FLT3 inhibitorok akut myeloid leukémiában

az akut myeloid leukémia (AML) továbbra is rendkívül rezisztens betegség a hagyományos kemoterápiával szemben, a medián túlélés csak 4 hónap relapszusos és/vagy refrakter betegség esetén . A PCR-rel és a következő generációs szekvenálással végzett molekuláris profilozás számos visszatérő génmutációt tárt fel . Az új szerek gyorsan megjelennek a magas kockázatú AML célzott terápiájaként . 1996-ban az FMS-szerű tirozin-kináz 3/belső tandem duplikációt (FLT3/ITD) először gyakran mutált génként ismerték el az AML-ben . A 2017-es ELN kockázati rétegződés szerint az FLT3/ITDhigh-pozitív AML-ben szenvedő betegeket a káros kockázati kategóriába sorolják. Ez a mutáció rezisztenciát okoz a hagyományos kemoterápiával szemben. Bár az AML-ben szenvedő betegek hematopoietikus őssejt-transzplantációval (HSCT) gyógyíthatók, ezeknek a betegeknek a többségénél nagy a visszaesés kockázata. Így az AML teljes gyógyulási aránya csak 30-40%.

az FLT3/ITD gén az AML-ben szenvedő betegek körülbelül 30% – ában található normál citogenetikával. Az FLT3/ITD a receptor tirozin-kinázok III. típusú családjába tartozik . Az FLT3 gén a 13. kromoszómán található .q12. Főleg humán hematopoietikus progenitorokban és dendritikus sejtekben expresszálódik, és kulcsszerepet játszik a leukémia sejtproliferációjában, differenciálódásában és túlélésében . Az FLT3/ITD gén konstitutív aktiválása több downstream jelátviteli kaszkádot vált ki, mint például a STAT5, RAS, MEK és PI3K/AKT útvonalak , és végül az apoptózis szuppresszióját és a leukémiás sejtek differenciálódását okozza, beleértve a leukémiás sejtproliferáció diszregulációját .

több FLT3 inhibitor van klinikai vizsgálatokban FLT3/ITD-mutált AML-ben szenvedő betegek kezelésére. Ebben az áttekintésben összefoglaltuk az új FLT3 inhibitorokkal kapcsolatos preklinikai és klinikai vizsgálatokat, beleértve a szorafenibet, lestaurtinibet, szunitinibet, tandutinibet, quizartinibet, midostaurint, gilteritinibet, krenolanibot, kabozantinibet, Sel24-B489, G-749, AMG 925, TTT-3002 és FF-10101.

első generációs FLT3 inhibitorok

szorafenib

a Sorafenib a RAF-1, VEGF, c-KIT, PDGFR, ERK és FLT3 orális multikináz inhibitora. Jelenleg a sorafenibet hepatocelluláris karcinóma és vesesejtes karcinóma kezelésére engedélyezték. A szorafenibnek erős anti-leukémiás hatása van az FLT3-mutált AML-re is. Teljesen gátolja az FLT3 / ITD aktivitást, IC50 értéke 69,3 ng / ml .

a szorafenib AML-re gyakorolt hatásainak mechanizmusai

számos mechanizmus magyarázza a szorafenib hatékonyságát az AML kezelésében. Először is, a szorafenib elősegíti az IL-15 szekrécióját az FLT3/ITD-mutált leukémiás sejtek által, és javítja az FLT3/ITD-pozitív AML-ben szenvedő betegek túlélési idejét . Másodszor, tartósan alacsony blasztszázalékot, CD3+ sejtinváziót az epidermiszben, a CD8+ limfociták magas arányát a csontvelőben, valamint a COL4A3, TLR9, FGF1 és IL-12 gének magas expressziós szintjét figyelték meg a szorafenibbel kezelt betegeknél . A szorafenibről azt is kimutatták, hogy blokkolja az Src kináz által közvetített STAT3 foszforilációt, és csökkenti az apoptózist szabályozó fehérjék, például az Mcl-1 és a Bcl-2 expresszióját . Végül a szorafenib csökkenti az Smac mimetikusan indukált nekroptózist apoptózis-rezisztens leukémia sejtekben .

szorafenib plusz kemoterápia az AML kezelésére

a szorafenibet hagyományos kemoterápiával kombinálva vizsgálják az AML terápia szempontjából. A szorafenibet és a decitabint preklinikai és klinikai vizsgálatokban alkalmazták FLT3/ITD-mutált AML kezelésére in vitro és in vivo . Mindkét gyógyszer szinergikus daganatellenes hatást mutatott egy humán FLT3 / ITD-mutált AML sejtvonalban. Egy klinikai vizsgálatban a 6 beteg közül 5 összességében kedvező választ mutatott, köztük 4 relapszusos / refrakter beteget, akik teljes remissziót értek el hiányos szám-helyreállítással (CRi). Ezeknek a betegeknek a medián túlélési ideje 155 nap volt, a gyógyszereket jól tolerálták. Ravandi et al. beszámoltak a szorafenib 5-AZACYTIDINNEL (AZA) kombinált hatásairól 43 AML-ben szenvedő betegnél, köztük 40 FLT3/ITD mutációban szenvedő betegnél . Minden betegnek intravénásan 75 mg/m2/nap AZA-t adtak 7 napig, és orálisan 400 mg szorafenibet adtak folyamatosan. A válaszarány (RR) 46% volt, a teljes remisszió a nem teljes szám helyreállításával (CRi) 27%, a teljes remisszió (CR) 16% és a részleges remisszió (PR) 3%. Nemrég, Mahdi et al. az azacytidin és a szorafenib azonos dózisait alkalmazta egy terhes beteg FLT3/ITD-mutált AML-vel történő sikeres kezelésére . 1 ciklus azacytidin és szorafenib kezelés után a csontvelőben a blasztok száma jelentősen csökkent, és az FLT3/ITD nem volt kimutatható. A beteg szintén független volt a transzfúziótól, és neutrofilszáma majdnem normális volt 4 kezelési ciklus után. A legfontosabb, hogy az újszülött egészséges volt. A szorafenibet egy multicentrikus, egykarú fázis II vizsgálatban is értékelték 60 éves, FLT3-mutált AML-ben szenvedő betegeknél (1 .táblázat). Az indukciós, konszolidációs és fenntartó kezelésekhez szorafenibet adtak. Ötvennégy beteget vontak be a vizsgálatba, amelyek közül 39 FLT3/ITD-pozitív volt. Az 1 éves teljes túlélés (OS) az FLT3/ITD-s betegeknél 62% volt, a betegségmentes túlélés (disease-free survival, DFS) 12,2 és 15,0 hónap volt. Egy másik multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 2. fázisú németországi vizsgálatban 267 AML-ben szenvedő beteget kezeltek szorafenibbel és standard kemoterápiával . A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a szorafenib hosszabb eseménymentes túlélést (EFS) mutatott, de a toxicitás is növekedett.

a szorafenib alkalmazása HSCT-ben

a szorafenib biztató eredményeket mutatott a HSCT – ben FLT3/ITD-pozitív AML-ben szenvedő betegeknél. Egy retrospektív analízis során 17 FLT3/ITD-pozitív AML-ben szenvedő beteg kapott sorafenibet allo-HSCT-vel kombinálva . A 17 beteg közül 10 beteg csak a transzplantáció után kezdte meg a sorafenibet. A 17 beteg közül tizennégy elérte a CR – t, míg 5 beteg végül előrehaladt. Öt betegnél a toxicitás kifejezett jelei mutatkoztak, de az adagolási séma váltogatásakor teljes molekuláris remisszióban maradtak. Az allo-HSCT-vel kombinált szorafenib alacsonyabb relapszus arányt és hosszabb leukémia-mentes túlélést (LFS) eredményezett az FLT3/ITD-mutált AML-ben szenvedő betegeknél. Egy másik vizsgálatban 144, ugyanazzal a rendszerrel kezelt beteget 4 csoportra osztottak. A négy csoport 3 éves visszaesési aránya 22,2%, 18,8%, 15,8% és 46,1% volt, míg az OS és LFS Arány 74,9%, 78,1%, 84,6% és 50,9% és 69% volt.4%, 78, 1%, 80, 4% és 34, 8%. Brunner et al. megvizsgálta a szorafenib fenntartó gyógyszerként való hatását FLT3 / ITD-mutált AML-ben szenvedő betegeknél a HSCT utáni első teljes remisszióban . A 2 éves OS és PFS a 26 szorafenibbel kezelt betegnél sorrendben 81% és 82% volt. A relapszus 2 éves kumulatív incidenciája 8,2% volt. Ugyanakkor nem volt különbség a 2 éves, nem relapszusos mortalitásban vagy az 1 éves cGVHD-ben a szorafenibbel kezelt betegek és a kontroll között. A szorafenib mint fenntartó gyógyszer HSCT után végzett másik vizsgálatába 27 FLT3/ITD-pozitív AML-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteget vontak be . Ezek közül 25 beteg teljes molekuláris remissziót ért el. Az 1 éves OS és PFS 92 6%, illetve 92 5% volt. A szorafenibet transzplantáció előtti és utáni mentési terápiaként is alkalmazták 16 refrakter/relapszusos FLT3-ITD-pozitív AML-ben szenvedő beteg esetében (2 .táblázat). A 16 beteg közül 13 ért el CR – t. A 2 éves OS és DFS 75,0 60,8%, illetve 50,5 13,7% volt. Bőrkiütést, gastrointestinalis és cardialis toxicitást figyeltek meg. Allo-SCT és szorafenib kezelés után 29 relapszusos FLT3/ITD-pozitív AML-ben szenvedő beteg hosszú távú követéséről szóló jelentésben a medián követési idő 7,5 év volt. Ebben a jelentésben 6 beteg maradt életben, 5 betegnél tartós teljes remisszió, 4 betegnél pedig kezelés nélküli remisszió alakult ki átlagosan 4,4 évig.

szunitinib

szunitinib (SU11248) egy kis molekulájú FLT3 inhibitor szelektivitással PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, KIT, és FLT3 . Mind közvetlen daganatellenes, mind antiangiogén tulajdonságokkal rendelkezik. A szunitinib alkalmazása jelenleg a vesesejtes karcinóma, a gastrointestinalis stroma tumor és az AML kezelésére engedélyezett.

a szunitinib mechanizmusai az AML-en

a szunitinib AML elleni hatásának mechanizmusa hasonló a szorafenibéhez . Egy tanulmány megállapította, hogy a STAT5 foszforiláció az FLT3/ITD-ben szenvedő betegeknél is csökkent . Érdekes módon az SU11248 szinergikus hatást mutat a citarabinnal vagy a daunorubicinnel a mutáns FLT3/ITD, FLT3/D835V vagy FLT3/WT expresszáló primer AML myeloblastok proliferációjának és túlélésének gátlásában . Ezenkívül a szunitinib indukálja a G1 fázisleállást, növeli a pro-apoptotikus molekula expresszióját, és csökkenti az anti-apoptotikus molekula expresszióját az AML sejtekben .

szunitinib kemoterápiával kombinálva AML esetén

az elmúlt években több klinikai vizsgálatot végeztek a szunitinib kemoterápiával. Egy fázis I / II klinikai vizsgálatban szunitinibet és intenzív kemoterápiát választottak 22 FLT3/ITD-mutáns AML-ben szenvedő, 60 évesnél idősebb beteg számára . Tizenhárom beteg, köztük 8 FLT3/ITD mutációban szenvedő beteg ért el CR/CRi-t. A 17 beteg átlagos, relapszusmentes és eseménymentes túlélése sorrendben 1,6, 1,0 és 0,4 év volt. Egy másik I. fázisú vizsgálatban 15 refrakter AML-ben szenvedő beteget kezeltek SU11248-mal . Az FLT3 mutációkban szenvedő betegek morfológiai vagy részleges válaszokat mutattak. Nem figyeltek meg dózislimitáló toxicitást az SU11248 50 mg-mal kezelt betegeknél. A leggyakoribb 2. fokozatú toxicitás az ödéma, a fáradtság és az orális fekélyek voltak.

Lestaurtinib

a Lestaurtinib (CEP-701) egy orálisan biológiailag hozzáférhető indolokarbazol alkaloid vegyület, amely a K-252a bakteriális fermentációs termékből származik. a tropomyosin receptor kinázok, neurotrofin receptorok, FLT3 és JAK2 ellen hat . Osztályú receptor tirozin-kinázoktól eltérően a lestaurtinib alacsony IC50-vel rendelkezik az FLT3 foszforilációval szemben. Érdekes módon a lestaurtinib citotoxikus az emberi AML sejtvonalakra, amelyek mind mutáns, mind vad típusú FLT3-at expresszálnak, és meghosszabbítja az FLT3/ITD leukémia túlélését egérmodellben .

Lestaurtinib AML esetén

egy fázis II vizsgálatban a lestaurtinibet monoterápiaként alkalmazták kezeletlen, idős, AML-ben szenvedő betegeknél . A lestaurtinibet szájon át, naponta kétszer 60 mg és 80 mg dózisban alkalmazták 8 héten keresztül. A blaszt százalékos aránya a csontvelőben és a perifériás vérben 3-ból 5 mutált FLT3-ban szenvedő beteg esetében átmenetileg csökkent, és a transzfúzió függetlenségének periódusai megnyúltak. Egy másik fázis I / II klinikai vizsgálatban 14 relapszusos, refrakter vagy gyenge kockázatú FLT3/ITD-mutált AML-ben szenvedő beteg kapott lestaurtinibet egyszeri, napi kétszer 60 mg-os dózisú mentő terápiában . Öt beteg átmeneti klinikai választ mutatott. Azonban, Levis et al. kimutatták, hogy az első relapszusban a kemoterápiát követő lestaurtinib-kezelés nem javította a válaszarányt, és nem hosszabbította meg az FLT3/ITD-mutált AML-ben szenvedő betegek túlélését . Továbbá, Knapper et al. azt is igazolták, hogy a lestaurtinib és a kemoterápia elsővonalbeli kezelésként nem hosszabbította meg az 5 éves teljes vagy relapszusmentes túlélést a kezeletlen FLT3-mutált AML-ben szenvedő fiatalabb betegeknél az egyesült királyságbeli AML15 és AML17 vizsgálatokban (3 .táblázat).

Tandutinib

a Tandutinib (MLN518, CT53518) a III-as típusú receptor tirozin-kinázok, FLT3, PDGFR és KIT új kinazolin-alapú inhibitora. Kimutatták, hogy FLT3/ITD-pozitív AML-ben szenvedő betegeknél a tandutinib olyan koncentrációban, amely nem befolyásolja a kolónia normális kialakulását, gátolja a blasztos növekedést . A Tandutinib apoptózist indukál és gátolja az FLT3/ITD foszforilációt, a sejtproliferációt, valamint a MAPK és PI3K útvonalak jelátvitelét .

a tandutinib klinikai hatását AML-ben szenvedő betegeknél egy I. fázisú vizsgálatban vizsgálták. A Tandutinib anti-leukémiás aktivitást mutatott, és csökkentette a blasztok számát a perifériás vérben, valamint a csontvelőben 40 AML-ben vagy magas kockázatú MDS-ben szenvedő betegnél . Ezenkívül a tandutinib és a standard kemoterápiás kezelés kombinációja antiproliferatív és pro-apoptotikus hatást fejt ki az AML FLT3/ITD-pozitív blastjaira . A tandutinib hosszú távú hatásait még meg kell határozni.

Midostaurin

a Midostaurin (CGP41251, PKC412) egy kis molekulájú tirozin-kináz inhibitor (TKI), amelyet az amerikai FDA 2017-ben jóváhagyott az FLT3-mutált AML kezelésére . Nemrégiben engedélyezték az újonnan diagnosztizált betegek számára FLT3-mutált AML és előrehaladott szisztémás mastocytosis.

a midostaurin klinikai aktivitását több klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Egy I. fázisú vizsgálatban a midostaurint önmagában bortezomibbal vagy mitoxantronnal, etopoziddal és citarabinnal kombinációban adták refrakter vagy relapszusos AML-ben szenvedő betegeknek . A teljes válaszarány (ORR) 82,5% és a CR 56,5% volt. Ramsingh et al. különböző dózisú midostaurint, all-transz retinsavat és CLAG kemoterápiát alkalmazott a relapszusos / refrakter AML kezelésére . Az összes beteg 22% – A ért el CR-t és 11% – uk ért el CRi-t. Stone azonban et al. beszámoltak arról, hogy a midostaurin hatékonysága szignifikánsan javult, ha standard kemoterápiával kombinációban alkalmazták újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő betegeknél (4 .táblázat). A naponta kétszer 50 mg midostaurinnal kezelt betegek CR aránya 80% volt (FLT3-mutáns 92%, FLT3/WT 74%). Azonban az FLT3-mutált AML-ben szenvedő betegek 1 éves és 2 éves OS-je hasonló volt az FLT3-WT-ben szenvedő betegekéhez. Továbbá Stone nemrégiben arról számolt be, hogy a midostaurin standard kemoterápiával kombinálva jelentősen meghosszabbította az FLT3-mutált AML-ben szenvedő betegek OS és EFS-jét. A súlyos nemkívánatos események előfordulási gyakoriságát a kombinált kezelés nem növelte .

második generációs FLT3 inhibitorok

Quizartinib

a Quizartinib (AC220) szelektív és nagyon erős, második generációs III .osztályú TKI receptor. A Quizartinib az AML hatásos és szelektív FLT3 inhibitora . A legnagyobb hatékonyságú quizartinib dózis naponta egyszer 1 mg / kg.

az önmagában és kemoterápiával kombinációban alkalmazott kvizartinib optimális dózisát és hatásosságát vizsgálták AML-ben szenvedő betegeknél. Egy nyílt fázisú, szekvenciális Csoportos dózisemelési vizsgálat volt az első, amely a kemoterápiával kombinált kvizartinib biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelte 19 újonnan AML-ben diagnosztizált betegnél . A jó választ elért 16 beteg közül 14 CR-t, 2 pedig morfológiai leukémia-mentes állapotot ért el. A toxicitás További nyilvánvaló jeleit nem észlelték. A leggyakoribb 3.vagy 4. fokozatú mellékhatás a lázas neutropenia, neutropenia, thrombocytopenia és anaemia volt. Egy másik dóziseszkalációs vizsgálatban a quizartinibet fenntartó kezelésként alkalmazták 13, allo-HSCT után FLT3/ITD-mutáns AML-ben szenvedő betegnél . Két, napi 40 mg-os és 60 mg-os kvizartinibbel kezelt beteg megszakította a kezelést 3. fokozatú gyomorvérzés és vérszegénység miatt. Egy beteg visszaesett. Mindazonáltal nem volt maximális tolerált dózis (MTD), és a napi 60 mg volt a legmagasabb vizsgált dózis. A Quizartinib erős aktivitást mutatott relapszusos vagy refrakter AML – ben. Cortes et al. első alkalommal jelentette be a quizartinib I. fázisú vizsgálatának eredményeit relapszusos vagy refrakter AML-ben . A 76 beteg közül 23 mutatott választ, 10 CR-t és 13 PRs-t ért el. A válasz medián időtartama 13,3 hét, a medián túlélési idő pedig 14 hét volt. A leggyakoribb, kezeléssel összefüggő mellékhatás a hányinger, hányás és a QT-szakasz megnyúlása volt. A maximális tolerált dózis (MTD) 200 mg/nap volt, a dózislimitáló toxicitás pedig 3.fokozatú QT-megnyúlás volt. Cortes és Levis arról számoltak be, hogy a CR arány elérte a 44-54% – ot a relapszusos és refrakter AML fázis II vizsgálatában . Fontos, hogy 30 vagy 60 mg/nap kvizartinib monoterápiát jelentettek 76 relapszusos / refrakter FLT3 / ITD-mutált AML-ben szenvedő betegnél. Az összetett teljes remisszió (CRc) aránya mindkét csoportban hasonló volt azokhoz, akik magasabb kvizartinib-dózist kaptak. A korrigált QT-intervallum (QTc) 480 ms és 500 ms feletti incidenciája szintén kevésbé volt gyakori . A quizartinibet mint mentő kemoterápiát relapszusos akut leukémiában szenvedő gyermekeknek adták (5. táblázat). A válaszokat 17 betegnél értékelték (2 CR, 1 CRp, 1 CRi, 10 SD és 3 PD), amelyek közül 7 FLT3/ITD-pozitív volt (1 CR, 1 CRp, 1 CRi és 4 SD). Az FLT3 foszforilációját minden betegnél teljes mértékben gátolták a kvizartinib 60 mg/m2/nap dózisban történő alkalmazásával.

Crenolanib

a Crenolanib hatásos és szelektív inhibitora az FLT3/WT, FLT3/ITD, FLT3-TKD, pdgfra/6ct, KIT és FLT3/D835-nek . A krenolanib kevésbé zavarta az eritroid kolónia növekedését, ami viszonylag kisebb myelosuppressiót eredményezhet, mint a kvizartinib. Egy folyamatban lévő klinikai vizsgálatból származó korrelatív adatok azt mutatták, hogy az AML-ben szenvedő betegeknél a krenolanib megfelelő szintje gátolhatja mind az FLT3/ITD, mind a rezisztens FLT3/D835 mutánsokat . Egy fázis II vizsgálatban a standard indukciós kemoterápiával kombinált krenolanib tolerálhatóságát és hatásosságát vizsgálták újonnan diagnosztizált FLT3 mutáns AML-ben szenvedő betegeknél . 26 beteg volt, köztük 19 beteg FLT3 / ITD-vel és 3 beteg FLT3/D835 mutációval. A betegek nyolcvannyolc százaléka érte el a CR-t, és a teljes CR/CRi arány 96% volt. A 6 hónapos medián követés során csak 3 beteg esett vissza. A következő évben hasonló eredményt tapasztaltak a 7+3 indukcióval és nagy dózisú citarabin konszolidációval kombinált krenolanib esetében 29, < 60 éves FLT3-mutált AML-ben szenvedő betegnél . A crenolanib hatásosságának további értékelése céljából fej-fej összehasonlítást terveztek a midostaurinnal 7+3 kombinációban. Ezenkívül a krenolanibot relapszusos vagy refrakter AML-ben is alkalmazták. Iyer et al. 8, első relapszusos vagy primer refrakter AML-ben szenvedő beteg eredményéről számoltak be, akik nagy dózisú Ara-C/mitoxantron (HAM) és krenolanib kezelésben részesültek . Négy beteg érte el a CR/CRi-t 1 ciklus után. Csak 1 beteg mutatott átmeneti emelkedést a teljes bilirubinszintben. Maro és munkatársai. Használt salvage idarubicin és nagy dózisú Ara-C és krenolanib relapszusos/refrakter FLT3-pozitív AML-ben szenvedő betegek kezelésére . Az ORR 36%, a medián OS 259 nap volt. Dózislimitáló toxicitást (DLT) nem figyeltek meg. I. fokozatú GI toxicitás, beleértve a hányingert, hányást, hasmenést és hasi fájdalmat voltak a fő nem hematológiai nemkívánatos események. A krenolanibot 200 mg/m2/nap dózisban adták naponta 3-szor egy másik, egyközpontú fázis II vizsgálatban 10 relapszusos/refrakter AML-ben szenvedő betegen, akik a HSCT után progrediáltak (6 .táblázat). Az ORR 47% volt. Érdekes módon a crenolanib nemrégiben kimutatták, hogy szinergikus antileukémia aktivitással rendelkezik FLT3-célzott CAR T-sejtekkel .

Gilteritinib

Gilteritinib (ASP2215) egy új kettős FLT3/AXL inhibitor. A Gilteritinib jelentősen csökkentette az FLT3 / ITD-pozitív leukémia sejtek kolóniaképző képességét . A Gilteritinib csökkenti az FLT3 és a későbbi célpontok foszforilációs szintjét sejttenyészetekben és állatmodellekben. Nyilvánvaló toxicitást nem figyeltek meg . A gilteritinibet 252 relapszusos/refrakter AML-ben szenvedő beteg jól tolerálta. Az ORR 40% volt, míg az RR 52% volt az FLT3-mutált betegeknél 80 mg/nap dózisban. A betegek több mint 5% – a tapasztalt súlyos nemkívánatos eseményeket, mint például láz, betegség progressziója, neutropenia, sepsis, akut veseelégtelenség, pneumonia, pyrexia, bacteriaemia és légzési elégtelenség. A 3. fokozatú hasmenés és a transzaminázszint emelkedése korlátozott volt azoknál a betegeknél, akiket napi 300 mg feletti dózisban alkalmaztak . Egy másik nyílt elrendezésű, 1. fázisú vizsgálatban a gilteritinib jól tolerálható volt relapszusos/refrakter AML-ben szenvedő japán betegeknél is. Az ORR a mutált FLT3-ban és az FLT/WT-ben szenvedő betegeknél sorrendben 80% és 36,4% volt. A leggyakoribb, gyógyszerrel összefüggő súlyos nemkívánatos esemény a thrombocytopenia és a kreatinin-foszfokináz-szint emelkedése volt. Az ajánlott II. fázisú adag 120 mg/nap, az MTD pedig 200 mg/nap volt (7 .táblázat). Fázisú klinikai vizsgálat, amely összehasonlítja a guilteritinibet egy megmentő kemoterápiás kezeléssel relapszusos / refrakter FLT3-mutált AML betegeknél jelenleg folyik.

Egyéb FLT3 inhibitorok

kabozantinib

A kabozantinib a VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, Kit, MET, AXL, KIT, FLT3 és RET több receptor tirozin kináz orális inhibitora . Számos daganatellenes aktivitást mutat, mint például az AML és a vesesejtes karcinóma. Jelenleg a kabozantinibet előrehaladott vesesejtes karcinóma kezelésére engedélyezték. A kabozantinib jelentős citotoxicitást fejt ki a leukémia sejtvonalakra FLT3/ITD-vel. Apoptózist indukál a leukémiás sejtekben az anti-apoptotikus és pro-apoptotikus fehérjék szabályozásával . A kabozantinib I. fázisú vizsgálatát 18 AML-ben szenvedő betegen végezték . A perifériás blaszt csökkenését 4 betegnél észlelték, 1 esetben csökkent a csontvelő blaszt, 1 esetben pedig stabil volt a betegség. A kabozantinib MTD – je napi 40 mg volt. A leggyakoribb 2. fokozatú vagy magasabb fokú toxicitás a fáradtság, a hányinger, a transzaminitis és az elektrolit-egyensúlyhiány volt.

SEL24-B489

Sel24-B489 egy új kettős Pan-PIM és FLT3/ITD inhibitor. A SEL24-B489 elnyomja az AML sejtvonalak növekedését. A szelektív FLT3 / ITD vagy PIM inhibitorokkal ellentétben a SEL24-B489 szignifikánsan szélesebb céltevékenységet mutat az AML sejtvonalakban, az elsődleges AML blastokban és az FLT3-TKD-mutált sejtekben .

G-749

a G-749 egy új FLT3 inhibitor az FLT3-ITD, D835Y, ITD/F691 L és ITD/N676D ellen. kimutatták, hogy a G-749 tartósan gátolja az FLT3 foszforilációját és a downstream effektorokat az FLT3/ITD-pozitív, valamint az FLT3/WT – sejtvonalakban. Erős anti-leukémiás aktivitást mutatott az AML-ben szenvedő betegek csontvelő-blasztjaival szemben, beleértve azokat is, akiknek kevés vagy csak csekély válaszuk van olyan szerekre, mint az AC220 vagy a PKC412 . Kimutatták, hogy a G-749 indukálja a leukémiás sejtek teljes eliminációját és a hosszú túlélést állatmodellekben. Úgy tűnik, hogy a G-749 új gyógyszerjelölt a relapszusos és refrakter AML betegek kezelésére különböző FLT3-ITD/FLT3-TKD mutánsokkal. A G – 749 egy következő generációs FLT3 inhibitor lehet, amely képes legyőzni a gyógyszerrezisztenciát.

AMG 925

az AMG 925 a ciklin-függő kináz 4 (CDK4) és FLT3 biológiailag nagy mennyiségben elérhető kettős kináz inhibitora, és számos FLT3 mutáns ellen aktív . Az AMG 925 elnyomja a tumorsejtek proliferációját és tumorellenes aktivitást fejt ki a STAT5 és az RB foszforiláció gátlásával. Továbbá az AMG 925 gátolta a D835Y-t is, amely rezisztens az FLT3 inhibitorokkal, mint például a szorafenib és az AC220 (quizartinib). Az AML xenograftot hordozó állatmodellben kimutatták, hogy az AMG 925 96-99% – kal gátolja a tumor növekedését. Az AMG 925 mind az FLT3, mind a CDK4 megcélzásával javíthatja az FLT3/ITD-mutált AML-ben szenvedő betegek klinikai válaszait és leküzdheti a gyógyszerrezisztenciát .

TTT-3002

a TTT-3002 egy új FLT3 inhibitor, amely a legerősebb aktivitással rendelkezik az FLT3 aktiváló pontmutációk széles spektrumával szemben, beleértve a D835 és az F691 l gatekeeper mutációkat. A jelenleg klinikai vizsgálatokban részt vevő számos más TKI-vel összehasonlítva a TTT-3002 csak mérsékelten kötődik fehérjéhez. A TTT – 3002 fenntartja hatását a szorafenibre és AC220-ra rezisztens, relapszusos AML-ben szenvedő betegekből izolált sejtekre. A Tumor terhelése egy FLT3 TKI-rezisztens transzplantációs egér modellben jelentősen csökkent a TTT-3002 orális beadásával . A TTT-3002 citotoxikus az FLT3/ITD expresszáló AML betegekből izolált leukémiás blasztokkal szemben, miközben minimális toxicitást mutat az egészséges vér-és csontvelő donoroktól származó normál hematopoietikus ős – /progenitor sejtekre . Ezért a TTT-3002 ezen preklinikai tevékenységei arra utalhatnak, hogy az FLT3 TKI ígéretes új generációjává válhat az FLT3-mutált AML számára.

FF-10101

az FF-10101 egy új szelektív és irreverzibilis FLT3 inhibitor, amely az FLT3/ITD, a MOLM-13, A MOLM-14, az MV4-11, A D835, az Y842 és az F691 ellen hat. Az FF-10101 kovalens módon kötődik a cisztein maradékhoz 695 FLT3 kináznál, és kimutatták, hogy nagy szelektivitással és gátló aktivitással rendelkezik az FLT3 kinázokkal szemben. Jelentősen gátolja a 32D sejtek növekedését FLT3/ITD/D835Y-vagy FLT3/ITD / F691 L-expresszáló sejtekkel és FLT3-ITD vagy FLT3-D835 mutációkkal rendelkező primer AML sejtekkel mind in vitro, mind in vivo . Ezek a bizonyítékok azt mutatták, hogy az FF-10101 ígéretes új FLT3 inhibitor, több FLT3 mutációval szembeni aktivitással, beleértve az aktivációs hurok mutációkat, amelyeket klinikailag kvizartinib-rezisztens mutációként azonosítottak.

az FLT3 inhibitorokkal szembeni rezisztencia leküzdése

számos tanulmány kimutatta, hogy az FLT3 inhibitorok kedvező klinikai aktivitást mutatnak az FLT3/ITD-ben szenvedő AML-betegek számára, de a válasz időtartama a rezisztencia gyors fejlődése miatt rövid marad. Az FLT3 inhibitorokkal szembeni rezisztenciát új mutációk megjelenésének tulajdonították. A másodlagos FLT3 tirozin-kináz domén (TKD) mutáció volt az egyik új mutáció azoknál a betegeknél, akik rezisztenciát mutattak az FLT3 inhibitorokkal szemben . Az FLT3 mutánsokban és a downstream jelátviteli effektorokban a kritikus tirozin maradékok konstitutív aktiválása volt az FLT3 TKI-k közös rezisztenciamechanizmusa .

az FLT3 inhibitorok más szerekkel való kombinálása a klinikai vizsgálatok fő hajtóereje a jelenlegi FLT3 TKI-kkel szembeni ellenállás leküzdésében. A Dayal sikeresen alkalmazott egy együttműködő FLT3 inhibitort, a HSD 1169-et az FLT3 / ITD és a szorafenib-rezisztens sejtvonalak ellen. Egy nemrégiben készült jelentésben a PI3K-delta inhibitor szinergikus daganatellenes aktivitást mutatott az FLT3 inhibitorokkal . Ezenkívül a tak-165 autofágia inhibitor rákos sejthalált válthat ki a Chaperon által közvetített autofágia aktiválásával a rákterápiák hatékonyságának fokozása érdekében . Ezen új inhibitorok integrálásával FLT3 inhibitorokkal kombinálva hatékonyságuk a közeljövőben tovább javulhat. Bispecifikus antitestek, immunellenőrző pont inhibitorokés kiméra antigén receptor (CAR) T-sejtek az új rákos immunterápia fő módjai . A krenolanib már kimutatták, hogy szinergikus aktivitást mutat az FLT3-célzott CAR T-sejtekkel . Érdekes megfontolni az FLT3 inhibitorok integrálását a rák immunterápiájába a tevékenységek fokozása és a rezisztencia minimalizálása érdekében.