immunkomplexek Clearance
a mononukleáris fagocita rendszer központi szerepet játszik az immunkomplexek eltávolításában a keringésből, a clearance-t az Fc és a komplement receptorok családjai közvetítik a mononukleáris fagocitákon, neutrofileken és más sejteken. A C3 receptorok jelenléte a főemlős vörösvérsejteken, de más fajok vörösvérsejtjein nem, arra utal, hogy az emberkereskedelem mechanizmusa alkalmazható, de a nem főemlős kísérleti állatokra nem.19,20 immunkomplexek, amelyek aktiválták a komplementet és megkötötték a c3-at a keringésben, kötődhetnek a vörösvérsejt CR1 komplementreceptorához, a májba és a lépbe szállíthatók, miközben a vörösvértesthez kötődnek, és ezeket az immunkomplexeket fagocitálják a mononukleáris fagocita rendszer sejtjei (elsősorban Fc receptorokon keresztül). A májban a Kuppfer sejtek szolgálják ezt a fagocitikus szerepet. Az emberek és néhány más faj (de nem egér, patkány, tengerimalac vagy nyúl) lépeiben lépszűrés és immunkomplex csapdázás végezhető legalább részben lép ellipszoidokban, amelyek makrofágokkal körülvett speciális kapilláris szegmensekből álló struktúrák.21
az immunkomplexek clearance-ének kinetikáját és helyét embereken végzett kísérletekkel különböző szondákkal határozták meg. A kutatók IgG antitestekkel bevont eritrocitákat, aggregált IgG-t, előformált immunkomplexeket és preimmunizált alanyokba infundált antigéneket használtak. Davies és munkatársai több különböző oldható immunkomplexet használtak próbaként, beleértve a tetanuszt/antitetanust, a hepatitis B felszíni antigént/antitesteket és az egér IgG/humán anti-egér IgG-t.22 Az előbbi két típusú immunkomplexet in vitro alakítottuk ki, majd injektáltuk az alanyokba. Amikor a hepatitis felszíni antigén és antitest oldható immunkomplexei szándékosan “kicsiek” (például nem képesek hatékonyan rögzíteni a komplementet, és ezért nem kötődnek a vörösvértestek KOMPLEMENT receptoraihoz), a máj >90% – át tisztítja .23 a clearance felezési ideje nem különbözött a normál és az SLE-ben szenvedő betegek között.
ezeknek a nem KOMPLEMENT-fixáló immunkomplexeknek körülbelül 2-6%-a ürült ki a lépben, és nem figyeltek meg különbséget az SLE betegek és az egészséges egyének között. Az SLE-betegeknél megfigyelt immunkomplexek normális eltávolításával ellentétben a májban az immunkomplexek sorsa rendellenes volt. A radioaktívan jelölt immunkomplexeket SLE-ben szenvedő betegeknél gyorsabban távolították el a májból, mint normál egyéneknél, és SLE-ben szenvedő betegeknél szignifikánsan több intakt IgG-tartalmú immunkomplexet észleltek későbbi időpontokban (1 és 4 óra elteltével), ami azt jelzi, hogy az immunkomplexek felszabadulnak a májból. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a májban az immunkomplexek retenciója és katabolizmusa csökkent az SLE-ben, ami az intakt immunkomplexek recirkulációjához vezetett a májból történő felszabadulást követően.
más vizsgálatokban a komplementdepléció az immunkomplexek gyorsabb kiürüléséhez vezetett a májban és a lépben,és összefüggésbe hozható az immunkomplexek fokozott szöveti lerakódásával, 24 ami azt sugallta a szerzők számára, hogy az immunkomplexek vörösvértest-kötődése szerepet játszhat az immunkomplexek túlzott terhelésének “pufferelésében”, amíg azokat mononukleáris fagociták el nem távolítják. Mások azt sugallták, hogy az immunkomplexek eritrocita kötődése szerepet játszhat az immunkomplex feldolgozásában vagy lebomlásában a vörösvértesten.25 ugyanakkor a C1q-hiányos egerekben az immunkomplexek kezdeti felgyorsult hepatikus clearance-e és csökkent lép-clearance is kimutatható.26 mivel az egerekben nincsenek eritrocita KOMPLEMENT receptorok, a C1Q-hiányos egerekben a felgyorsult májfelvétel valószínűleg nem függ az eritrocitáktól, jelezve, hogy a komplement más mechanizmusokkal modulálja az immunkomplex clearance-ét.
Davies és kollégái27 egér IgG-t és humán antimouse IgG-t adtak be az in vivo képződött immunkomplexek tanulmányozására, amely kísérlet a természetes fiziológia legreprezentatívabbnak tekinthető. Ovarium carcinomában szenvedő betegek 131I-egér monoklonális tumorellenes antitesteket, majd 125i-humán antimouse IgG-t kaptak. Az immunkomplexek nagyok voltak, de olyan méretűek, amelyekkel fiziológiailag találkozhatunk. 5 percen belül oldható immunkomplexek alakultak ki, aktivált komplement, és a májban 11 perces felezési idővel ürültek, anélkül, hogy a radioaktivitás kimutatható mértékben megnőtt volna a lép felett. A vörösvértesthez kötődő összes rendelkezésre álló immunkomplexek 8-11%-A, és a vörösvértestekhez kötődő immunkomplexek csúcsidőszakában az összes keringő komplex körülbelül 20% – át tették ki. Az oldható immunkomplexek többsége a vörösvértestektől nagymértékben független mechanizmusokkal ürült ki, és ezeknek az oldható komplexeknek a májban történő clearance-e lényegesen különbözött a szenzibilizált eritrociták korábban jelentett lép clearance-étől.28
SLE betegeknél számos vizsgálat kimutatta, hogy az antitest-szenzibilizált eritrociták clearance-e lassabb, mint a normál kontrollok clearance-e, és lassabb az aktív vesebetegségben szenvedő betegeknél, mint azoknál, akik nem rendelkeznek.29,30 a Leideni nyomozók radiojódos aggregált humán IgG-t (123i-AHG) adtak be SLE-betegeknek a keringő oldható immunkomplexek sorsának feltárására SLE-ben szenvedő betegeknél. A kutatók leírták az immunkomplexek kezdeti gyors, később lassabb kiürülését a keringésből (mindkettő a maximális anyag 50% – ának eltávolításáig eltelt idő, T1/2). Első tanulmányukban a szerzők arról számoltak be, hogy a kezdeti T1/2 fázis nem különbözött szignifikánsan az SLE betegek és a kontrollok között, míg a második T1/2 fázis meghosszabbodott a betegcsoportban.31
a második vizsgálatban az SLE-ben szenvedő betegeknél a CR1 csökkent számát figyelték meg, ami az AHG vörösvérsejtekhez való kevésbé kötődésével és az AHG kezdeti clearance-ének gyorsabb kezdeti sebességével járt (az eltávolításig eltelt átlagos félidő 5, 2 0, 2 perc a betegeknél, szemben a kontrollok 6, 6 0, 2 percével, p = 0, 01). Az AHG-clearance későbbi fázisa hasonló volt a betegeknél és a kontrollcsoportoknál (T1/2 148 68, illetve 154 20 perc). Mind a maximális májfelvétel, mind a maximális májfelvétel eléréséhez szükséges idő hasonló volt az SLE betegeknél és a kontrollcsoportoknál. Érdekes, hogy az AHG clearance sebességének leginkább prediktív jellemzője SLE betegeknél a szérum IgG-koncentráció volt, amely fordítottan Korrelált (r = -0, 66) a clearance sebességével. A szerzők azt feltételezték, hogy a szérum IgG koncentrációja SLE-ben szenvedő betegeknél volt az elsődleges meghatározója az Fc receptorok elfoglalt arányának, és ezáltal az AHG clearance-ét szabályozta.32
az immunkomplexek gyors, nagyon korai eltávolításának fontosságát Schifferli és kollégái mutatták ki, akik a tetanusz toxinból és az anti-tetanuszból álló immunkomplexek clearance-ét vizsgálták 4 SLE-ben szenvedő betegnél, valamint 11 másik betegnél és 9 normál alanynál.33 a szerzők arról számoltak be, hogy ezeknek a nagy komplexeknek a keringésből történő eltávolítása két fázisban történt: egy nagyon gyors “csapdázási” fázisban, amely az első percben történt, és egy monoexponenciális későbbi szakaszban. 1-ből 9 normális egyénnél és 11-ből 15 betegnél az injektált immunkomplexek több mint 8% – át eltávolították a keringésből (“csapdába estek”) a beadást követő első percben, egy olyan időpontban és mennyiségben, amelyet nem lehetett a máj és a lép kiürülésének tulajdonítani, és ezért a csapdába esés feltehetően immunkomplexek lerakódását eredményezte a perifériás szövetekben. Ezt a kezdeti csapdázást szérum KOMPLEMENT hiányban szenvedő betegeknél figyelték meg, és az eritrocitákon a CR1 alacsonyabb szintjével társult. Az immunkomplex clearance későbbi fázisa exponenciális volt a 60 perces mérés során, a normáloknál percenként 9,9-18,7%, a betegeknél percenként 8,6-32,2% volt az eltávolítva. Amikor a CR1-en keresztül in vitro eritrocitákhoz kötött opszonizált immunkomplexeket injektáltak a betegekbe, az immunkomplexek 10-81% – a felszabadult az eritrocitákból az injekció beadását követő 1 percen belül. Ennek a felszabadulásnak a mértéke fordítottan korrelált a CR1 számmal / cellával.
ezek az oldható immunkomplexek clearance-ének vizsgálata SLE-ben a betegek azzal érvelnek, hogy az immunkomplexek máj clearance-e (amely az oldható immunkomplexek késői fázisának eltávolítását szabályozza) valószínűleg normális az SLE-betegeknél. Az eritrociták alacsony CR1-száma vagy a mély hypocomplementemia lehetővé teheti az immunkomplexek lerakódását a szövetekben az immunkomplex clearance korai szakaszában. A CR1-számok csökkenése az aktív SLE-vel kapcsolatos szerzett rendellenesség.34 nem világos, hogy az immunkomplex clearance mechanizmusainak ezen kísérletekben megfigyelt rendellenességei milyen mértékben járulnak hozzá az immunkomplex lerakódásához a szövetkárosodás helyén.
újabban a vizsgálatok a polimorfizmusok következményeit vizsgálták különböző Fcy receptorokban, tekintettel azok lehetséges szerepére az immunkomplexek keringésből történő eltávolításában és az SLE hajlamának előidézésében. Az Fcyriia H131 alléljának hiánya, amely felelős az IgG2-tartalmú immunkomplexek hatékony kiürüléséért, összefüggésbe hozták lupus nephritis Amerikai feketéknél.35 egy jelentés az FcyRIIIA funkcionálisan fontos genetikai polimorfizmusát vonta maga után, mint az SLE kockázati tényezőjét egy genetikailag változatos betegcsoportban.36