Mepron

klinikai farmakológia

hatásmechanizmus

az Atovaquone egy kinon antimikrobiális gyógyszer .

farmakodinámia

kapcsolat a plazma Atovakvon-koncentrációk és a klinikai kimenetel között

egy összehasonlító klinikai vizsgálatban a HIV / AIDS betegek 750 mg atovakvon tablettát kaptak naponta 3 alkalommal vagy tmp-SMX-et enyhe-közepes PCP kezelésére 21 napig ; az atovakvon plazmakoncentrációja és a sikeres kezelés közötti összefüggést ezen alanyok közül 113 esetében, akiknél mind az egyensúlyi gyógyszerkoncentrációk, mind az eredmények rendelkezésre álltak, a 6.táblázat mutatja.

6.táblázat. Kapcsolat a plazma Atovakvon koncentrációk és a sikeres kezelés kimenetele között

Steady-State Plazma Atovakvon koncentráció (mcg / mL)	sikeres kezelésa nem. sikerek / nem. csoportban (%)
0 hogy <5	0/6 (0%)
5 hogy <10	18/26 (69%)
10 hogy <15	30/38 (79%)
15 hogy <20	18/19 (95%)
≥20	24/24 (100%)
a kezelés sikeres végkimenetelét a klinikai és légzési intézkedések javulása határozta meg, amely a kezelés abbahagyása után legalább 4 hétig fennmaradt. A klinikai és légzési paraméterek javulását olyan paraméterek összesítésével értékelték, amelyek magukban foglalták az orális testhőmérsékletet, a légzésszámot és a köhögés, dyspnoe és mellkasi fájdalom/szorító érzés súlyossági pontszámait.

cardialis hatások

a mepron belsőleges szuszpenziónak a QT-intervallumra gyakorolt hatása emberben nem ismert.

farmakokinetika

az atovakvon plazmakoncentrációja egészséges önkénteseknél a mepron belsőleges szuszpenzió ismételt adagolását követően nem emelkedik arányosan a dózissal. Amikor a mepronorális szuszpenziót étkezés közben, napi egyszeri 500 mg, napi egyszeri 750 mg és napi egyszeri 1000 mg dózisban adták be, az átlagos egyensúlyi plazma atovakvonkoncentráció sorrendben 11,7 ~ 4,8, 12,5 ~ 5,8 és 13,5 ~ 5,1 mcg/mL volt. A megfelelő átlagos Cmax-koncentráció 15,1 6,1, 15,3 7,6 és 16,8 6,4 mcg/mL volt.

abszorpció

az Atovakvon erősen lipofil vegyület, alacsony vizes oldhatósággal. 9 HIV-1 fertőzött (CD4 >100 sejt/mm3)önkéntesben táplált mepron orális szuszpenzió 750 mg-os dózisából származó atovakvon átlagos abszolút biohasznosulása 47%, 15% volt.

az étel hatása

a mepron belsőleges szuszpenzió étellel történő egyidejű alkalmazása fokozza az atovakvon-biohasznosulást. Tizenhat egészséges alany egyszeri 750 mg-os mepron oralszuszpenziót kapott egy éjszakán át tartó böjt és étkezés után (23 g zsír: 610 kCal). Az átlagos atovakvon AUC éhgyomri és táplált körülmények között 324 615,illetve 801 320 h•mcg/mL volt, ami 2,6 1,0-szeres növekedést jelent.

megoszlás

az ATOVAKVON IV.adását követően az átlagos megoszlási térfogat steadystate (vdss) esetén 0, 60, 0, 17 l/kg volt (n = 9). Az atovakvon nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (99,9%) az 1-90 mcg/mL koncentrációtartományban. 3 HIV-1 fertőzött gyermeknél, akik 750 mg atovakvont kaptak tabletta formájában naponta 4 alkalommal 2 héten keresztül, az atovakvon cerebrospinális folyadékkoncentrációja 0,04, 0,14 és 0,26 mcg/mL volt,ami a plazmakoncentráció kevesebb mint 1% – ának felel meg.

elimináció

az atovakvon átlagos felezési ideje 62,5 65,3 óra volt IV.beadás után, és 67,0 33,4-ről 77,6 23,1 órára változott a mepron orális szuszpenzió beadását követően.

metabolizmus

az atovakvon metabolizmusa nem ismert.

kiválasztás

a 14C-vel jelölt atovakvon egészséges önkénteseknek történő orális alkalmazását követően a dózis 94% – ánál nagyobb volt a változatlan atovakvon ürülése a székletben 21 nap alatt.

specifikus betegcsoportok

máj-vagy vesekárosodásban szenvedő betegek

az atovakvon farmakokinetikáját nem vizsgálták máj-vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

HIV-fertőzött vizsgálati alanyok

amikor a mepron belsőleges szuszpenziót 5 HIV-1–fertőzöttnek adták naponta kétszer 750 mg-os dózisban, az átlagos egyensúlyi plazma atovakvonkoncentráció (~SD) 21,0 ~ 4,9 mcg/mL, Az átlagos (~SD) Cmax pedig 24,0 ~ 5,7 mcg/mL volt. A 750 mg-os napi kétszeri regimenhez kapcsolódó átlagos (SD) minimális plazma atovakvon-koncentráció (Cmin) 16,7 ~ 4,6 mcg/mL volt.

egy nyílt elrendezésű, 18 HIV-1 fertőzött betegen végzett PCP vizsgálatban a naponta kétszer 750 mg mepron oralszuszpenzió étkezés közben történő alkalmazása a plazmaatovakvon átlagos egyensúlyi állapotú koncentrációját 22, 0, 10, 1 mcg/mL-re tette.

az ATOVAKVON átlagos plazma clearance-e intravénás alkalmazást követően 9 HIV–1 fertőzött betegben 10,4 6,5 ml/perc (0,15 0,09 mL/perc/kg) volt.

gyógyszerinterakciós vizsgálatok

Rifampin/Rifabutin

egy 13 HIV-1–fertőzött önkéntessel végzett vizsgálatban a 600 mg-os propampin per os adagolása 24 óránként 750 mg mepron belsőleges szuszpenzióval 12 óránként 52%-kal, 13% – kal csökkentette a plazma atovakvon-koncentráció átlagát, és A37% – kal, 42% – kal növelte a az átlagos (SD) egyensúlyi plazma rifampin koncentráció. Az atovakvon felezési ideje 82-ről 36 óra rifampin nélkül adva 50-re 66 óra rifampinnal. Egy 24 egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a naponta egyszer 300 mg-os propabutin és a naponta kétszer 750 mg-os mepron belsőleges szuszpenzió szájon át történő alkalmazása az átlagos egyensúlyi plazma atovakvon-koncentráció 34% – os csökkenését, az átlagos egyensúlyi plazma rifabutin-koncentráció 19% – os csökkenését eredményezte.

tetraciklin

egyidejű tetraciklin-kezelés az atovakvon plazmakoncentrációjának 40% – os csökkenésével járt.

metoklopramid

egyidejű metoklopramid-kezelés az egyensúlyi állapotú atovakvon plazmakoncentráció 50% – os csökkenésével járt.

Indinavir

Atovakvon (750 mg naponta kétszer étkezés közben 14 napig)és indinavir (800 mg naponta háromszor étkezés nélkül 14 napig) egyidejű alkalmazása nem eredményezett változást az indinavir dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-jában és Cmax-jában, de az indinavir Ctr-értékének csökkenését eredményezte(23% – os csökkenés ).

trimetoprim/szulfametoxazol (TMP-SMX)

a mepron oralsuspension 500 mg naponta egyszer (nem a jóváhagyott dózis) és a TMP-SMX egyidejű alkalmazása 6 HIV-fertőzött felnőttnél nem eredményezett jelentős változást sem az atovakvon, sem a TMP-SMX expozícióban.

zidovudin

a 750 mg-os atovakvon tabletta 12 óránként, zidovudin200 mg-mal 8 óránként történő alkalmazása 14 HIV-1 fertőzött betegnél az inzidovudin látszólagos orális clearance 24% – os, 12% – os csökkenését eredményezte, ami a zidovudinauc plazma 35% – os, 23% – os emelkedéséhez vezetett. A glükuronid metabolit:szülő arány a zidovudin monoterápiában történő alkalmazása esetén mért 4,5-es átlagról 3,1-re csökkent, amikor a zidovudint atovakvon tablettával együtt alkalmazták. Ez a hatás csekély, és várhatóan nem okoz klinikailag jelentős eseményeket. Zidovudinnem befolyásolta az atovakvon farmakokinetikáját.

mikrobiológia

hatásmechanizmus

az Atovakvon egy hidroxi-1,4-naftokinon, az ubiquinon analógja, antipneumocystisaktivitással. A Pneumocystis jirovecii elleni hatásmechanizmus nem teljesen tisztázott.A plazmodium fajokban a hatás helye a citokróm bc1 komplex (ComplexIII). Számos metabolikus enzim kapcsolódik a mitokondriális elektrontranszport lánchoz viaubiquinon. Az elektrontranszport atovakvon általi gátlása ezek közvetett gátlását eredményezienzimek. Az ilyen blokád végső metabolikus hatásai közé tartozhat a nukleinsav és az adenozin-trifoszfát (ATP) szintézis gátlása.

antimikrobiális aktivitás

az Atovakvon aktív a P. jirovecii ellen .

rezisztencia

az atovakvonnal szembeni fenotípusos rezisztenciát in vitro nem igazolták a P. jirovecii esetében.Azonban 2 olyan alanyban, akiknél az ATOVAKVONNAL végzett profilaxis után PCP alakult ki, a DNS-szekvenceanalízis mutációkat azonosított a P. jirovecii citokróm B előre jelzett aminosav-szekvenciájában (az atovakvon valószínű célhelye). Ennek klinikai jelentősége nem ismert.

klinikai vizsgálatok

a PCP prevenciója

a PCP prevenciós indikációja 2 klinikai vizsgálat eredményein alapul, amelyek összehasonlítják a hepron belsőleges szuszpenziót DAPSZONNAL vagy aeroszolos pentamidinnel HIV-1–fertőzöttserdülőkorú (13-18 éves) és a PCP kockázatának kitett felnőtt vizsgálati alanyok (CD4 szám <200 sejt/mm3 vagya korábbi epizód PCP) és nem tolerálja a tmp-SMX-et.

dapson összehasonlító vizsgálat

ebbe a nyílt vizsgálatba 1057 beteget vontak be, akiket randomizáltak napi egyszeri 1500 mg mepron orális szuszpenzió (n = 536) vagy napi egyszeri 100 mg dapson (n = 521) kezelésére. Az alanyok többsége fehér (64%), férfi (88%) volt, és randomizációkor PCP profilaxisban részesült (73%); a téma életkora 38 év volt. A medián követési idő 24 hónap volt. A Dapsonearm-be randomizált alanyok, akik Toxoplasma gondii-ra szeropozitívak voltak, és CD4-számuk <100 sejt/mm3 volt, pirimetamint és folinsavat is kaptak. A PCP események arányát a 7.táblázat mutatja. A halálozási arányok hasonlóak voltak.

aeroszolos pentamidin összehasonlító vizsgálat

ebbe a nyílt vizsgálatba 549 beteget vontak be, akiket randomizáltak mepron orális szuszpenzió150 mg naponta egyszer (n = 175), mepron belsőleges szuszpenzió 750 mg naponta egyszer (n = 188), oraeroszolizált pentamidin 300 mg havonta egyszer (n = 186). Az alanyok többsége fehér bőrű (79%), férfi (92%) volt, és elsődleges profilaxisos betegek voltak a beválasztáskor (58%); Az átlagos életkor 38 év volt. A medián követési idő 11,3 hónap volt. A PCP eseményarányok eredményei megjelennek7. táblázat. A halálozási arányok hasonlóak voltak a csoportok között.

7.táblázat. Megerősített vagy feltételezett / valószínű PCP események (kezelt elemzés)a

Értékelés	1. vizsgálat		vizsgálat 2
	Mepron belsőleges szuszpenzió 1500 mg/nap (n = 527)	dapszon 100 mg/nap (n = 510)	Mepron belsőleges szuszpenzió 750 mg/nap (n = 188)	Mepron belsőleges szuszpenzió 1500 mg/nap (N = 172)	aeroszolos pentamidin 300 mg/hó (N = 169)
%	15	19	23	18	17
relatív Kockázatb (CI)c	0.77 (0.57, 1.04)		1.47 (0.86, 2.50)	1.14 (0.63, 2.06)
a azok az események, amelyek a kijelölt kezelés abbahagyása alatt vagy azt követő 30 napon belül jelentkeznek. B relatív kockázat <1 kedvez MEPRON és értékek > 1 javára összehasonlító. A vizsgálati eredmények nem mutatták a mepron fölényét a komparátorhoz képest. c az intervallum konfidencia szintje a dapszon összehasonlító vizsgálatban 95%, a pentamidin összehasonlító vizsgálatban pedig 97,5% volt.

az összes PCP esemény elemzése (intent-to-treat analízis) mindkét vizsgálat esetében hasonló eredményeket mutatott, mint a 7.táblázatban.

a PCP kezelése

az enyhe vagy közepesen súlyos PCP kezelésére vonatkozó indikáció 2 hatékonysági vizsgálat eredményein alapul:egy randomizált, kettős-vak vizsgálat, amely a mepron tablettát a TMP-SMX-szel hasonlította össze HIV/AIDS-ben és enyhe-közepes PCP-ben szenvedő betegeknél (a protokollban meghatározva: 45 Hgmm és PaO2 60 Hgmm szobahőmérsékleten), valamint egy randomizált, nyílt vizsgálat, amely a mepron tablettákat IV.pentamidin-izetionáttal hasonlította össze olyan enyhe-közepes PCP-ben szenvedő betegeknél, akik nem tolerálták a trimetoprim vagy a szulfaellenes szereket. Mindkét vizsgálatot a tabletta összetételével végeztük750 mg naponta 3 alkalommal. E hatékonysági vizsgálatok eredményei összefüggést állapítottak meg a plazma atovakvon koncentrációk és a sikeres kimenetel között. A sikeres kimenetelt a klinikai és légzési intézkedések javulása határozta meg, amely a kezelés abbahagyása után legalább 4 hétig tartott .

tmp-SMX összehasonlító vizsgálat

ez a kettős-vak, randomizált vizsgálat összehasonlította a mepron tabletta biztonságosságát és hatásosságát a TMP-SMX biztonságosságával HIV/AIDS-ben szenvedő betegek kezelésében és szövettanilag igazolt PCP-vel. Csak enyhe-közepes PCP-vel rendelkező alanyok voltak jogosultak a beiratkozásra.

összesen 408 beteget vontak be a vizsgálatba. Az alanyok többsége fehér bőrű (66%) és férfi (95%) volt; az átlagéletkor 36 év volt. Nyolcvanhat, a PCP szövettani megerősítésével nem rendelkező beteget zártak ki a hatásossági elemzésekből. A 322, szövettanilag megerősített PCP-vel rendelkező beteg közül 160-at randomizáltak 750 mg MEPRON (három 250 mg-os tabletta)napi 3 alkalommal 21 napig, 162-et pedig 320 mg TMP plusz 1600 mg SMX3-szor naponta 21 napig. A terápia sikerességét a klinikai éslégzési intézkedések javulása határozta meg, amely a kezelés abbahagyása után legalább 4 hétig fennmaradt. Az inklinikai és légzési intézkedések javulását olyan paraméterek összesítésével értékeltük, amelyek magukban foglalták az orális testhőmérsékletet, a légzésszámot, a köhögés súlyossági pontszámait, a nehézlégzést és a mellkasi fájdalmat/szorító érzést. A terápiás kudarcok közé tartozott a válasz hiánya, a kezelés abbahagyása anadverse tapasztalat miatt, és értékelhetetlen.

szignifikáns különbség volt (P = 0,03) a halálozási arányokban a tmp-SMX-et kedvelő kezelési csoportok között. A megerősített PCP-vel rendelkező 322 alany közül 13 160 (8%) alanyt kezelt MEPRON-nal és 4-et 162-ből (2.5%) a TMP-SMX-et kapó betegek a 21 napos kezelési kúra vagy a 8 hetes követési időszak alatt haltak meg. Az intent-to-treat analízisben 408 randomizált beteg esetében 16 (8%) haláleset volt a MEPRON-nal kezelt betegek között és 7 (3,4%) haláleset a TMP-SMX-szel kezelt betegek között (P = 0,051). A megerősített PCP-vel kezelt és MEPRON–nal kezelt 13 beteg közül 4 halt meg PCP-ben, 5 pedig bakteriális fertőzések és PCP kombinációjával; a tmp-SMX-szel kezelt betegek 4 halálozásának egyikében sem szerepelt bakteriális fertőzés.

a plazma atovakvon-koncentrációk és a halálozás közötti korreláció azt mutatta, hogy az alacsonyabb plazmakoncentrációjú betegek nagyobb valószínűséggel halnak meg. Azoknál az alanyoknál, akiknél a 4. Napplasma atovakvon-koncentrációs adatok állnak rendelkezésre, 5 (63%) 8 alany közül, akiknek koncentrációja<5 mcg/mL, meghalt a vizsgálatban való részvétel során. Azonban a 49 alany közül csak 1 (2,0%) a 4.nap plazma atovakvon-koncentrációja 5 mcg/mL meghalt.

a mepron-nal kezelt betegek hatvankét százalékát és a TMP-SMX-szel kezelt betegek 64% – át a protokoll által meghatározott terápiás sikerek közé sorolták (8.táblázat).

8.táblázat. A TMP-SMX összehasonlító vizsgálatba bevont PCP-pozitív betegek kezelésének eredménye

a terápia eredménye	alanyok száma (%)
	Mepron tabletta (n = 160)		TMP-SMX (n = 162)
terápiás siker	99	62%	103	64%
terápiás kudarc miatt:
-válasz hiánya	28	17%	10	6%
-mellékhatás	11	7%	33	20%
-Unvaluable	22	14%	16	10%
szükséges alternatív PCP terápia a vizsgálat során	55	34%	55	34%
a protokoll által meghatározott és a fenti próbaleírásban leírt.

a válaszhiány miatti kudarc aránya szignifikánsan magasabb volt a mepront kapó alanyok esetében, míg a mellékhatás miatti kudarc aránya szignifikánsan magasabb volt a TMP-SMX-et kapó alanyok esetében.

pentamidin összehasonlító vizsgálat

ezt a vak, randomizált vizsgálatot úgy tervezték, hogy összehasonlítsa a mepron biztonságosságát és hatásosságát a pentamidinnel szövettanilag igazolt, enyhe vagy közepesen súlyos PCP-ben szenvedő HIV/AIDS-ben szenvedő betegek kezelésében. Az alanyok körülbelül 80%-ának vagy a kórtörténetében volt intolerancia a trimetoprimre vagy a sulfa antimikrobiális szerekre (az elsődleges terápiás csoport), vagy a TMP-SMX-szel szembeni intoleranciát tapasztaltak a PCP egy epizódjának kezelésével a vizsgálatba való beiratkozáskor (a mentési kezelési csoport). Összesen 174 alanyt vontak be a vizsgálatba. Alanyok randomizáltak, hogy MEPRONT kapjanak 750 mg (három 250 mg-os tabletta) naponta 3 – szor 21 napig vagy pentamidin-izetionát 3-4 mg/kg egyszeri IV infúzió naponta 21 napig. Az alanyok többsége fehér (72%) és férfi (97%)volt; az átlagéletkor körülbelül 37 év volt.

harminckilenc, a PCP szövettani megerősítésével nem rendelkező beteget kizárták az efficacianalízisből. A szövettanilag igazolt PCP-vel rendelkező 135 beteg közül 70-et randomizáltak hemepron-kezelésre, 65-öt pedig pentamidinre. Ezek közül száztíz (110) volt az elsődleges terápiás csoportban, 25 pedig a mentési terápiás csoportban. Az elsődleges terápiás csoport egyik alanyának randomizált pentamidin nem kapott kísérleti gyógyszert.

a kezelési csoportok között nem volt különbség a halálozási arányokban. A megerősített PCP-vel rendelkező 135 beteg közül 10 70 (14%) mepront kapó, és 9 65 (14%) pentamidint kapó beteg halt meg a 21 napos kezelési kúra vagy a 8 hetes követési időszak alatt. Az intent-to-treat analízisben minden beteg esetében 11 (12,5%) haláleset történt a mepron-nal kezeltek között és 12 (14%) haláleset a pentamidinnel kezeltek között.A 4. napon plazma atovakvon koncentrációjú betegek közül 3 5 (60%), <5 mcg/mL koncentrációjú beteg halt meg a vizsgálatban való részvétel során. Azonban csak 221 (9%) beteg halt meg, akiknek a 4.napon a plazmakoncentrációja 5 mcg/mL volt. Az ebben a vizsgálatban kísérleti gyógyszert kapott 134 alany terápiás eredményeit a 9. táblázat mutatja be.

9.táblázat. A pentamidin összehasonlító vizsgálatba bevont PCP-pozitív alanyok kezelésének eredménye (%)

a kezelés eredménye	elsődleges kezelés				mentési kezelés
	MEPRON (n = 56)		pentamidin (n = 53)		MEPRON (n = 14)		pentamidin (n = = 11)
terápiás siker	32	57%	21	40%	13	93%	7	64%
terápiás kudarc miatt:
-válasz hiánya	16	29%	9	17%	0		0
-mellékhatás	2	3.6 %	19	36%	0		3	27%
-Unvaluable	6	11%	4	8%	1	7%	1	9%
szükséges alternatív PCP terápia a vizsgálat során	19	34%	29	55%	0		4	36%