Middleton 16 éves korában kezdett dolgozni családja szivarüzletében. A Harvard Business School elvégzése után hazatért, hogy a John Middleton Inc. – nél dolgozzon. ahol az apja betette a cég igazgatóságába. Middleton alatt a vállalat négy dohánymárkát vásárolt R. J. Reynolds 1987-ben, átalakítva a vállalatot a pipadohányipar iránti jelentős vállalati érdeklődéssé, és megkönnyítve a csomagolt szivarüzlet későbbi növekedését.
2003-ban Middleton megvásárolta a családi vállalat összes részvényét anyjától és nővéreitől, körülbelül 200 millió dollárért. 2007-ben Middleton eladta John Middleton Co. Altria-nak, a Phillip Morris USA szülőjének, 2,9 milliárd dollárért. 2015-ben nővére, Anna Nupson peres eljárása, nővérük támogatásával, Lucia Hughes, vitatva a 2003.évi bejelentett vállalati eszközöket. Közvetítőn keresztül az ügyet 22 millió dollárért rendezték 2018 februárjában. Ezt követően Nupson 15. július 2020-én műhiba-pert indított az Egyesült Államokkal. Pennsylvania keleti körzetének Kerületi Bírósága, schnader Harrison Segal & Lewis és Bruce A. Rosenfield ügyvéd etikai vétségére hivatkozva, aki képviselte őt a bátyja elleni perben.
Middleton a Bradford Holdings elnöke, az anyavállalat, amelynek leányvállalatai közé tartozik a John Middleton Inc., Dupla Játék Inc. (a vállalat, amely a Phillies-ben lévő részesedését birtokolja) és a McIntosh Inns.
Philadelphia PhilliesEdit
Middleton 15 százalékos részesedést vásárolt a Phillies-ben 18 millió dollárért 1994-ben. 1998 óta évente megválasztják Partnerei Tanácsadó Testületének elnökévé.
amikor a Phillies elnöke, David Montgomery 2014-ben orvosi szabadságot vett ki, Middleton aktívabb szerepet vállalt, felügyelte a helyszíni és az üzleti teljesítményt, és 48 százalékra növelte részesedését. 2015-ben Middleton a Phillies tulajdonosi csoportjának nyilvános arca lett. Middleton elkötelezte magát amellett, hogy a Phillies nagyobb hangsúlyt fektet az elemzésre, ami befolyásolta Andy MacPhail elnöki, Matt Klentak vezérigazgatói kinevezését.
a 2016.novemberi MLB tulajdonosok találkozóján Middletont a harminc klub választotta a Phillies ellenőrző személyévé, így ő volt az elsődleges személy, aki elszámoltatható a Biztos Hivatalának a Phillies működéséért és az MLB szabályainak betartásáért.