mik azok az adaptív tervezési klinikai vizsgálatok?

az adaptív klinikai vizsgálati terveket széles körben alkalmazták az orvostechnikai eszközök fejlesztésében, és a levont tanulságokat most alkalmazzák a gyógyszerfejlesztésben.

az adaptív tervezés csökkentheti a betegek számát egy vizsgálatban és a vizsgálatok számát összességében. Még informatívabb vizsgálati eredményeket is nyújthat. Az adaptív tervezés által nyújtott további rugalmasság növelheti az érdekeltek elfogadhatóságát is.

az adaptív tervezés különösen hasznos a megfelelően kontrollált klinikai biztonságossági és hatékonysági vizsgálatokban. Az adaptív tervezés igen előnyös lehet a korai fázisú vizsgálatokban és a feltáró vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követő kötelezettségvállalások teljesítése érdekében végzett későbbi vizsgálatokban is. Az adaptív tervezés feltáró környezetben történő használata lehetővé teszi a dózisok, kezelési módok, populációk stb. A további rugalmasság mellett ennek a megközelítésnek az az etikai előnye, hogy kevesebb alanyt tesz ki szuboptimális kezeléseknek.

adaptív vs. nem adaptív klinikai vizsgálat tervezése

mi az adaptív tervezés, és hogyan lehet hatékonyan használni? A kérdés megválaszolásához az FDA 2019 novemberében kiadta végleges útmutatóját az “Adaptive Designs for Clinical Trials Of Drugs and Biologics” címmel.

a 2019-es útmutató az adaptív kialakítást “klinikai vizsgálati tervként” határozza meg, amely lehetővé teszi a tervezés egy vagy több aspektusának prospektív módon tervezett módosítását az alanyok adatainak összegyűjtése alapján.”A nem adaptív próbatervek nem tartalmaznak ilyen módosítási lehetőségeket.

adaptív és nem adaptív klinikai vizsgálati példák

az adaptív tervezés ismert példája létezik a korai fázisú dózisemelési vizsgálatokban. Ezek a vizsgálatok gyakran alkalmazzák a farmakokinetikai és biztonságossági adatok prospektív módon tervezett időközi felülvizsgálatát egy felülvizsgálati bizottság által, amely ezután dönt a további lépésekről. Ilyen esetekben a protokollnak egyértelműen és prospektív módon meg kell határoznia a Bizottság tagságát és annak kritériumait, hogy abba kell-e hagyni az adagolást, meg kell-e ismételni az előző adagot, vagy magasabb dózisra kell-e lépni.

egy nem adaptív tervezésű klinikai vizsgálatban a kritikus vizsgálati paramétereket feltételezések és legjobb becslések alapján tervezik meg. Ez magában foglalja például a populációs átlagot és az események arányát, a varianciát, a dózis-válasz hatás méretét és helyét, valamint a kezelés abbahagyásának arányát. Ez jól működik, ha a becslések és feltételezések pontosak, de problémák merülhetnek fel, ha nem.

a nem adaptív vizsgálati tervek gyakran tartalmaznak olyan elemeket, amelyek csökkentik a bizonytalansággal járó kockázatokat. Például, ha a vizsgálat célja a dózis-válasz meghatározása, a protokoll több rögzített méretű randomizált csoportot tartalmazhat az optimális dózis rögzítésének biztosítása érdekében. Az ilyen tervezési döntéseket azzal a megértéssel hozzák meg, hogy több csoportot valószínűleg nem optimális dózisokkal kezelnek. Ily módon a tanulmányterv hatékonyságot cserél az optimális dózis kihagyásának kockázatának csökkentése érdekében.

de mi van, ha nem kellett veszélyeztetnie a hatékonyságot az optimális adag elfogásának biztosítása érdekében? A hagyományos vizsgálati tervekkel ellentétben az adaptív tervezés modellalapú megközelítést alkalmazhat a 2. fázisú dózisok kiválasztására. A modellt ezután adaptálni lehetett, amint az időközi adatok elérhetővé váltak, és felhasználhatták a vizsgálati terv módosításainak tájékoztatására, hogy csökkentsék az optimálisnál alacsonyabb dózisokat kapó betegek számát, és összpontosítsanak azokra a dózisokra, amelyek potenciálisan hatásosak.

az adaptív tervezés tartalmazhat hiábavalósági kritériumokat is, amelyek hasznosak azokban az esetekben, amikor a gyógyszer nem hatékony. Ahelyett, hogy megvárná a tanulmány befejezését, az adaptív tervezés közbenső adatokat használhat annak értékelésére, hogy több tantárgy beiratkozása sikertelen tanulmányhoz vezetne-e. Egy másik példa arra, hogy az adaptív tervezés előnyös lehet a vizsgálat megfelelő mintaméretének meghatározása. Egy hagyományos vizsgálatban fennáll annak a veszélye, hogy alulteljesítik a tanulmányt, ha a variancia és a kezelési hatás becslése túlságosan optimista; hasonlóképpen, ha ezek a paraméterbecslések túl konzervatívak, akkor túlságosan nagy vizsgálati populációval járhat.

ha egy tanulmány alulteljesített, akkor a vizsgálati adatok statisztikai szempontból nem lesznek kellően robusztusak az értelmes következtetések alátámasztására. Ha a vizsgált populáció túl nagy, akkor jelentős mennyiségű időt és pénzt pazarolnak el. Adaptív kialakítás alkalmazásával a minta mérete a tanulmányi adatok összegyűjtése alapján állítható be oly módon, hogy elkerülje ezeket a nemkívánatos eredményeket.

összefoglalva, az adaptív tervezés központi előnye az a képesség, hogy prospektív módon tervezett lehetőségeket tartalmazzon a vizsgálati tervezési elemek és hipotézisek módosítására az időközi adatelemzések alapján. Az ilyen módosításokat a protokollban prospektív módon kell megtervezni, és minden közbenső elemzésnek ellenőriznie kell a statisztikai torzítást.

Mit Lehet Módosítani?

példák a prospektív módon tervezett módosításokra, amelyek szerepelhetnek az adaptív tervezési próbában:

• adaptációk a randomizációs eljárásokhoz, amelyek ahhoz vezethetnek, hogy több alanyt rendelnek ígéretesebb kezelési karokhoz
• a kezelési karok vagy dózisok elhagyása vagy hozzáadása
• a minta méretének adaptálása az időközi eredmények alapján
• adaptív dúsítás a betegpopulációhoz
• a hatékonyság vagy hiábavalóság előre meghatározott abbahagyási szabályai

bár ezek a módosítások gyakoriak az adaptív tervezési kísérletekben, nem minden lehet megfelelő minden kísérlethez. Gondosan mérlegelnie kell, hogy mely szempontokat tegye “adaptívvá”, mivel a nem megfelelő döntések vagy a túl sok rugalmasság elfogultságot eredményezhet.

az adaptív tervek szempontjai

a 2019-es útmutató négy alapelvet határoz meg, amelyeket figyelembe kell venni az adaptív tervezési próba tervezésekor:

1. a téves következtetések esélyének ellenőrzése
2. a kezelés hatásainak becslése
3. a próba tervezése
4. a próba magatartásának és integritásának fenntartása

a hibás következtetések esélyének ellenőrzése

az adaptív tervezésben alkalmazott egyik stratégia az, hogy egy előzetes, vak nélküli tesztet tervezzen a teszt felénél tervezett vizsgálat annak megállapítására, hogy a hatásossági végpont teljesült-e. A végpont korai elérése jelentősen csökkentheti a vizsgálathoz szükséges időt és erőforrásokat. Ha a végpont nem teljesült, akkor a vizsgálat a vizsgálat befejeztével egy további vizsgálattal folytatódik. A második esetben a tesztek számának növekedése növeli ennek a végső elemzésnek a hiba valószínűségét. Ezért a végső elemzés statisztikai érvényességére gyakorolt lehetséges hatásokat a jövőbeli tervezés során figyelembe kell venni.

a nem adaptív kísérletek történelmileg a statisztikai elméletre támaszkodtak annak biztosítására, hogy az I. és II. Ez általában egy előre meghatározott szignifikancia szint, például 5% használatát jelenti. Ez a megközelítés azonban nem kivitelezhető olyan tervek esetében, amelyek több elemet adaptálnak. Ilyen esetekben a klinikai vizsgálatok szimulációja hasznos eszköz lehet az adaptív vizsgálatok tervezésének elősegítésére. Hipotetikus klinikai vizsgálatok szimulálhatók egy sor feltételezés alapján, hogy e feltételezések alapján becslést lehessen készíteni a hibáról.

a kezelési hatások becslése

az elfogultság egyik lehetséges forrása lehet az elsődleges elemzésben szereplő adatok típusát érintő változások (pl. végpontok, populációk), amelyek megnehezíthetik a kezelés hatásának értelmezését. A becsléseknek az elfogultság csökkentése érdekében történő kiigazítására szolgáló módszereket-amennyiben rendelkezésre állnak-előrelátóan kell megtervezni és az eredmények jelentésére használni. Azokban az esetekben, amikor ilyen módszerek nem mindig állnak rendelkezésre, legalább a torzítás mértékét értékelni kell, és a kezelési hatás becsléseit megfelelő óvatossággal kell bemutatni és értelmezni.

Próbatervezés

a prospektív tervezésnek szigorúnak kell lennie, és tartalmaznia kell az időközi elemzések várható számát és időzítését, az adaptáció(ok) típusát, az alkalmazandó statisztikai következtetési módszereket és az adaptációs döntést szabályozó speciális algoritmust. A tárgyalás megkezdése előtt kidolgozott átfogó elemzési terv növeli a bizalmat abban, hogy az adaptív döntéseket nem az ismeretek nem tervezett módon történő felhalmozása alapján hozták meg.

a próba magatartásának és integritásának fenntartása

a tárgyalás során felhalmozódó adatok ismerete befolyásolhatja a tárgyalás menetét és lefolytatását, valamint a szponzor viselkedését. Ezért erősen ajánlott, hogy az összehasonlító időközi eredményekhez való hozzáférés azokra az egyénekre korlátozódjon, akik függetlenek azoktól, akik a vizsgálatot végzik vagy irányítják. Az adaptív próba tervezésekor fontos, hogy azonosítsák a próbavezetési problémák lehetséges forrásait és következményeit. Terveket kell kidolgozni e problémák elkerülésére, beleértve a vakítás ellenőrzésére és a vizsgálat során történő hozzáférés dokumentálására szolgáló eljárásokat is, mivel ezeket és hasonló problémákat gyakran lehetetlen kiigazítani az adatok összegyűjtése után.

az adaptív tervezés lehetséges kihívásai

a fent vázolt megfontolások mellett vannak olyan lehetséges korlátozások is, amelyeket figyelembe kell venni az adaptív tervezés kiválasztásakor. Míg a kísérletek száma csökkenthető adaptív kialakítással (pl., kiküszöbölve egy feltáró tanulmányt a feltáró célok beillesztése mellett egy adaptív tervezési tanulmány), a kritikus betekintések hiányozhatnak egy gyors időközi elemzés során, amelyet egy feltáró tanulmányt követő átgondoltabb elemzések rögzíthettek. Ez a biztonságossági kérdések vagy a kezeléssel kapcsolatos egyéb kritikus információk nem megfelelő felismerését eredményezheti válasz, az egyidejű terápiákkal való kölcsönhatások vagy más változók. Az ilyen mulasztások költségesek lehetnek, és meghosszabbíthatják az általános fejlesztési határidőket.

végül az adaptív tervezés nem biztos, hogy a legjobb megoldás minden klinikai vizsgálathoz. Ez magában foglalja a rövid vizsgálatokat (pl. 2-8 hét) a populációkban, amelyeket nagyon gyorsan lehet toborozni (azaz kevesebb, mint 3-6 hónap), mivel a toborzást meg kell állítani az időközi elemzések elvégzése közben. Ezzel szemben az adaptív kialakítás jól alkalmazható egy hosszabb vizsgálathoz, ahol egy rövid távú végpontból (például 6 héten) származó időközi adatokat használnak a hosszú távú végpont előrejelzésére (például 6-12 hónap), mivel a betegek toborzásának megállítása ebben az esetben szükségtelen.

az adaptív tervek általában akkor működnek a legjobban és kevésbé kockázatosak, ha csak néhány kérdést (pl. dózis, populációs részhalmazok, végpontok) kell megvizsgálni. Azoknál a programoknál, ahol sok paraméter körül jelentős bizonytalanság van, a “megfelelően ellenőrzött” vizsgálat megtervezése előtt egy feltáró próba futtatása további betekintést nyújthat e paraméterek legalább egy részéhez. Ez csökkentheti a bizonytalanságot, és hatékonyabbá és informatívabbá teheti a megközelítést.

következtetések

adaptív tervezés a klinikai vizsgálatok kulcsfontosságú előnyöket kínálhatnak a hagyományos tervezésű vizsgálatokhoz képest, beleértve a vizsgálati terv egyes elemeinek prospektív módon tervezett módosításainak rugalmasságát, valamint az informatívabb és hatékonyabb vizsgálati eredmények elérését. Az adaptív tervezés azonban nem mentes a kockázatoktól. Ezért elengedhetetlen, hogy minden tanulmány tervezési döntéseket gondosan mérlegelni és prospektíven meghatározott.

tervez egy adaptív tervezési próbát? Vegye fel a kapcsolatot egyik vezető tudósunkkal, hogy a lehető legtöbbet hozza ki tanulmányi tervéből.

töltse le a blogot PDF formátumban

lépjen kapcsolatba velünk