határok a mikrobiológiában

Bevezetés

az invazív aspergillosis (IA) potenciálisan életveszélyes betegség, amely főleg súlyosan immunhiányos betegeknél fordul elő, például akut mieloid leukémiában szenvedőknél, akiknél a myelotoxikus terápia miatt elhúzódó neutropenia van, vagy allogén hematopoietikus sejtátültetést vagy szilárd szervátültetést követően fordul elő, és ez a betegség a becslések szerint évente körülbelül 200 000 beteget érint (Brown et al., 2012). A terápia időben történő megkezdése fontos a jobb túlélés érdekében, de a diagnózis továbbra is köztudottan nehéz, különösen akkor, ha hagyományos tenyésztésre vagy mikroszkópiára támaszkodik (Lamoth and Calandra, 2017). Emiatt új biomarkereket vezettek be az IA korai diagnosztizálására az elmúlt 2 évtizedben. A tesztek előnyeit és hátrányait az 1. táblázatban foglaltuk össze. Ezeknek a biomarkereknek a diagnosztikai teljesítménye tovább javítható, ha tesztek kombinációjaként használják őket (Aguado et al., 2015; Neofytos et al., 2015).

A galaktomannán (GM) a poliszacharidok csoportjába tartozik, amely mannóz gerincből és változó számú galaktofurán oldalláncból áll. A GM az Aspergillus spp sejtfalának jelentős részét teszi ki. (Latg ons et al., 1994). Ezek a galaktofuranóz tartalmú poliszacharidok mérete 35-200 kDa között változik, és in vivo a gomba választja ki őket az invazív növekedés során. Az utóbbi években a galaktofuranóz-tartalmú antigének, köztük a GM kimutatását alkalmazták invazív aspergillosis (IA) diagnosztizálására. A szérumban és a broncho-alveoláris mosófolyadékban (bal) a GM meghatározására a mai napig a leggyakrabban alkalmazott módszer egy kettős szendvics enzimhez kapcsolt immunvizsgálat (Platelia ons Aspergillus antigen, Bio-Rad, Marnes-la-Cocquette, Franciaország). Ez a vizsgálat a patkányból származó EB-A2 monoklonális IgM antitesten alapul, amely capture és detektor antitestként működik, és amely szelektíven kötődik a GM négy vagy több(1! 5) galaktofuranozil maradékához (Mennink-Kersten et al., 2004). Ezt a vizsgálatot az amerikai Food and Drug Administration jóváhagyta, kereskedelmi forgalomban kapható, és mikrobiológiai kritériumként beépítették az Európai Rákkutatási és kezelési szervezetbe-mycosis vizsgálati csoport konszenzusos definíciói invazív gombás betegség (Pauw et al., 2008). Bár ezt a vizsgálatot csak szérumban és BAL folyadékban engedélyezték, a GM sikeres meghatározása más mátrixokban, például cerebrospinális folyadékban (Chong et al., 2016), vizelet (Reischies et al., 2016), plazma (White et al., 2013), valamint a tályogokból származó folyadék (Verweij et al.( 2000) is beszámoltak róla. Az eredményeket optikai sűrűség-indexként (ODI) kell jelenteni, ahol a klinikai minta abszorbanciaértékét összehasonlítják a gyártó által megadott két referenciaminta átlagával (a határérték-szabályozók). Az abszorbanciaszintek azonban csak egy adott intervallumon belül megbízhatóak, az alkalmazott fotométer típusától függően. Ez a vizsgálat jelentős korlátozását jelenti. Nagyobb optikai sűrűség esetén a GM koncentrációja és az abszorbancia értéke közötti kapcsolat nemlineárisvá válik (1.ábra), ami a lineáris tartomány feletti koncentrációk alulbecslését eredményezi. Mivel a referencia standardok optikai sűrűsége a vizsgálati menetek között változhat, a határérték, amelynél a vizsgálat nemlineárisvá válik, szintén változó lehet. A gyártó utasításai szerint a világos-sötét határvonalak kezelőszerveinek átlagos optikai sűrűségének 0,300 és 0,800 főnek kell lennie. Például egy jó minőségű fotométer, amelynek lineáris tartománya 2 abszorbanciáig terjed.Az 5. pont ezért képes lesz pontosan jelenteni az ODI-t 8,33 (0,300-as átlagos küszöbérték-ellenőrzés esetén) és 3,13 (0,800-as átlagos küszöbérték-ellenőrzés esetén) között. Alacsonyabb minőségű fotométerben, amelynek lineáris tartománya 1,0 abszorbanciáig terjed, a megbízható mennyiségi meghatározásnak ez a határa akár 1,25 is lehet (0,800 átlagos cut-off kontroll esetén). Mint ilyen, a magas ODI kis variációit óvatosan kell értelmezni. A magasabb GM-értékek pontos meghatározásához (a lineáris tartományon kívül) az ELISA-t sorozatosan hígított mintákban meg kell ismételni, vagy más, pontosabb módszereket, például tömegspektrometriát kell alkalmazni. Jelenleg a gyártó 0,5-es határértéket javasol mind a szérumban, mind a BAL-ban. Mivel azonban a bal-ban ebben a határértékben nagyszámú hamis pozitív eredmény található, az EORTC-MSG kritériumok közelgő felülvizsgálata során magasabb, 1,0-es határértéket javasolnak.

az IA diagnosztizálására szolgáló GM-kimutatás tesztjellemzőit és korlátait alaposan tanulmányozták, és számos metaanalízis tárgyát képezték (Pfeiffer et al., 2006; Zou et al., 2012; Leeflang et al., 2015). A diagnózisra vonatkozó információk mellett a szérum GM-et (SGM) is feltárták az eredmény előrejelzésére a kezelés megkezdése után, különösen azért, mert a teszt könnyen elvégezhető, széles körben elérhető, nagyrészt Aspergillus specifikus, szabványosított és objektív. Az sGM koncentrációt in vivo azonban nemcsak a növekvő gomba termelésének és szekréciójának sebessége határozza meg, hanem a véráramban történő felvétel sebessége, valamint a keringésből történő elimináció sebessége is.

a GM relatív nagy mérete miatt az antigén nem tud szabadon diffundálni az alveolusokból a pulmonalis kapillárisok endothel bélésén keresztül; angio-invázió szükséges a keringés eléréséhez. Ezt megerősítették az emberi alveolusok in vitro modelljében, amelyben a GM csak az Aspergillus invazív növekedése után jelent meg a véráramban az alveoláris-kapilláris membránon keresztül (Hope et al., 2007). Nyilvánvaló, hogy amint azt a hisztopatológiai vizsgálatok és a kvantitatív polimeráz láncreakciót (PCR) alkalmazó vizsgálatok egyértelműen bizonyítják, az angio-invázió (és így a gombás terhelés) mértéke az alapbetegség jellegétől függ, neutropeniás modellekben masszív invázióval és magas gombás terheléssel, túlnyomórészt gyulladással, kevés invázióval és alacsony gombás terheléssel szteroid indukált modellekben (Sheppard et al., 2006). A GM termelését tovább befolyásolja a terápia; ez magyarázza az SGM kimutatásának csökkent érzékenységét penészaktív terápiában részesülő betegeknél (Leeflang et al., 2015). Ezt a megállapítást állatmodellekben igazolták, ahol koncentrációfüggő hatást mutattak ki az sGM kimutatására triazolok, poliének és vizsgálati gyógyszerek, például az orotomidok (Petraitiene et al., 2001; Petraitis et al., 2016; Kimura et al., 2017; Negri et al., 2017). Az egyik modell az sGM Paradox növekedését mutatta a kaszpofungin-kezelés után (Petraitiene et al., 2002), potenciálisan a gombás sejtfal szintézisének interferenciája miatt. Az echinocandinokat használó más modellek azonban nem tudták megismételni ezt a jelenséget (Miceli and Anaissie, 2007). Valószínűbb, hogy a” paradox hatást ” a hatástalan terápia okozta, amely megnövekedett gombaterhelést eredményezett, nem pedig a sejtfal fokozott felszabadulását, mivel az echinocandinok korlátozott aktivitást mutattak az Aspergillus spp. emberekben (Viscoli et al., 2009). A legtöbb összehasonlító állatmodellben nem volt különbség az sGM kinetikájában a különböző gombaellenes gyógyszerek között, ha azonos hatékonysági szinten hasonlították össze őket.

az sGM eliminációja különböző módokon történik in vivo. Radioaktívan jelölt a használata. a fumigatus GM, az IA patkány – és nyúlmodellje az eredetileg beadott dózis körülbelül egyharmadának májkoncentrációját mutatta a Kupffer-sejtekben történő felvétel útján (Bennett et al., 1987). A makrofág mannóz receptor központi szerepet játszik ebben a folyamatban, mivel a máj felvétele csökkent a receptor inhibitorainak beadásakor (Bennett et al., 1987). Egy másik harmadik vesén belül ürült 24 h, ami összhangban van a GM megjelenésével az IA-ban szenvedő betegek vizeletében (Reischies et al., 2016). A vese clearance a vesefunkciótól (és a molekula méretétől) is függ, amint azt a hemodializált beteg ia-esettanulmánya is bizonyítja, akinek a megfelelő kezelés és klinikai javulás ellenére növekvő sGM-szintje volt (Saleeby et al., 2005). Végül úgy gondolják, hogy a neutrofilek is részt vesznek a keringő GM felvételében és eliminációjában. Ez megmagyarázná az sGM kimutatásának szignifikánsan nagyobb érzékenységét neutropeniás betegeknél a nem neutropeniákhoz képest (Pfeiffer et al., 2006). Ezenkívül egy nyúlmodell megerősítette, hogy az SGM alacsonyabb szintje nem neutropeniás nyulakban jelenik meg, mint a neutropeniás nyulakban, míg a GM-ben nem volt különbség a BAL folyadékban (Petraitiene et al., 2015). Ezért az invazív növekedés során a termelés és a szekréció közötti kölcsönhatás, a gombaterhelés nagysága, a penészgátló kezelés, a vese-és májfunkció, valamint a neutropeniás állapot az sGM komplex kinetikai profilját eredményezi.

a GM szerepének és kinetikájának az IA kimenetelében betöltött jelenlegi állásának meghatározásához a Pubmed-en keresztül a következő strukturált lekérdezés segítségével kerestük a MEDLINE adatbázist: (“galaktomannán “vagy” galaktomannán”) és (“prognózis “vagy” prognózis “vagy válasz vagy” terápia “vagy” terápia “vagy” kezelés “vagy” terápiák “vagy” terápiák “vagy”eredmények”). Összesen 911 cikkből 56 cikket választottak ki cím és absztrakt alapján.

kinetika emberekben

nem sikerült azonosítani az sGM kinetikájára vonatkozó adatokat az egészséges önkénteseknek történő beadás után, ami lehetővé tenné számunkra a kinetikájának és metabolizmusának részletes feltárását. A hamis pozitivitás különböző forrásai (például GM-tartalmú elektrolit oldatok vagy béta-laktám antibiotikumok) azonban betekintést engednek az emberi test kinetikájába. Az egyik vizsgálatban az sGM-et béta – laktám antibiotikumok infúziója után vizsgálták olyan betegeknél, akik korábban GM szeronegatívak voltak, és akiket klinikai-radiológiai jelek és tünetek alapján nem tekintettek IA-nak (Aubry et al., 2006). Az infúzió után az sGM hirtelen növekedését figyelték meg. Az ezt követő csökkenő sGM-szintek alapján a szerzők a szérum felezési idejét 2,4 napra becsülték az sGM eliminálására. Befolyásoló paramétereket, például a kreatinin-clearance-t és a neutrofilszámot azonban nem jelentettek. Huurneman et al farmakokinetikai modellt javasolt az sGM alakulására gombaellenes terápia során (2. ábra), kis számú ia-ban szenvedő gyermekgyógyászati beteg alapján, akik vorikonazolt kaptak terápiás gyógyszermonitorozással (Huurneman et al., 2016). Ez a modell jól illeszkedett a tényleges értékekhez, de korlátozta a tényleges sGM mérések nagyon kis száma, az IA lehetséges eseteinek bevonása, valamint a három különböző anyagcsere-útvonal (vese, máj és neutrofilek) figyelmen kívül hagyása.

a GM hatása a kiinduláskor az eredményre

16 vizsgálatot azonosítottunk, amelyek a GM-et a kiinduláskor a válasz és a túlélés előrejelzőjeként vizsgálták (2.táblázat). Az összes vizsgálatban a Platelia 6 Aspergillus antigén vizsgálatot alkalmazták, bár különböző határértékeken. Minden vizsgálatban bizonyított és valószínű IA-ban szenvedő felnőtt betegek vettek részt, hacsak a táblázat másként nem rendelkezik. Nem találtunk ellentmondó eredményeket a cikkek között: mind a statisztikailag szignifikáns eredmények, mind a nem szignifikáns tendenciák ugyanabba az irányba mutattak.

összességében erős és következetes összefüggés volt az sGM szintje és mind a rövid távú, mind a hosszú távú túlélés között, a 42.naptól a 180. napig. Valóban, egy jól elvégzett prospektív randomizált vizsgálat, amely összehasonlította az anidulafungint vorikonazollal kombinálva a vorikonazollal önmagában a kiindulási SGM-et a 6.hét túlélésének három független előrejelzőjének csak egyike volt többváltozós elemzés (Marr et al., 2015). A betegek rétegzése a kiindulási sGM pozitivitás alapján (0-os határérték alkalmazásával.5) a betegeket két csoportba osztották, SGM pozitív betegek szignifikánsan magasabb mortalitással (Fisher et al., 2013; Hoyo et al., 2014; Kim et al., 2014; Neofytos et al., 2015; Jung et al., 2017). Három csoport határozta meg az SGM 2.0 eltérő határértékét a Youden index vagy a görbe alatti terület elemzése alapján (Fisher et al., 2013; Mikulska et al., 2013; Imbert et al., 2016). Amikor ezt a határértéket rétegezték, két tanulmány kimutatta a magasabb 42 és 90 napos halálozás tendenciáját (Mikulska et al., 2013; Imbert et al., 2016), egy másik tanulmány statisztikailag szignifikáns különbséget mutat mind a 6 hetes légzési mortalitás, mind a 180 napos légzési mortalitás, valamint a 180 napos minden okból bekövetkező mortalitás (Fisher et al., 2013).

ez az összefüggés két olyan tényező kölcsönhatását mutatja be, amelyek meghatározzák a gombás betegség progresszióját. Amint azt korábban bemutattuk, az sGM korrelál a gombás terhekkel. Mint ilyen, magasabb gombás terhelés (vagy magasabb kiindulási sGM) várhatóan rosszabb eredményeket eredményez. Másrészt van kapcsolat a neutrofilek és a GM között, a neutrofilek szükségesek mind az sGM, mind a gomba tisztításához. Valóban, magasabb SGM a diagnózisnál kimutatták, hogy korrelál az alacsonyabb neutrofilszámmal (Jung et al., 2017).

egy tanulmány szintén szignifikáns összefüggést jelentett a BAL GM és a 6. heti túlélés között (l ons-Medrano et al., 2016). A BAL GM és az eredmény közötti összefüggést azonban óvatosan kell értelmezni, mivel mások nem tudták megismételni ezt a megállapítást. Megjegyzendő, hogy a BAL GM tesztelés a fertőzés helyétől, a mintavétel helyétől (mintavételi hiba), a BAL folyadék nem szabványosított gyűjtésétől, valamint a tesztelt BAL folyadék részétől függ (Racil et al., 2011).

a GM kinetika hatása az eredményre

21 vizsgálatot azonosítottunk, amelyek a GM kinetikát a válasz és a túlélés előrejelzőjeként vizsgálták. Négy leíró vizsgálatot kizártak a statisztikai elemzés hiánya miatt (Kwak et al., 2004; Maertens et al., 2005; Suankratay et al., 2006; Lai et al., 2007). A fennmaradó részt a 3. táblázat foglalja össze. Az összes vizsgálatban a Platelia 6 Aspergillus antigén tesztet alkalmazták. Minden vizsgálatban bizonyított és valószínű IA-ban szenvedő felnőtt betegek vettek részt, hacsak a táblázat másként nem rendelkezik.

A kiindulási sGM-hez hasonlóan úgy tűnik, hogy jelentős összefüggés van az sGM alakulása között a kiindulási érték és az eredmény között. A legtöbb vizsgálat a betegeket az eredmény (kezelési válasz vagy túlélés) szerint rétegezte, és szignifikáns különbségeket talált az átlagos sGM értékekben különböző időpontokban (Woods et al., 2007; Maertens et al., 2009; Nou ons et al., 2011, 2012; Park S. H. et al., 2011; Park S. Y. et al., 2011; Han et al., 2015; Neofytos et al., 2015; Vehreschild et al., 2017). Azok a tanulmányok, amelyek figyelembe vették a kezdeti sGM értéket, és értékelték a csökkenés mértékét, azt találták, hogy ez jó előrejelzője az eredménynek is (Boutboul et al., 2002; Koo et al., 2010; Khanna et al., 2013; Chai et al., 2014; Teering et al., 2014; Neofytos et al., 2015). Például az SGM-értékek növekedése a 2. héten a kiindulási értékhez képest 1,0, a 6. héten várható terápiás kudarc 66% – os érzékenységgel, 87% – os specifitással és 94% – os pozitív prediktív értékkel (Boutboul et al., 2002). A szerzők az 1.0 határértéket választották, mivel megállapították, hogy ez a legkisebb jelentős variancia magasabb optikai indexeknél. Ezenkívül a tartósan negatív sGM erősen társult a jó eredményekkel (Neofytos et al., 2015). Egy másik vizsgálatban a normalizált szérum 1,3-D-glükán (BDG, az IA egy másik biomarkere) és sGM (z-pontszámokat használva) kombinációja megjósolta a klinikai választ a 6.és a 12. héten (Neofytos et al., 2015). Úgy tűnt azonban, hogy ez teljes mértékben az sGM kinetikájának tudható be, mivel önmagában a BDG sem tudta megjósolni, míg a kiindulási és a 2.hét közötti sGM különbség a 6. és a 12. héten előre jelzett klinikai választ jelezte. Egyetlen vizsgálat sem tudta azonosítani az sGM különbségeit az 1.hét előtt.

Chai et al. különböző kinetikai profilokat talált a gombaellenes kezeléstől függően, a vorikonazol-kezelés korábbi sGM-clearance-t mutat, mint az amfotericin B kezelés (Chai et al., 2014). Ez azonban ellentétben áll az állatmodellekkel, ahol az azol és a polién kezelés között nem volt különbség az sGM kinetikájában (Petraitiene et al., 2001). Ezenkívül egy másik, 93 betegnél végzett vizsgálat nem talált különbséget az alkalmazott gombaellenes gyógyszerek profiljában (Koo et al., 2010).

más biomarkerek hatása az eredményre és a túlélésre

A GM mellett más kvantitatív biomarkereket is használnak az IA diagnosztizálására, mint például a BDG és az Aspergillus PCR. Ezek tehát elméletileg kiegészítő információkat nyújthatnak a prognózisról és a terápiára adott válaszról, mivel különböző termelési és eliminációs forrásokkal rendelkeznek. Valóban, a 2. héten a BDG csökkenése korrelál a túléléssel a 6.és a 12. héten (Neofytos et al., 2015). Ez a csökkenés azonban lassabb volt, mint az sGM csökkenése, és kevésbé volt érzékeny a terápiás válasz előrejelzésére. Úgy tűnik, hogy a csökkenés üteme hatással van a túlélésre: a BDG-szint 2,51 pg/mL/nap csökkenésének érzékenysége 73,5%, specifitása pedig 83,5% volt a túlélés előrejelzésére (Pini et al., 2016). A kiegészítő biomarkerként javasolt Aspergillus másodlagos metabolitjának, a bisz(metiltio)gliotoxinnak (bmGT) a szérumkoncentrációja szignifikánsan magasabbnak bizonyult azoknál a betegeknél, akik a 30.napon haltak meg (2,36 6,76 vs. 1,4 7,58 mg/l, p < 0,01; Vidal-Garc Ca et al., 2016).

egy másik vizsgálatban egy kvantitatív Aspergillus PCR jó korrelációt mutatott a kezdeti kópiaszám és a 90 napos mortalitás, valamint a 2-3 hetes perzisztens PCR pozitivitás és a 30 és 90 napos mortalitás között (Imbert et al., 2016). Hasonlóképpen, a keringő Aspergillus RNS csökkenése a 4.és a 6. hét között gyengén korrelált a 12. Heti Válasszal (0,621, p = 0,026), de nem a 6. Heti Válasszal (Zhao et al., 2016). Az sGM és a keringő Aspergillus RNS között nem találtak összefüggést. Mint ilyenek, ezek a nem GM biomarkerek különösen hasznosnak tűnnek az sGM negatív betegeknél, de az sGM felülmúlja az SGM pozitív betegeknél (amelyeknek rosszabb a prognózisa a kezdetektől fogva), és csak a gombaellenes hatás értékelését teszik lehetővé a kezelés későbbi szakaszaiban.

mi a következő lépés?

az eddigi adatok erős korrelációt mutatnak mind a kiindulási sGM, mind az eredmény, valamint az sGM kinetikája és az eredmény között. Ezek a korrelációk azonban az átlagos sGM értékeken alapulnak, és kevés hozzáadott értéket kínálnak az egyes betegek kezelése szempontjából, elsősorban a konkrét küszöbértékek hiánya miatt. Ezért számos szerző klinikai döntési szabályokat javasolt megállapításaik alapján. Ezeknek a javasolt szabályoknak a validálása azonban hiányzik, mind a kezdeti populációban, amelyből ezeket származtatták, mind a külső validációs populációkban. Ezért a pontosságra, érzékenységre, specificitásra és egyéb paraméterekre vonatkozó pontos mutatók nem állnak rendelkezésre, így ezek a javasolt döntési szabályok még nem alkalmasak a napi klinikai gyakorlatban való alkalmazásra. Továbbá, a fent tárgyalt tanulmányok közül, amelyek a Platelia 6 Aspergillus ELISA-t használták, egyik sem foglalkozott a magasabb sGM-szintek nemlinearitásának kérdésével. Számos tanulmány alkalmazta az EORTC-MSG konszenzus definícióinak módosítását, többnyire más gazdaszervezeti kritériumokat is beleértve, mint például az AIDS, a cirrhosis és a krónikus obstruktív tüdőbetegség, valamint más klinikai kritériumokat, megnehezítve az eredmények összehasonlítását és értelmezését. Ezenkívül sok tanulmány betegenként alacsony vagy nagyon alacsony számú sGM mintát szenved. Ezt néha megkerülik az sGM átlagos kinetikájának modellezésével a populációban, és ezzel a modellel megjósolják a várható értéket egy adott időpontban a korábbi értékek alapján. A kapott becslést ezután felhasználják a további elemzéshez. Mindkét megközelítés eredendően torzításnak van kitéve, mivel az érdekes időpontban a tényleges értékek ismeretlenek.

jelenleg a gombaellenes gyógyszereket értékelő klinikai vizsgálatok elsősorban a túlélést használják a 6.vagy a 12. héten elsődleges eredményként, vagy az EORTC-MSG kritériumokban meghatározott klinikai választ (Segal et al., 2008). A hatékonyság korábbi értékelésének helyettesítő eredményei, amelyek potenciálisan lehetővé tennék a klinikai vizsgálatok rövidebb időtartamát javasolták. Az egyik ilyen végpont a sikert ismételten negatív sGM-ként határozza meg (<0,5) legalább 2 hétig az első negatív SGM után. Ez jó korrelációt mutatott a túléléssel 56 hematológiai betegnél (kappa korrelációs együttható 0,861, p < 0,0001), ami összhangban van azzal, ami várható lenne a fent leírt kinetikai adatokból (Woods et al., 2007). Ezt a megállapítást három, hematológiai betegeken végzett független vizsgálat is megerősítette, amelyek mindegyike hasonló kappa korrelációs együtthatókat talált a helyettesítő marker és a klinikai kimenetel és a túlélés között (Maertens et al., 2009; Nou Enterprises et al., 2011; Park S. H. et al., 2011). Ez a meghatározás azonban nem teszi lehetővé a hatékonyság értékelését egy előre meghatározott végponton (például 1 vagy 2 hetes kezelés után), ami nagyon hasznos lehet a döntéshozatal irányításában. Ebben a környezetben még nem áll rendelkezésre robusztus és megfelelően validált korai helyettesítő marker.

bár az SGM érzékenysége az IA diagnosztizálására alacsonyabb a nem neutropeniás betegeknél, a szilárd szervátültetésen átesett betegeknél és a penészes gombaellenes profilaxisban szenvedő betegeknél, úgy tűnik, hogy az SGM prognosztikai tulajdonságait ez nem befolyásolja. Számos vizsgálatban nem neutropeniás betegek vagy szilárd szervátültetésen átesett betegek (Koo et al., 2010; Park S. Y. et al., 2011; Russo et al., 2014; Teering et al., 2014; Neofytos et al., 2015; Imbert et al., 2016; Jung et al., 2017), vagy kizárólag ezeket a populációkat vizsgálta (Hoyo et al., 2014; Heylen et al., 2015; l Xhampez-Medrano et al., 2016). Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei összhangban voltak a hematológiai betegeken végzett vizsgálatok eredményeivel. Nem tudtunk azonosítani olyan vizsgálatokat, amelyek a kinetika különbségét vizsgálták a penészaktív gombaellenes profilaxisban szenvedő betegek között. Számos tanulmány azonban bevonta ezt a populációt az Általános elemzésükbe (a penészes gombaellenes profilaxisra vonatkozó vizsgálati populáció százalékos aránya: 4,3-85%, medián 50%), és hasonló eredményeket talált a nem profilaxisban szenvedő populációkhoz (Park S. Y. et al., 2011; Hoyo et al., 2014; Kim et al., 2014; l Xhampez-Medrano et al., 2016; Jung et al., 2017). Megállapíthatjuk tehát, hogy a magas kezdeti sGM-ben szenvedő betegek, valamint az sGM-ben szenvedő betegek, amelyek nem csökkennek, továbbra is fokozott a rossz kimenetel kockázata, függetlenül az alapállapottól vagy a profilaxistól. A pontos kinetika azonban eltérhet a különböző populációk között, ezért nem vizsgálták részletesen.

következtetés

A kiindulási sGM és az sGM kinetikájának tendenciái korrelálnak az IA kimenetelével (mind a válaszreakcióval, mind a túléléssel). Ezenkívül úgy tűnik, hogy az sGM korai prognosztikai potenciállal rendelkezik, különösen hematológiai betegeknél. Azonban sürgősen további vizsgálatokra van szükség a pontos klinikailag releváns határértékek és vizsgálati jellemzőik meghatározásához, amelyet mind a hematológiai, mind a nem hematológiai populációk validálása követ. Továbbá, számos más biomarkerek, mint például a BDG, bmGT, és Aspergillus DNS vagy RNS, úgy tűnik, hogy további és kiegészítő információkat, bár az összeg a bizonyíték ezen biomarkerek, mint a még gyér.

szerzői hozzájárulások

A TM részt vett az adatgyűjtésben és a cikk elkészítésében. A TM, az EG, a KL és a JM részt vett a cikk kritikus felülvizsgálatában és a közzéteendő változat végleges jóváhagyásában.

összeférhetetlenségi nyilatkozat

A TM kitüntetést kapott a Gilead-tól, valamint utazási támogatást az MSD-től és a Gilead-tól. A JM a Gilead, az MSD, a Basilea Pharmaceuticals, az Astellas és a Pfizer kutatási támogatásait, utazási támogatását és előadói tiszteletdíját kapta, valamint részt vett az MSD, a Gilead, az Astellas, a Basilea, a Pfizer, az F2G, az Amplyx, a Scynexis és a Cidara tanácsadó testületeiben. A Kl kutatási támogatásban, utazási támogatásban és előadás-elismerésben részesült a Gilead-től, az MSD-től és a Pfizer-től. Részt vett az MSD és a Gilead tanácsadó testületeiben.

A másik szerző kijelenti, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.