Movantik

klinikai farmakológia

hatásmechanizmus

a Naloxegol az opioid kötődés antagonistája a mu-opioid receptoron. Az ajánlott dózisszinteken történő alkalmazás esetén a naloxegol perifériásan ható mu-opioid receptor antagonistaként működik a szövetekben, például a gyomor-bél traktusban, ezáltal csökkentve az opioidok székrekedést okozó hatását.

a Naloxegol a naloxon pegilált származéka, és a P-glikoprotein transzporter (P-gp) szubsztrátja. Ezenkívül a PEG rész jelenléte a naloxegolban csökkenti annak passzív permeabilitását a naloxonhoz képest. A P-gp szubsztrát tulajdonságai miatt a naloxegol csökkent permeabilitása és a vér-agy gáton keresztül történő fokozott kiáramlása miatt a naloxegol központi idegrendszeri penetrációja várhatóan elhanyagolható lesz az ajánlott dózisszinteknél, ami korlátozza a centrálisan mediált opioid fájdalomcsillapítás interferenciájának lehetőségét.

farmakodinamika

az opioidok használata lassítja a gastrointestinalis motilitást és a tranzitot. A gastrointestinalis mu-opioid receptorok naloxegol általi antagonizmusa gátolja a gastrointestinalis tranzitidő opioidok által kiváltott késleltetését.

a szív Repolarizációjára gyakorolt hatás

egy randomizált, kettős-vak, 4-utas kereszt-over alapos QTc-megnyúlási vizsgálatban, amelyben a moxifloxacint pozitív kontrollként alkalmazták, a naloxegol egyszeri 25 mg-os terápiás dózisa vagy 150 mg-os dózisa (a maximális ajánlott dózis 6-szorosa) nem befolyásolta a QTc-intervallumot a placebóhoz képest. A szívfrekvencia, az RR, a PR és a QRS EKG-intervallumok változása hasonló volt a placebo és a 25 mg-os vagy 150 mg-os naloxegol között.

expozíciós válasz analízis

a nemkívánatos eseményekre vonatkozó expozíció-válasz analízis azt mutatta, hogy a naloxegol-expozíció növelésével a napi egyszeri 12, 5 mg-25 mg dózistartományban nőtt a hasi fájdalom kialakulásának valószínűsége. A klinikai vizsgálatokban a terápiás válasz definíciójának felhasználásával végzett hatásossági expozíció-válasz analízis azt mutatta, hogy a válasz hasonló volt ebben a dózistartományban.

farmakokinetika

felszívódás

orális alkalmazást követően a MOVANTIK felszívódik, a csúcskoncentráció (Cmax) kevesebb, mint 2 óra múlva érhető el. A betegek többségénél a naloxegol másodlagos plazmakoncentrációs csúcsértékét az első csúcsérték után körülbelül 0, 4-3 órával figyelték meg. Az értékelt dózistartományban a plazma csúcskoncentráció és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) dózisarányosan vagy majdnem dózisarányosan emelkedett. A naloxegol napi többszöri adagolása után az akkumuláció minimális volt.

a MOVANTIK vízben kevert zúzott tabletta formájában, szájon át vagy nasogastricus tubuson keresztül a gyomorba adva a szisztémás naloxegol-koncentrációt az egész tablettához hasonló módon biztosítja, a medián tmax 0, 75 óra (tartomány: 0, 25-5 óra) a szájon át adott zúzott tabletta, illetve a nasogastricus (NG) tubuson keresztül adott zúzott tabletta esetében .

Élelmiszer hatások

a magas zsírtartalmú étkezés növelte a naloxegol felszívódásának mértékét és sebességét. A Cmax és az AUC körülbelül 30% – kal, illetve 45% – kal emelkedett. Klinikai vizsgálatokban a naloxegolt éhgyomorra adagolták körülbelül 1 órával az első reggeli étkezés előtt.

Eloszlás

az átlagos látszólagos megoszlási térfogat a terminális fázisban (Vz/F) egészséges önkéntesekben 968 és 2140 liter között mozgott az adagolási csoportokban és a vizsgálatokban. A naloxegol plazmafehérjékhez való kötődése emberben alacsony volt (4, 2%).

metabolizmus

a Naloxegolt elsősorban a CYP3A enzimrendszer metabolizálja. Egy emberen végzett tömegegyensúly-vizsgálatban összesen 6 metabolitot azonosítottak a plazmában, a vizeletben és a székletben. Ezek a metabolitok N-dealkilezés, Odemetilezés, oxidáció és a PEG-lánc részleges elvesztése révén képződtek. A humán metabolizmusra vonatkozó adatok a főbb metabolitok hiányára utalnak. A metabolitok aktivitását az opioid receptoron nem határozták meg.

kiválasztás

radioizotóppal jelzett naloxegol szájon át történő alkalmazását követően a beadott teljes adag 68%-A, illetve 16% – a a széklettel, illetve a vizelettel ürült ki. Az anyavizelettel kiválasztott naloxegol a teljes beadott dózis kevesebb mint 6% – át tette ki. A székletben a radioaktivitás körülbelül 16% – át változatlan naloxegolnak, míg a fennmaradó részt metabolitoknak tulajdonították. Így a renális kiválasztás a naloxegol kis clearance útvonala. Egy klinikai farmakológiai vizsgálatban a naloxegol felezési ideje terápiás dózisokban 6-11 óra volt.

specifikus populációk

vesekárosodás

a vesekárosodásnak a MOVANTIK egyszeri 25 mg-os orális adagjának farmakokinetikájára gyakorolt hatását olyan vesekárosodásban (ri) szenvedő alanyokon vizsgálták, akiket még nem dializált (N=4) közepesen súlyos (n=8), súlyos (N=4) vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) osztályoztak, és egészséges alanyokkal (N=6) hasonlították össze. A legtöbb vesekárosodásban szenvedő (ri) betegnél (6/8 mérsékelt RI-vel, 3/4 súlyos RI-vel és 3/4 ESRD-vel) a plazma naloxegol farmakokinetikája hasonló volt az egészséges alanyokéhoz. A többi vesekárosodásban szenvedő egyénnél magasabb (akár 10-szeres) naloxegol-expozíciót mutattak a kontroll csoporthoz képest. Ezeknek a magas expozícióknak az oka nem ismert. Ebben a vizsgálatban 8 ESRD hemodialízisben szenvedő beteg is részt vett. Ezekben a betegekben a naloxegol plazmakoncentrációja hasonló volt a normális vesefunkciójú egészséges önkéntesekéhez, amikor a MOVANTIK-ot pre-vagy poszthemodialízissel alkalmazták .

májkárosodás

enyhe és közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh A és B stádium; n = 8 csoportonként), összehasonlítva a normál májfunkciójú (n=8) betegekkel, egyszeri 25 mg-os MOVANTIK orális adag beadását követően. A súlyos májkárosodás (Child-Pugh C stádium) hatását a naloxegol farmakokinetikájára nem vizsgálták .

életkor

az átlagos Cmax,ss és AUCt,ss értékek idős egészséges japán önkéntesekben (n=6) körülbelül 45% – kal és 54% – kal voltak magasabbak, mint a fiatal egészséges önkéntesekben (n=6) a naloxegol (25 mg) többszöri napi adagjának alkalmazását követően.

nem

a naloxegol farmakokinetikájára nincs nemi hatás.

rassz

a kaukázusi egyénekkel összehasonlítva a naloxegol AUC körülbelül 20% – kal alacsonyabb volt a feketékben, a Cmax pedig körülbelül 10% – kal alacsonyabb és 30% – kal magasabb a feketékben és az Ázsiaiakban.

gyógyszerinterakciós vizsgálatok

a MOVANTIK hatása más gyógyszerekre

klinikailag releváns koncentrációkban végzett in vitro vizsgálatokban a naloxegol nem mutatott szignifikáns gátló hatást a CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 vagy CYP2C19 aktivitására, sem szignifikáns indukciós hatást a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 aktivitására. Ezért a MOVANTIK várhatóan nem változtatja meg az ezen enzimek által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét. A Naloxegol nem gátolja szignifikánsan a P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 és OATP1B3 enzimeket.

5 mg/70 kg morfint intravénásan kapó egészséges önkénteseknél a MOVANTIK egyszeri, 8 mg-tól 1000 mg-ig terjedő dózisait adagonként kohorszonként 5-6 beteggel egyidejűleg adták be. A MOVANTIK adagjának növelésével nem volt növekvő vagy csökkenő tendencia a morfinexpozícióban az önmagában alkalmazott morfinhoz képest. Az összesített adatok elemzése azt mutatta, hogy a MOVANTIK nem volt jelentős hatással a morfin és fő keringő metabolitjainak szisztémás expozíciójára.

egyéb gyógyszerek hatása a MOVANTIKRA

a Naloxegolt elsősorban a CYP3A enzimek metabolizálják, és a P-gp transzporter szubsztrátja. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatását a naloxegol farmakokinetikájára az 1. ábra foglalja össze . A 400 mg ketokonazol napi egyszeri orális adagolása, a 600 mg rifampicin napi egyszeri orális adagolása és a 240 mg diltiazem napi egyszeri orális adagolása (nyújtott hatóanyagleadású gyógyszerformaként) hatását vizsgálták a 25 mg MOVANTIK farmakokinetikájára többszöri adagolást követően és egyensúlyi állapotú expozíció esetén. A kinidin 600 mg per os adagjának és az intravénás morfin (5 mg/70 kg) 25 mg MOVANTIK farmakokinetikájára gyakorolt hatását vizsgálták az elkövető gyógyszerek egyszeri adagolását követően.

1. ábra: az Együtt adott gyógyszerek hatása a naloxegol farmakokinetikájára

*a kinidin a P-gp transzporterre gyakorolt hatása miatt a naloxegol Cmax-értékét 2, 5-szeresére, az AUC-értékét 1, 4-szeresére növelte; dózismódosításra nincs szükség.

nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat a MOVANTIK esetében olyan gyógyszerekkel, amelyek megváltoztatják a gyomor pH-ját (pl. antacidok, protonpumpa-gátlók).

fiziológiás farmakokinetikai modellezést alkalmazó szimulációk arra utaltak, hogy a naloxegol-expozíció a MOVANTIK egyszeri orális 25 mg-os dózisának mérsékelt CYP3A-induktorral (naponta egyszer 400 mg) történő együttes alkalmazása után hasonló a MOVANTIK önmagában adott 12, 5 mg-os adagjának alkalmazásához.

klinikai vizsgálatok

a MOVANTIK biztonságosságát és hatásosságát két replikált, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (1.és 2. Vizsgálat) értékelték opioid-indukálta székrekedésben (OIC) és nem daganattal összefüggő fájdalomban szenvedő betegeken.

azok a betegek, akik a beiratkozás előtt legalább négy hétig 30 mg és 1000 mg közötti napi opioid morfium-ekvivalens dózist kaptak, és saját maguk jelentették be az OIC-t, jogosultak voltak a részvételre. Az OIC-t egy kéthetes befutási időszakon keresztül igazolták, és a meghatározás szerint hetente átlagosan <3 spontán bélmozgás (sbms) volt, az SBMs legalább 25% – ával a következő állapotok közül egy vagy több társult: (1) erőlködés, (2) kemény vagy csomós széklet; és (3) hiányos kiürülés érzése. Az SBM-et bélmozgásként (BM) határozták meg mentő hashajtó nélkül az elmúlt 24 órában. Azok a betegek, akiknél a kéthetes bevezető periódus alatt 0 BMs volt, vagy azok a betegek, akiknél az SBMs egyenetlen eloszlása volt a kéthetes bevezető periódus alatt (egy hét alatt 0 SBMs, a másik héten pedig 4 sbms) kizárták. A vizsgálatok során (beleértve a kéthetes befutási időszakot is) a betegeknek megtiltották a biszakodil-mentő hashajtótól eltérő hashajtók alkalmazását (ha 72 órán keresztül nem volt BM) és egyszeri beöntés alkalmazását (ha 3 adag biszakodil után még mindig nem volt BM).

nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba azokat a betegeket, akiknél a vér-agy gát klinikailag jelentős zavarainak gyanúja merült fel.

az 1.vizsgálatban összesen 652, a 2. vizsgálatban pedig 700 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban 12, 5 mg vagy 25 mg MOVANTIK vagy placebo napi egyszeri adagra 12 héten keresztül.

a vizsgálati alanyok átlagéletkora ebben a két vizsgálatban 52 év volt, 10% – uk és 13% – uk 65 éves vagy idősebb, 61% – uk és 63% – UK nő, 78% – UK és 80% – uk fehér bőrű volt az 1.és 2. vizsgálatban.

a hátfájás volt a fájdalom leggyakoribb oka (56% és 57%); az ízületi gyulladás (10% és 10%) és az ízületi fájdalom (3% és 5%) volt egyéb kiemelkedő ok az 1.és 2. vizsgálatban. A beválasztás előtt a betegek átlagosan 3,6 és 3,7 évig használták a jelenlegi opioidjukat. Az 1.és 2. vizsgálatban részt vevő betegek az opioidok széles skáláját szedték. Az átlagos kiindulási opioid morfin ekvivalens napi adag 140 mg és 136 mg volt naponta.

egy vagy több hashajtó legalább egy alkalommal történő alkalmazását a beiratkozást megelőző két héten belül a betegek 71% – A jelentette mind az 1., mind a 2. vizsgálatban.

az elsődleges végpont a válasz volt, melynek meghatározása a következő volt: heti 3 SBMs, és heti 1 SBM változás a kiindulási értékhez képest a 12 vizsgálati hétből legalább 9, illetve az utolsó 4 hétből 3 vizsgálat után.

statisztikailag szignifikáns különbség volt a 25 mg MOVANTIK kezelési csoport és a placebo között az elsődleges végpont tekintetében az 1.és a 2. vizsgálatban (lásd 3. táblázat). Statisztikai szignifikanciát figyeltek meg a 12,5 mg-os kezelési csoportban a placebóhoz képest az 1.vizsgálatban, de a 2. vizsgálatban nem (lásd 3. táblázat).

3.táblázat. Elsődleges Végpont: Válasz * (1. vizsgálat és 2)

	tanulmány 1
	Placebo (N = 214)	12.5 mg (N = 213)	25 mg (N = 214)
reagáló betegek, n (%)	63 (29%)	87 (41%)	95 (44%)
kezelési különbség (MOVANTIK-Placebo)	–	11.4%	15.0%
95% konfidencia intervallum	–	( 2.4%, 20.4%)	(5.9%, 24.0%)
p-érték	–	0.015†	0.001†
	tanulmány 2
	Placebo (N = 232)	12.5 mg (N = 232)	25 mg (N = 232)
reagáló betegek, n (%)	68 (29%)	81 (35%)	92 (40%)
kezelési különbség (MOVANTIK-Placebo)	–	5.6%	10.3%
95% konfidencia intervallum	–	( 2.9%, 14.1%)	(1.7%, 18.9%)
p-érték	–	0.202	0.021†
* a válasz meghatározása a következő: heti 3 SBMs, és heti 1 SBM változás a kiindulási értékhez képest legalább 9 vizsgálati hétből 12 és 3 az elmúlt 4 hétből. statisztikailag szignifikáns: p-értékek a Cochran-Mantel-Haenszel teszt alapján.

az 1.és a 2. vizsgálat egyik másodlagos végpontja az OIC-tünetekkel rendelkező laxative felhasználók válaszreakciója volt. Ez az alcsoport az összes beteg 55% – át, illetve 53% – át tette ki ebben a két vizsgálatban. Ezek a betegek (a nyomozó által beadott kérdőív segítségével azonosítva) a beiratkozás előtt hashajtó(k) használatáról számoltak be legalább 4 az elmúlt 14 napból a következő OIC tünetek legalább egyikével mérsékelt, súlyos vagy nagyon súlyos intenzitás: hiányos bélmozgás, kemény széklet, erőlködés vagy érzés, hogy át kell adni a bélmozgást, de nem képes erre. Ebben az alcsoportban az 1.és 2. vizsgálatban 42% és 50% számolt be napi hashajtók alkalmazásáról. A leggyakrabban naponta alkalmazott hashajtók a székletlágyítók (18% és 24%), a stimulánsok (16% és 18%) és a polietilénglikol (6% és 5%) voltak. Két hashajtó osztály alkalmazását 31% – ban és 27% – ban jelentették bármikor a beiratkozást megelőző 14 nap alatt. A leggyakrabban jelentett kombináció stimulánsok és székletlágyítók voltak (10% és 8%). Az 1. vizsgálatban ebben az alcsoportban a betegek statisztikailag szignifikánsan magasabb százaléka reagált a 12,5 mg MOVANTIK-ra a placebóhoz képest (43% vs.29%; p=0,03) és a 25 mg MOVANTIK-ra a placebóhoz képest (49% vs. 29%; p=0,002). A 2.vizsgálatban ebben az alcsoportban a betegek statisztikailag szignifikánsan magasabb százaléka reagált a 25 mg MOVANTIK-ra a placebóhoz képest (47% vs. 31%; p=0, 01). Ezt a másodlagos végpontot nem vizsgálták a 12,5 mg MOVANTIK és a placebo esetében a 2. vizsgálatban, mivel az elsődleges végpont nem volt statisztikailag szignifikáns.

egy másik másodlagos végpont az első dózis utáni SBM-ig eltelt idő volt. A dózis utáni első SBM kialakulásáig eltelt idő szignifikánsan rövidebb volt 25 mg MOVANTIK esetén a placebóhoz képest mind az 1.vizsgálatban (p <0,001), mind a 2. vizsgálatban (p <0,001), mind a MOVANTIK 12 esetében.5 mg a placebóval összehasonlítva az 1. vizsgálatban (p <0, 001). Az 1.vizsgálatban az első dózis utáni SBM-ig eltelt idő medián értéke 6, 20 és 36 óra volt a 25 mg MOVANTIK, 12, 5 mg MOVANTIK és placebo esetén. A 2. vizsgálatban az SBM első adagjának beadását követő medián idő 12, illetve 37 óra volt 25 mg MOVANTIK, illetve placebo esetén. Ezek az elemzések nem tartalmazzák a 12,5 mg MOVANTIK placebóhoz viszonyított eredményeit a 2.vizsgálatban, mivel az elsődleges végpont nem volt statisztikailag szignifikáns. A két vizsgálatban a MOVANTIK 25 mg-ot és MOVANTIK 12-et kapó betegek 61-70% – a, illetve 58% – a.5 mg SBM volt az első adagtól számított 24 órán belül.

egy harmadik másodlagos végpont a kiindulási értékhez képest a kezelési csoportok közötti változás értékelése volt a legalább 1, de legfeljebb 3 SBM-mel rendelkező heti napok átlagos száma tekintetében. Szignifikáns különbség volt a heti 1-3 SBMs napi átlagban 12 hét alatt eltelt napok számában a 25 mg MOVANTIK (1.és 2. vizsgálat) és a 12,5 mg MOVANTIK (1. vizsgálat) és a placebo között.