OMIM bejegyzés – # 144250-hiperlipidémia, családi kombinált, 3; FCHL3

szöveg

számjelet (#) használnak ezzel a bejegyzéssel, mert a familiáris kombinált hiperlipidémia-3 (FCHL3) iránti érzékenység az LPL gén (609708) mutációjával biztosítható a 8p21 kromoszómán.

a familiáris kombinált hiperlipidémiát (FCHL) a szérum lipidkoncentrációk ingadozása jellemzi, vegyes hiperlipidémia, izolált hiperkoleszterinémia, hipertrigliceridémia vagy normál szérum lipidprofilként jelentkezhet abnormálisan megemelkedett apolipoprotein B szinttel kombinálva (APOB; 107730). Az FCHL-ben szenvedő betegeknél fokozott a kardiovaszkuláris betegségek és a mortalitás kockázata, és magas a komorbiditás gyakorisága más anyagcsere-állapotokkal, például 2-es típusú cukorbetegséggel, alkoholmentes zsírmájbetegséggel, steatohepatitissel és a metabolikus szindrómával (Bello-Chavolla et al., 2018).

Goldstein et al. (1973) a ‘familiáris kombinált hiperlipidémia’ megnevezést adta a hiperlipidémia leggyakoribb genetikai formájának, amelyet a miokardiális infarktus túlélőinek vizsgálatában azonosítottak. Az érintett személyek jellemzően mind a koleszterin, mind a trigliceridek emelkedését mutatták a vérben. Kimutatták, hogy a kombinált rendellenesség különbözik a familiáris hiperkoleszterinémiától (143890) és a familiáris hipertrigliceridémiától (145750) a következő okok miatt: (1) a rokonok lipideloszlása egyedi volt; (2) a familiáris hiperkoleszterinémiától eltérően az érintett személyek gyermekei nem expresszáltak hiperkoleszterinémiát; és (3) az informatív matingok azt sugallták, hogy egyetlen gén változó expressziója, nem pedig 2 különálló gén szegregációja felelős. Ez a rendellenesség a VLDL, az LDL vagy mindkettő emelkedett szintjéhez vezet a plazmában. Időről időre a minta megváltozhat egy adott személyben. A családi hiperkoleszterinémiától eltérően a hiperlipidémia gyermekkorban csak a betegek 10-20% – ánál jelentkezik, általában hipertrigliceridémia formájában. A xantómák ritkák. A VLDL fokozott termelése gyakori mögöttes metabolikus jellemző lehet ebben a rendellenességben, amely heterogén lehet. A rendellenesség 5-ször olyan gyakori lehet, mint a családi hiperkoleszterinémia, amely az Egyesült Államok lakosságának 1% – ában fordul elő.

a familiáris kombinált Hiperlipidémiára való érzékenység genetikai heterogenitása

Lásd még az FCHL1-et (602491), amely az USF1 gén (191523) variációjához kapcsolódik az 1q23 kromoszómán, és az FCHL2-t (604499), a 11.kromoszómán.

az FCHL egy oligogén primer lipid rendellenesség, amely számos hozzájáruló variáns és mutáció kölcsönhatása, valamint környezeti kiváltó tényezők miatt fordulhat elő (Bello-Chavolla et al., 2018).

az FCHL-t eredetileg olyan rendellenességként írták le, amelyet a plazma koleszterin vagy triglicerid (TG) vagy mindkettő emelkedett szintje jellemez ugyanazon család tagjaiban (Goldstein et al., 1973). A VLDL, az LDL vagy mindkettő fenotípusának felhasználása a családi vizsgálatokban, Goldstein et al. (1973) és Brunzell et al. (1983) arra a következtetésre jutott, hogy a családi kombinált hiperlipidémia autoszomális domináns tulajdonság, magas penetrációval. A homozigóták súlyos hipertrigliceridémiát mutathatnak (Chait and Brunzell, 1983). Brunzell et al. (1976) becslése szerint a korai koszorúér-betegség 10% – át az FCHL okozza. Ezt követően tanulmányok (például Brunzell et al., 1983) jelezte, hogy ezekben az egyénekben az apolipoprotein B szint (APOB; 107730) is emelkedett. Bár eredetileg domináns öröklési módot javasoltak, a későbbi tanulmányok megkérdőjelezték ezt az egyszerű öröklési módot. Az FCHL genetikai alapja nyilvánvalóan összetett, egynél több genetikai tényezővel, amely ehhez a fenotípushoz vezethet.

Rauh et al. (1990) az apolipoprotein B gén (APOB; 107730) RFLP-jét tanulmányozta 33 rokon személynél, akiknek familiáris kombinált hiperlipidémiája volt. Nem találtak szignifikáns különbséget az allél gyakoriságában a független egyének és a 107 normolipidémiás kontroll között. A 33 családban 3 RFLP haplotípust találtak, amelyek nem mutattak koszegregációt a familiáris kombinált hiperlipidémia fenotípusával. Ezeket az adatokat ellentmondásosnak értelmezték azzal a hipotézissel, hogy a kombinált hiperlipidémiát az ApoB gén mutációi okozzák, amelyek egyszerű mendeli módon hatnak.

Hayden et al. (1987) összefüggést talált az XmnI RFLP és a familiáris kombinált hiperlipidémia között. Az RFLP körülbelül 2,5 kb-kal volt az APOA1 gén előtt (107680). Wojciechowski et al. (1991) kimutatta, hogy az FCHL és az XmnI RFLP közötti kapcsolat a betegség és az RFLP 6,6 kb-os allélja közötti egyensúlyhiány eredménye. Későbbi elemzés 7 FCHL családban, amelyet a 6,6 kb-os xmni allélt hordozó proband segítségével állapítottak meg, igazolták az AI-CIII-AIV klaszterhez való kapcsolódást 11q23-q24-en (lásd 107680); maximális lod pontszám = 6,86 rekombinánsok nélkül. A kérdés továbbra is az volt, hogy a géncsoportban hol található a rendellenesség hibája. Wojciechowski et al. (1991) valószínűtlennek tartotta, hogy a mutáció az APOA1 génben van, mert a mutációk fő jelentett hatása ebben a génben a HDL szint csökkentése volt.

Ito et al. (1990) megállapította, hogy a humán APOC3 génnel (107720) rendelkező transzgenikus egerekben hipertrigliceridémia alakult ki, a Tas (1989) pedig erős összefüggést talált az egyetlen nukleotid szubsztitúció között az APOC3 gén 3-prime nem transzlált régiójában az arabok hipertrigliceridémiájával. Xu és munkatársai. (1994) bizonyítékokat jelentett az FCHL-nek az AI-CIII-AIV génrégióhoz való kapcsolódása ellen.

Wijsman et al. (1998) 3 nagy törzskönyvben végzett kapcsolódási vizsgálatokat, amelyeket korábban a súlyos hipertrigliceridémia tanulmányozására állapítottak meg (Chait and Brunzell, 1983), ugyanazokkal a meghatározásokkal és paraméterekkel, mint amelyeket Wojciechowski és munkatársai. (1991). Wijsman et al. (1998) erős bizonyítékot kapott az FCHL-nek az apolipoprotein AI-CIII-AIV régióhoz való kapcsolódása ellen a 11.kromoszómán, kombinált lod-pontszámmal -7,87 0% rekombináció mellett. Más elemzési módszerek szintén kizárták a kapcsolatot.

a kis sűrű LDL részecskék következetesen hipertrigliceridémiával, koraszülött koszorúér-betegséggel (CAD; lásd 608320) és familiáris kombinált hiperlipidémiával társulnak. A CAD számára dúsított családokban, Nishina et al. (1992) és Rotter et al. (1996) bizonyítékot szerzett a kis sűrű LDL részecskék jelenlétének 4 különálló jelölt génlokusszal való kapcsolatáról: az LDLR gén a 19p-n (606945), az apoAI-CIII-AIV géncsoport a 11q-n, a CETP (118470)/LCAT (606967) régió 16q, és a SOD2 lokusz a 6Q-n (147460). Allayee et al. (1998) egy olyan tanulmányról számolt be, amely megpróbálta tesztelni, hogy ugyanazok a lókuszok hozzájárulnak-e az LDL részecskeméretéhez vagy a kapcsolódó fenotípusokhoz az FCHL-es családokban. Megállapították, hogy az SOD2, a CETP/LCAT és az AI-CII-AIV lokuszok bizonyítékot mutatnak az összekapcsolódásra, míg az LDLR lokusz nem mutatott jelentős bizonyítékot az összekapcsolódásra. Ezenkívül a kis sűrű LDL részecskék jelenléte 10-szer nagyobb volt az FCHL probandokban, mint a házastársakban, erősítve az FCHL és az atherogén lipoprotein fenotípus (ALP; 108725) közötti gyakran megfigyelt összefüggést.

a kis sűrű LDL részecskék és az emelkedett apolipoprotein B szintek túlsúlya általában az FCHL családok tagjainál fordul elő. Bredie et al. (1996) jelentős génhatást mutatott az LDL részecskeméretre, és Bredie et al. (1997) 40 jól definiált Holland fchl család mintájában igazolta az ApoB-szintek meghatározásában részt vevő kodomináns mendeli öröklődést. Annak megállapítása, hogy egy közös gén szabályozza-e mindkét tulajdonságot, Juo et al. (1998) kétváltozós genetikai elemzést végzett a közös genetikai mechanizmus hipotézisének tesztelésére. Megállapították, hogy a teljes fenotípusos korreláció 66% – a közös genetikai komponenseknek köszönhető. További kétváltozós szegregációs elemzés azt sugallta, hogy a 2 tulajdonságok közös fő génnel, valamint egyedi poligén komponensekkel rendelkeznek. Ez a közös fő gén magyarázza a korrigált LDL részecskeméret varianciájának 37% – át és a korrigált apoB szintek varianciájának 23% – át. Azt sugallták, hogy egy fő gén, amely pleiotropikus hatással van az LDL részecskeméretre és az apoB-szintre, lehet az FCHL alapjául szolgáló gén az általuk vizsgált családokban.

az FCHL esetében megállapított 35 holland család részhalmazának felhasználásával Aouizerat et al. (1999) 399 genetikai markerből álló panellel átvilágította a genomot az FCHL-hez kapcsolódó kromoszómális régiók számára. Az eredményeket paraméteres összekapcsolási módszerekkel elemeztük egy 2 szakaszos vizsgálati tervben. Az FCHL-lel való kapcsolat szuggesztív bizonyítékait (lod pontszámok 1,3-2,6) a 2p, 11P, 16Q és 19Q értékeknél találták. az egyes régiókban lévő markereket ezután megvizsgálták az eredeti mintában és további fchl-ben szenvedő Holland családokban. A 2. kromoszómán lévő lokusz nem mutatott bizonyítékot a kapcsolódásra, és a 16q és 19Q lokuszai csak kétértelmű vagy szuggesztív bizonyítékot szolgáltattak a kapcsolódásra. Azonban 1 lókusz, a d11s1324 marker közelében a 11P-n (HYPLIP2), továbbra is bizonyítékot mutatott az FCHL-vel való kapcsolatra a vizsgálat második szakaszában.

a szívkoszorúér-betegség genetikai hátterének felmérése a leggyakoribb diszlipidémia vizsgálatával, amely hajlamos rá, családi kombinált hiperlipidémia, Pajukanta et al. (2003) a különböző vizsgálati populációkban, a Finnekben és a hollandokban végzett genomszintű képernyők összesített adatai. A kombinált Adatelemzés elvégzéséhez egységesítették az FCHL diagnosztikai kritériumait és komponens tulajdonságait. Az összesített Adatelemzés 3 kromoszómális régiót azonosított, a 2p25.1, A 9p23 és a 16q24.1 esetében, amelyek meghaladták a 2,0-nél nagyobb lod pontszám statisztikai szignifikanciaszintjét. A 2P25.1 régiót az FCHL tulajdonságra, a 9p23 és 16q24.1 régiót az alacsony nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin (HDL-C) tulajdonságra detektálták (lásd 604091). A 16q24.1 régió elemzése statisztikailag szignifikáns 3-as lod-pontszámot eredményezett.6 Amikor az alacsony HDL-C-vel rendelkező Finn családok adatait bevonták az elemzésbe. Pajukanta et al. (2003) a FOXC2 (602402) szárnyas hélix/villásfej transzkripciós faktor gént, mint pozicionális és funkcionális jelölt gént vizsgálta.

a lipoprotein lipázhiányra heterozigóta egyének (238600) szintén FCHL fenotípust mutatnak. Valójában az LPL gén hibája az FCHL családok legfeljebb egyötödében fordulhat elő (Babirak et al., 1989). Yang et al.által vizsgált 20 FCHL beteg egyike. (1995) azt találták, hogy a lipoprotein lipáz gén promoter régiójában mutációk szempontjából heterozigóta vegyület (LPL; 609708.0032 és 609708.0038), és a recesszív rendellenességre homozigóta betegek legtöbb heterozigóta szülője az LPL-hiány (238600) lipidfenotípusa hasonló az enyhe FCHL-hez. Ez a recesszív rendellenesség, amelynek becsült vivőfrekvenciája 0,2%, túl ritka ahhoz, hogy teljes mértékben figyelembe vegye az FCHL becsült prevalenciáját 0,5-2%.

megerősítésre váró egyesületek

Geurts et al. (2000) genomikai vizsgálatot végzett 18 Holland FCHL családban, és több lókuszt azonosított a kapcsolat bizonyítékával. A 79 független sib párt alkalmazó lineáris regresszió analízis összefüggést mutatott a kvantitatív fchl diszkrimináns funkcióval és a tumor nekrózis faktor 1b receptor intron 4 (CA)n polimorfizmusával (TNFRSF1B; 191191) (P = 0,032); egy eset-kontroll vizsgálat is összefüggést mutatott (P = 0,029). A 6. exon mutációs analízise 73 fchl családban 2 tnfrsf1b allélt határozott meg, 1 metionint (196m) és arginint (196r) kódolt. A CA267, CA271 és CA273 közötti teljes egyensúlyhiány és ez a polimorfizmus kimutatható volt. 85 hiperlipidémiás FCHL-ben szenvedő betegnél mutattak ki összefüggést az oldható tnfrsf1b plazmakoncentrációk és a CA271-196M haplotípus között. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a TNFRSF1B összefügg az FCHL iránti érzékenységgel.

Allayee et al. (2003) 18 Holland kaukázusi származású családot vizsgált családi kombinált hiperlipidémiával, és megállapította, hogy annak ellenére, hogy alacsonyabb a HDL-C szintje, az FCHL-alanyok apoA-II szintje magasabb volt az érintetlen rokonokhoz képest (p kevesebb, mint 0.00016). A triglicerid és a HDL-C szintek jelentős előrejelzői voltak az apoA-II szinteknek, ami azt mutatja, hogy az apoA-II variáció számos FCHL-rel kapcsolatos tulajdonsággal társul. Több kovariáns kiigazítása után bizonyíték volt az apoa-II szintek öröklődésére (h-négyzet = 0,15; p kevesebb, mint 0,02) ebben a mintában. Az apoA-II szintek genomvizsgálata jelentős bizonyítékot (lod = 3,1) azonosított az 1q41 kromoszómán lévő lokuszhoz való kapcsolódásra, amely egybeesik a trigliceridek (lod = 1,4) szuggesztív kapcsolatával, ami arra utal, hogy ez a lokusz pleiotróp hatással lehet az apoA-II és az FCHL tulajdonságokra. Allayee et al. (2003) arra a következtetésre jutott, hogy az apoA-II biokémiailag és genetikailag kapcsolódik az FCHL-hez, és hasznos markerként szolgálhat az FCHL kialakulásának mechanizmusának megértéséhez.

Brahm and Hegele (2016) táblázatba foglalta a kiválasztott géneket, amelyek kapcsolódtak és/vagy társultak a kombinált hiperlipidémiához, valamint a fehérjék funkciójához. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az fchl genetikai alapja magában foglalja az alkalmi ritka nagy hatású variánsok kombinációját, valamint a közös polimorfizmusok nagy terhét, amelyek összességében megzavarják a kombinált fenotípus egyes komponenseit. A kombinált fenotípus expressziója akkor látható, ha mindkét fenotípusos komponens genetikai hajlama erős, másodlagos tényezők vannak jelen. funkciója.

kizárási vizsgálatok

10 jól meghatározott Holland fchl-ben szenvedő beteg, van der Vleuten et al. (2004) nem talált szekvencia variánsokat a kódoló régióban, 5-prime UTR, vagy a txnip gén intronjai (606599).

az FCHL-ben szenvedő egyéneknél nagy mennyiségű VLDL és LDL van, és korai koszorúér-betegség alakul ki. Masucci-Magoulas et al. (1997) létrehozott egy egérmodellt, amely az fchl néhány jellemzőjét mutatja be az emberi apolipoprotein C-III (APOC3; 107720) transzgént hordozó egerek keresztezésével az LDL receptorban hiányos egerekkel (LDLR; 606945). Az apolipoprotein C-III és az LDLR defektusok közötti szinergikus kölcsönhatás nagy mennyiségű VLDL-t és LDL-t eredményezett, és fokozta az atherosclerosis kialakulását. A szerzők megjegyezték, hogy ez az egérmodell nyomokat adhat az emberi FCHL eredetére.