögök is használták több mint 2000 évvel ezelőtt.3 a Colchicum kivonatot először pedanius Dioscorides, egy kiváló görög orvos, farmakológus és botanikus írta le a köszvény kezelésére de Materia Medica (50-70 AD) (1b és C ábra). A kolchicint először a Colchicum aktív alkaloidjaként izolálták 1820-ban Pierre-Joseph Pelletier és Joseph Bieanim Caiventou Francia vegyészek,akik szintén ismertek a kininen végzett munkájukról. A kolhicin farmakokinetikáját és hatásmechanizmusait máshol ismertetjük, és ezek a jelen felülvizsgálat hatályán kívül esnek.5

a kolchicin első indikációját szívbetegségekben 1987-ben jelentették visszatérő pericarditis miatt a barcelonai Hospital de Sant Pau modernista pavilonjaiban.1 Ezt követően a barcelonai csapat több visszatérő pericarditisben szenvedő beteget vont be, és 1989-ben Jeruzsálemben mutatták be adataikat a szívelégtelenség első nemzetközi szimpóziumán.6,7 ezt követően Izrael és Franciaország további nyílt elrendezésű prospektív kohorsz vizsgálatokat végzett kolhicinnel visszatérő és akut pericarditisben szenvedő betegeken, megerősítve a korai biztonságossági és hatásossági adatokat,8-11, 1998-ban pedig a kolhicinnel kapcsolatos tapasztalatok első évtizedét jelentették.12

Mindazonáltal a 21. század elejéig az olaszországi Massimo Imazio és az Izraeli Yehuda Adler teljes mértékben bizonyította a kolchicin értékét akut és visszatérő pericarditisben egy jól megtervezett, prospektív randomizált klinikai vizsgálat (RCT) sorozatában (2.ábra).13-19 meggyőző bizonyíték van arra, hogy a kolhicin hasznos kiegészítője a jelenlegi terápiának a pericarditis kezelésében és megelőzésében. Ez a felülvizsgálat követi a történelmi kiemeléseket, a kis korai kohorszoktól az RCT-kig és a metaanalízisekig,és iránymutatásokkal zárul.

a korai évek: leendő nyílt kohorszok (1987-2005)

a kolchicin alkalmazását akut pericarditis esetén először Rodriguez de la Serna et al. Barcelonában 1987-ben a családi mediterrán lázban szenvedő betegek polyserositis megelőzésének hatékonysága alapján.1 három olyan betegről számolt be, akiknek visszatérő pericarditisük volt (két idiopátiás, egy pedig szisztémás lupus erythematosus), a kortikoszteroidokkal történő megfelelő kezelés ellenére. Mindegyiket kolhicinnel (1 mg/nap) kezelték, a kortikoszteroidok 2 hónap alatt történő elvékonyodásával. A 15-35 hónapos követési időszak alatt nem volt relapszus.

visszatérő pericarditis

1990-ben Guindo et al., ugyanabból az intézményből kilenc, visszatérő pericarditisben szenvedő beteg nyílt elrendezésű prospektív vizsgálatáról számoltak be, akiket kolhicinnel (1 mg/nap) kezeltek a kiújulás megelőzése érdekében. Az átlagos 24,3 hónapos követés után egyetlen betegnél sem fordult elő kiújulás. Minden beteg legalább három relapszust szenvedett az acetilszalicilsavval, indometacinnal, prednizonnal vagy kombinációval végzett kezelés ellenére. Ebben a tanulmányban a szerzők azt feltételezték, hogy a kolhicin hatása megakadályozta a kiújulást, miután a fellángoló rohamot egy szteroid irányította, lehetővé téve a szteroid rövid kezelés utáni visszavonását.6

négy évvel később két egyközpontú nyílt kohortot tettek közzé a kolchicin alkalmazásának validálására a visszatérő pericarditis kezelésére. Izraelben Adler et al. nyolc visszatérő pericarditisben szenvedő betegről számoltak be, és megállapították, hogy a pericarditis fellángolása volt, amikor a kolchicint abbahagyták.8 ennek a tanulmánynak a korlátozása a mindössze 3 hónapos rövid nyomon követés volt. Franciaországban, szintén 1994-ben, Millaire et al. a kortikoszteroid kezelés megkezdése előtt értékelte a kolhicin hasznosságát visszatérő pericarditisben.9 kolhicint naponta 3 mg telítő adagban és 1 mg fenntartó adagban adtak (átlagosan 7,7 hónap). A betegek 74%-ánál nem fordult elő kiújulás a 37 fős átlagos követés során.4 hónap, és a tolerancia jó volt, kivéve két esetben a hasmenés.

2005-ben egy pánmediterrán tanulmány többközpontú, minden esetre kiterjedő elemzést végzett a kolhicin hatékonyságának vizsgálatára a pericarditis későbbi relapszusainak megelőzésében, és foglalkozott azzal a hipotézissel, hogy a kortikoszteroidokkal történő előkezelés csökkentheti a kolhicin jótékony hatását. A szerzők azt találták, hogy a betegek csak 18% – ánál volt relapszus kolhicin-kezelés alatt, 30% – ánál pedig annak abbahagyása után. Arra a következtetésre jutottak, hogy a kolhicin-kezelés rendkívül hatékony volt a visszatérő pericarditis megelőzésében; míg a kortikoszteroidokkal történő előkezelés súlyosbította és meghosszabbította a visszatérő pericarditis lefolyását.20

akut pericarditis

1991-ben Franciaországban Millaire és Durlaux10 a kolchicin hatékonyságát vizsgálta az akut pericarditis első epizódjában (n = 19). A kolhicin szinte minden esetben hatékonyan szabályozta a pericarditis akut fázisát. Az átlagos 5 hónapos követési időszakban (tartomány: 1-12 hónap) csak két relapszust figyeltek meg, az egyiket a kezelés 8 nap utáni abbahagyása, a másikat pedig a megfelelés hiánya miatt. Következő, Adler et al. számolt be a kolchicin hasznosságáról a nagy perikardiális effúziók kezelésében, mint az idiopátiás pericarditis szövődményei két betegnél.11 A válasz mindkét esetben azonnali és drámai volt, a perikardiális folyadék eltűnése az echokardiográfián.

randomizált klinikai vizsgálatok (2005-14)

visszatérő pericarditis

három RCT-t tettek közzé, amelyek mindegyikét az Imazio vezette. A CORE (Colchicine for recidiváló pericarditis) vizsgálat 2005-ben, 13 A CORP (Colchicine for recidiváló Pericarditis) vizsgálat 2011-ben;14 és a CORP-2 (a kolchicin hatásossága és biztonságossága a pericarditis többszörös visszatérésének kezelésére) vizsgálat 2014-ben15 a kolchicin biztonságosságát és hatékonyságát vizsgálta a visszatérő pericarditis hagyományos terápiájának kiegészítéseként. Ezekben a vizsgálatokban 84, 120, illetve 240 beteget vontak be olasz központokba. A három vizsgálat robusztus és következetes eredményeket szolgáltatott, amelyek azt mutatják, hogy a hagyományos gyulladáscsökkentő kezeléshez adott kolchicin jelentősen csökkentette a pericarditis későbbi kiújulásának arányát az első, de az azt követő kiújulásokban szenvedő betegeknél is.

a legutóbbi és legnagyobb CORP-2 vizsgálatban a visszatérő pericarditisben szenvedő betegek aránya 26 (21,6%) 120 volt a kolhicin–csoportban és 51 (42,5%) 120 a placebo-csoportban (relatív kockázat 0,49; 95% CI 0,24-0,65; P = 0,0009; a kezeléshez szükséges szám, 5).15 ezek az eredmények együttesen azt sugallják, hogy a kolchicint a visszatérő pericarditis első vonalbeli kezelésének kell tekinteni ellenjavallatok hiányában, még többszörös visszatérésben szenvedő betegeknél is.

az első két vizsgálatban a kolhicin dózisa 1,0–2,0 mg volt az 1.napon, majd 0,5-1,0 mg/nap fenntartó dózis következett 6 hónapig; a CORP-2 vizsgálatban a szerzők eltávolították a telítő dózist, és bevezették a súlyhoz igazított 0,5 mg-os adagot naponta kétszer 6 hónapig a > 70 kg vagy 0 testtömegű betegeknél.5 mg naponta egyszer a betegek súlya 70 kg, hogy javítsa a beteg compliance.13-15

akut pericarditis

két RCT-t tettek közzé, mindegyiket Imazio vezette. A COPE (Colchicine for acute PEricardtis) vizsgálat 2005-ben16 és az ICAP (Investigation on Colchicine for Acute Pericarditis) vizsgálat 2013-ban17 a kolchicin biztonságosságának és hatásosságának igazolására irányult a hagyományos terápia kiegészítéseként az akut pericarditis első epizódjában. Ezekben a vizsgálatokban 120, illetve 240 beteget vontak be olasz központokba. A visszatérő pericarditisre jelentett adatokhoz hasonlóan mindkét vizsgálat kimutatta, hogy a kolhicin a hagyományos gyulladáscsökkentő terápiához adva jelentősen csökkentette a szüntelen vagy visszatérő pericarditis arányát akut pericarditisben szenvedő betegeknél.

a szerzők továbbá arra a következtetésre jutottak, hogy az index támadásban alkalmazott kortikoszteroid terápia elősegítheti a kiújulást.

a legnagyobb, legfrissebb ICAP-vizsgálatban a szüntelen vagy visszatérő pericarditisben szenvedő betegek aránya a kolhicin-csoportban 20 (16, 7%), a placebo-csoportban pedig 45 (37, 5%) volt (relatív kockázat, 0, 56; 95% CI, 0, 30-0, 72; P < 0, 001; a kezeléshez szükséges szám, 4).17

az ICAP vizsgálatban telítő dózist nem adtak, és az adagolást a testtömegnek megfelelően módosították (0, 5 mg naponta kétszer 3 hónapon keresztül a > 70 kg testtömegű betegeknél vagy 0, 5 mg naponta egyszer a 70 kg testtömegű betegeknél) a beteg megfelelőségének javítása érdekében. A szerzők azt találták, hogy a betegek hasonló mellékhatásokkal rendelkeztek a kolhicin és a placebo csoportban, így támogatva a testtömeghez igazított fenntartó dózis alkalmazását telítő dózis nélkül.17

Pericardiotomia utáni szindróma

a pericardiotomia utáni szindróma (PPS) a szívműtét zavaró szövődménye, amely az esetek 10-45%-ában fordul elő. Három RCT értékelte a kolchicin alkalmazását ebben az összefüggésben. Finkelstestein et al. 163 beteg vett részt szívműtéten két izraeli központban.21 a műtét utáni harmadik napon minden beteget véletlenszerűen osztottak be kolhicin (1,5 mg/nap) vagy placebo 1 hónapig. Ez a vizsgálat korlátozott volt, mert 53 beteget kizártak a műtét utáni szövődmények, a meg nem felelés vagy a kezelés gastrointestinalis mellékhatásai miatt. A vizsgálatot befejező 111 beteg közül a PPS-t a kolhicin-csoportban 5/47 esetben (10,6%), a placebo-csoportban pedig 14/64 esetben (21,9%) diagnosztizálták, nem érte el a statisztikai szignifikanciát.21

Imazio et al., ismét két nagy RCT-t hajtott végre ennek a kérdésnek a megoldására, a COPPS-t (kolchicin a pericardiotomia utáni szindróma megelőzésére)18 és a COPPS-2 próbákat19 2010-ben, illetve 2014-ben tették közzé, hogy teszteljék a kolchicin hatékonyságát és biztonságosságát a PPS elsődleges megelőzésében. Mindkét vizsgálatba 360 beteget vontak be több olasz helyszínen. A COPPS-ban a kolhicint a műtét utáni harmadik napon kezdték el, és a 12. hónapban szignifikánsan csökkentette a PPS incidenciáját a placebóhoz képest (8, 9 vs. 21, 1%; P = 0, 002; a kezeléshez szükséges szám, 8), jelentős mellékhatások nélkül.18

a COPPS-2-ben a kolchicint 48-72 órával a műtét előtt kezdték el, és a műtét után 1 hónapig folytatták. A PPS elsődleges végpontja a kolhicinnel kezelt 35 betegnél (19,4%) és a placebóval kezelt 53 betegnél (29,4%) fordult elő (abszolút különbség: 10,0%; 95%–os CI; 1,1-18,7%; a kezeléshez szükséges szám: 10). A posztoperatív pitvarfibrilláció másodlagos végpontjai tekintetében azonban nem volt szignifikáns különbség a kolhicin és a placebo csoport között (33, 9% vs.41.7%) vagy műtét utáni pericardialis / pleurális effúzió (57, 2% vs.58, 9%). A vizsgálat nem kívánt biztonsági aggályai a gyomor-bélrendszeri káros hatások fokozott kockázatával csökkentették a kolchicin potenciális előnyeit ebben a környezetben, mivel a kolchicin csökkentette a műtét utáni AF arányát azokban, akik tolerálták a gyógyszert.19

mit mondanak a metaanalízisek?

2016 decemberében 14 meta-analízist vagy szisztematikus felülvizsgálatot találtak a PubMed-ben colchicine és pericarditis néven. A legújabb metaanalízisek többsége ugyanazokat a tanulmányokat tartalmazza, és az eredmények egymásra helyezhetők. Röviden, A szerzők arra a következtetésre jutnak, hogy a kolhicin csökkenti a kiújulást mind akut, mind visszatérő pericarditisben szenvedő betegeknél, valamint a tünetek időtartamát pericarditisben szenvedő betegeknél, a ritkán súlyos mellékhatások enyhe növekedésével. A szövődmények, például a szív tamponádja és a constrictive pericarditis alacsonyabb előfordulási aránya felé mutat. Tekintettel a robusztus klinikai hatékonyságra és a standard kezelés önmagában történő megismétlődésének magas arányára, a kolhicint erősen elsődleges terápiás szernek tekintik akut pericarditisben szenvedő betegeknél ellenjavallatok hiányában.22az 1.táblázat a kolhicinnel vagy anélkül történő relapszus kockázatát mutatja, a Cochrane szisztematikus felülvizsgálatok adatbázisából.23

mit mondanak az irányelvek?

az Európai Kardiológiai Társaság (ESC) 2015.évi irányelvei a szívburokbetegségek diagnosztizálására és kezelésére a kolchicin 1A ajánlást adott mind az akut, mind a visszatérő pericarditisre, mint az aszpirin/NSAID-ok első vonalbeli kiegészítésére.24 a javasolt kezelési időtartam visszatérő pericarditis esetén 6 hónap, akut pericarditis esetén 3 hónap, az adagolást a testtömeghez igazítva (0, 5 mg naponta egyszer 70 kg-os betegeknél, illetve 0, 5 mg naponta kétszer 7578>70 kg-nál kisebb betegeknél).24 A PP-K kezelésére és megelőzésére vonatkozó ajánlásokban a kolhicin IIaA indikációt kapott: szívműtét után mérlegelni kell a kolhicin alkalmazását testtömeghez igazított dózisok alkalmazásával (azaz 0, 5 mg naponta egyszer 70 kg-os betegeknél, illetve 0, 5 mg naponta kétszer 7578>70 kg-nál alacsonyabb betegeknél) telítő dózis nélkül a PP megelőzésére, ha nincs ellenjavallat és tolerálható. A kolhicin megelőző beadása 1 hónapig ajánlott.24

összefoglalva, az elmúlt három évtizedben a kolchicin útja a perikardiális betegségek kezelésében hosszú és sikeres volt, a klinikai irányelvek és a valós világ mindennapi klinikai gyakorlatában történő alkalmazásának csúcspontjait érte el. Valójában a kolhicin volt az egyetlen új beépülés a perikardiális betegségek terápiás fegyverzetébe, amely az elmúlt három évtizedben belépett a klinikai birodalomba. További kérdéseket kell tisztázni a kolchicin hosszú távú alkalmazásával kapcsolatban kortikoszteroidokkal előkezelt betegeknél, valamint az aszpirin vagy NSAID-ok hozzáadásával vagy anélkül adott kolchicin szerepét az akut pericarditis kezelésében és a kiújulás megelőzésében.

összeférhetetlenség: nincs bejelentve.