OMIM bejegyzés – # 300322-LESCH-NYHAN szindróma; LNS

szöveg

számjelet (#) használnak ezzel a bejegyzéssel, mert a Lesch-Nyhan szindrómát (LNS) a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt kódoló HPRT gén (308000) mutációja okozza, az Xq26 kromoszómán.

A Lesch-Nyhan-szindróma jellemzői a mentális retardáció, a spasztikus agyi bénulás, a koreoathetosis, a húgysav húgyúti kövek és az ujjak és az ajkak önpusztító harapása. Megaloblasztos vérszegénységet találtak néhány betegnél (van der Zee et al., 1968).

a HPRT maradék aktivitásának gyakorlatilag teljes hiánya (kevesebb, mint 1,5%) A Lesch-Nyhan szindrómához kapcsolódik, míg a részleges hiány (legalább 8%) A HPRT-vel kapcsolatos hiperurikémiához (HRH; 300323), más néven Kelley-Seegmiller szindrómához kapcsolódik. Az LNS-t abnormális metabolikus és neurológiai megnyilvánulások jellemzik. Ezzel szemben a Kelley-Seegmiller-szindróma általában csak a túlzott purintermelés klinikai megnyilvánulásaival társul. A vesekövek, a húgysav nephropathia és a vese obstrukció gyakran a Kelley-Seegmiller-szindróma tünetei, de ritkán az LNS-ek. A pubertás után a Kelley-Seegmiller-szindróma hiperurikémiája köszvényt okozhat. A betegek harmadik csoportja, a HPRT aktivitásának 1,5-8% – ával, az LNS neurológiai változatával társul, húgysav túltermeléssel és neurológiai fogyatékossággal, amely a kisebb ügyetlenségtől a gyengítő extrapiramidális és piramis motoros diszfunkcióig változik (Jinnah and Friedmann, 2001).

Bakay et al. (1979) egy HPRT-hiányban, choreoathetosisban, spaszticitásban, dysarthria-ban és hyperuricaemiában szenvedő beteget megvizsgált, de normális intelligenciával és öncsonkítással nem. (Egy anyai nagybátyja azonos módon érintett volt.) Bár a HPRT hiány teljesnek tűnt, a tenyésztett fibroblasztok képesek voltak a hipoxantin és a guanin metabolizmusára. Page et al. (1987) leírt 2 testvérek és 2 anyai nagybátyja, akik HPRT-hiány, mint az oka az enyhe mentális retardáció, görcsös járás, és piramis traktus jele. Ezenkívül alacsony termetűek voltak, proximálisan elhelyezett hüvelykujjukkal és ötödik ujjukkal klinodaktikusan. Az enzim aktivitása gyakorlatilag nulla volt a vörösvérsejtek vagy a hajgyökerek lizátumaiban, de ép fibroblasztokban az aktivitás szintje a normál 7,5% – a volt. A kinetikai vizsgálatok is különbségeket mutattak. A testvérek nővére enzimvizsgálattal heterozigóta volt. Az egyik érintett nagybácsi előrehaladtfás köszvény 32 éves korig.

klinikai variabilitás

Hladnik et al. (2008) olyan családról számolt be, amelyben a HPRT génben ugyanazt a splice hely mutációt hordozó 5 egyén jelentős fenotípusos variabilitást mutatott a HPRT hiányából eredően. Egy betegnél klasszikus Lesch-Nyhan-szindróma volt, késleltetett fejlődéssel, spaszticitással, dystoniával és önkárosító viselkedéssel. Két betegnél közepes fenotípus volt enyhe kognitív és tanulási nehézségekkel, dystoniával és megnövekedett húgysavval, de nem volt önkárosító viselkedés, és 2-nek enyhe spaszticitása, köszvénye és normális IQ-ja volt. Hladnik et al. (2008) feltételezte, hogy minden egyénnek különböző kifejeződése van a mutáns és a wildtype transzkriptumnak, és hangsúlyozta, hogy az azonos genotípusú egyének nem feltétlenül azonos fenotípusúak.

Sarafoglou et al. (2010) egy 3 generációs családról számolt be, amelyben a hprt1 génben ugyanazt a missense mutációt hordozó 3 egyén fenotípusos variabilitást mutatott. A proband 14,5 hónapos korban emelkedett húgysavszinttel jelentkezett, később enyhén késleltetett fejlődést mutatott. Unokatestvérét 26 hónapos korában diagnosztizálták, enyhe generalizált hipotóniával, késleltetett motoros fejlődéssel, az alsó végtagok fokális dystóniájával és enyhe fejlődési károsodással, beszédkéséssel. A fiúk 65 éves nagyapját súlyosabban érintette, határvonalas kognitív funkcióval, súlyos diszlexiával, spaszticitással és hajlítási kontraktúrákkal, amelyek motoros károsodáshoz vezettek. Hosszú története volt köszvény, nephrolithiasis és progresszív veseműködési zavar. A kórtörténetből kiderült, hogy tüneteit a perinatális asphyxia miatti agyi bénulásnak tulajdonították. A tenyésztett fibroblasztok enzimatikus vizsgálata csökkent aktivitást mutatott a probandban, súlyosabban csökkent aktivitást az unokatestvérnél, és a legsúlyosabban csökkent aktivitást a nagyapánál, összhangban a fenotípusukkal. A nagyapa sejtjei lassabban nőttek, mint az unokáké, és kevésbé robusztusak voltak.

Madeo et al. (2019) 101 HPRT mutációval rendelkező francia és olasz beteg klinikai jellemzőit írta le, köztük 66 LNS-sel, 22 LNS neurológiai variánssal (amelyet a szerzők HPRT-vel kapcsolatos neurológiai diszfunkciónak neveztek; HND), és 13 HRH-val. A klinikai tünetek a betegség kezdetén nem specifikusak voltak, de a pelenka narancssárga elszíneződését a betegek 22% – ánál jelentették. A neurológiai érintettség általában súlyosabb volt az LNS-ben, mint a HND-ben. Az akaratlan mozgások és az önkárosító viselkedés megjelenésének medián kora az LNS – ben 1,0, illetve 3 év volt. Legalább egy epilepsziás epizódot jelentettek az LNS-ben és HND-ben szenvedő betegek körülbelül 13% – ánál. Az LNS-betegek körülbelül 40% – ánál és a HND-betegek 30% – ánál volt MRI, az LNS-betegek egynegyedénél változó rendellenességek voltak, a leggyakoribb az enyhe vagy közepes fokú agyi atrófia, és minden HND-beteg normális eredményeket mutatott. A nyelvi késés gyakori volt az LNS-ben és a HND-ben, de a HND-betegek többsége összetett mondatokban tudott beszélni, míg az LNS-betegek többsége egyszerű mondatokban vagy egyetlen szavakkal tudott beszélni. A nyelvi megértés általában megmaradt. A HND-ben szenvedő betegek körülbelül 60% – ánál volt kognitív károsodás. A vesebetegség a betegek körülbelül 66% – ánál fordult elő, medián kezdeti életkoruk 1, 1 év volt. Hat betegnél (2 LNS-ben, 2 HND-ben és 2 HRH-ban) alakult ki krónikus veseelégtelenség. 3 esetben a veseelégtelenség a krónikus lithiasis következménye volt, 2 betegnél pedig a veseelégtelenség másodlagos volt a fokális szegmentális glomerulosclerosis és a nephrosis szindróma miatt. Két beteg veseátültetésen esett át. A köszvény a betegek körülbelül 26% – ánál fordult elő 18 éves medián életkorral, és gyakoribb volt a HND-ben és a HRH-ban, mint az LNS-ben.

Nyhan et al. (1965). Seegmiller és munkatársai. (1967) kimutatta a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HPRT) enzim hiányát. Az, hogy az enzimhiány túlzott purinszintézist eredményezett, azt sugallta, hogy az enzim (vagy funkciójának terméke) általában szabályozó szerepet játszik a purin anyagcserében. A tenyésztett diploid humán fibroblasztokban a 8-azaguaninnal szembeni rezisztenciát úttörő kísérletekben röntgensugár indukálta (Albertini and DeMars, 1973). A HPRT gén mutációja képezi ennek az ellenállásnak az alapját. A Lesch-Nyhan sejtek rezisztensek a 8-azaguaninnal szemben. Upchurch et al. (1975) normál mennyiségű keresztreakciós anyagot talált 1-ből 12 HPRT-hiányos betegnél. A többieknél a normál mennyiség kevesebb, mint 3% – a volt. Ghangas and Milman (1975) ezt egy másik módszerrel is megerősítette. Wilson et al. (1986) 24 HPRT-hiányban szenvedő beteg sejtvonalait elemezte a maradék fehérje, az mRNS és a DNS szintjén. Legalább 16 betegnél volt a HPRT gén egyedi mutációja. A legtöbb sejtvonal normális mennyiségű mRNS-t tartalmazott, de kimutathatatlan mennyiségű enzimet. A betegek közül nyolcban jelentős mennyiségű szerkezetileg megváltozott, de funkcionálisan rendellenes HPRT enzimvariáns maradt meg. A betegek kisebb részében hiányzott mind az enzim, mind az mRNS.

Fu et al. (2015) fibroblaszt tenyészeteket hozott létre 21 egészséges kontroll és 36 beteg számára, akiknek a betegség súlyosságának széles spektruma volt, beleértve a Lesch-Nyhan szindrómát, a HPRT-hiányhoz kapcsolódóan. A szerzők értékelték a hipoxantin újrahasznosítását, a guanin újrahasznosítását, az egyensúlyi állapotú purinkészleteket és a De novo purinszintézist. Erős összefüggés volt a betegség súlyossága és a hipoxantin vagy a guanin újrahasznosítása között. Az intracelluláris purinok normálisak voltak a HPRT-hiányos fibroblasztokban, de a purin pazarlás nyilvánvaló volt, mivel a sejtekből kiválasztott purin metabolitok száma megnövekedett. A HPRT-hiányos fibroblasztok normál intracelluláris purinjai valószínűleg részben a purinszintézis kompenzációs növekedésének tudhatók be, amint azt a purinoszómák jelentős növekedése bizonyítja. Úgy tűnik azonban, hogy a purinszintézis növekedése nem korrelál a betegség súlyosságával.

A Lesch-Nyhan-szindrómában szenvedő betegeknél a betegség súlyossága változó, az intakt sejtekben mért hprt1 enzimaktivitás és a klinikai súlyosság között fordított összefüggés van. A klasszikus Lesch-Nyhan betegségben szenvedő betegek, a legsúlyosabb és leggyakoribb forma, a legalacsonyabb HPRT enzimaktivitással rendelkeznek (a normál kevesebb mint 1,5% – a) az intakt tenyésztett fibroblasztokban. A Lesch-Nyhan variánsoknak nevezett részleges HPRT-hiányban szenvedő betegek hprt1 enzimaktivitása 1,5-8,0% között mozog. A neurológiai variánsként ismert köztes variánssal rendelkező egyének neurológiailag nem különböztethetők meg a Lesch-Nyhan-kórban szenvedő betegektől, de nincs önkárosító viselkedésük, és az intelligencia normális vagy közel normális. A variáns formában legkevésbé érintett betegek maradék hprt1 enzimaktivitása meghaladja a 8% – ot; egyetlen megnyilvánulásuk a hiperurikémiának tulajdonítható, beleértve a köszvényt, a hematuriát és a nephrolithiasist (Sarafoglou et al., 2010).

Madeo et al. (2019) 67 francia és olasz LNS-es (51 beteg) vagy LNS neurológiai variánsú (16 beteg) kezelés eredményeiről számolt be. Bár a neurológiai beavatkozásra és a viselkedési rendellenességekre használt gyógyszerek egyike sem volt teljesen hatékony, egyes terápiák korlátozott klinikai javulást eredményeztek. A Botulinum toxin és a baklofen részben előnyös volt a dystonia kezelésében. A Gabapentin részben hatásos volt a dystonia és az önkárosító viselkedés szempontjából abban a 13 betegben, akik azt kapták. A levodopával kezelt 12 LNS-ben szenvedő beteg közül az egyik fele a dystonia és a viselkedés részleges előnyeiről számolt be. A levodopával kezelt betegek átlagéletkora 3,2 év volt, míg a nem javuló betegek átlagéletkora 9,0 év volt, ami a korábbi alkalmazás hatékonyságának javulására utal. A tetrabenazin a dystonia javulásával járt annak a 6 betegnek a többségében, akiknek beadták. Madeo és munkatársai. (2019) a vese-és ízületi tünetek kezelésének eredményeit is leírta ezeknél a betegeknél, valamint 9 HRH-ban szenvedő betegnél. Ötvennégy betegnél javult az allopurinol kezelés, de az allopurinol az esetek 9,3% – ában megszakadt a xantin kövek hatékonyságának vagy megjelenésének hiánya miatt. A febuxosztát volt a leggyakoribb alternatív terápia. A betegek fele vizelet lúgosító szereket kapott. Három perzisztáló húgysav lithiasisban szenvedő és 1 súlyos köszvényes beteg, akik nem reagáltak a standard kezelésre, reagált a rekombináns urát-oxidáz kezelésre.

az X-kötést először Hoefnagel et al. (1965), amelyet a HPRT-hiányban szenvedő családok gyorsan felhalmozódott sorozata támogatott. Rosenbloom et al. (1967) és Migeon et al. (1968) a fibroblasztok 2 populációját mutatta be a releváns enzimaktivitás tekintetében heterozigóta nőstényekben, ezáltal támogatást nyújtva mind az X-kötéshez, mind a Lyon hipotézishez. Az ember-egér szomatikus sejt hibrideket alkalmazó vizsgálatok a timidin-kináz lokusznak a 17.kromoszómához (188300) történő elhelyezkedéséhez hasonló érveléssel jelzik, hogy a HPRT lokusz az X kromoszómán található (Nabholz et al., 1969). A mozaikosság a Lesch-Nyhan-szindróma heterozigóta nők hajgyökereinek vizsgálatával bizonyítható (Silvers et al., 1972). Francke et al. (1976) tanulmányozta az új mutációk gyakoriságát az érintett férfiak körében. A Lesch-Nyhan-szindróma különösen kedvező erre a célra, mivel az érintett férfiak nem szaporodnak, a diagnózis egyértelmű, és az esetek könnyen felhívják a figyelmet, és különösen azért, mert a heterozigozitást nőknél 2 tenyésztett fibroblaszt-populáció létezésével lehet kimutatni. Kevés új mutáció volt, ellentétben a várt egyharmaddal. Másrészt a heterozigóta nőstények körülbelül fele új mutáció volt, amint azt az elmélet megjósolja. A megállapítás azt jelezheti, hogy a mutációk nagyobb gyakorisággal fordulnak elő férfiaknál, mint nőknél. Egy másik lehetőség a szomatikus és félkromatid mutációk szerepe (Gartler és Francke, 1975). A heterozigóta nőstények új mutációs eseteiben megemelkedett a szülői életkor. Vogel (1977) áttekintette a hemofíliával és a Lesch-Nyhan-szindrómával kapcsolatos bizonyítékokat, és arra a következtetésre jutott, hogy a mutációs arány magasabb a férfiaknál, mint a nőknél. Bizonyíték arra, hogy a Lesch-Nyhan-betegség mutációs aránya magasabb lehet a férfiaknál, mint a nőknél, Francke et al. (1976) és Morton és Lalouel kritikája (1977). Francke et al. (1977) válaszolt a kritikára. Strauss et al. (1980) kimutatta, hogy a Lesch-Nyhan mutációra heterozigóta nőstényeknek 2 perifériás vér limfocitája van a fitohemagglutinin stimulációt követő tritiatált timidin beépülés 6-tioguanin gátlására való érzékenység tekintetében. Henderson et al. (1969) arra a következtetésre jutott, hogy a HPRT lokusza szorosan kapcsolódik az Xg (314700) lokuszhoz; Greene et al. (1970) azonban arra a következtetésre jutott, hogy a HPRT és az Xg lókuszok elegendő távolságra vannak egymástól az emberi X kromoszómán, hogy a kapcsolatot nem lehet kimutatni.’Nyhan et al. (1970) megfigyelt egy sibship-et, amelyben mind a HPRT-hiány, mind a G6PD-hiány (300908) elkülönült, és 2-et talált 4 rekombinánsból. Nyhan et al. (1970) azt is megállapította, hogy a heterozigóták normális HPRT-szinttel rendelkeznek a vörösvértestekben. Ezt úgy értelmezték, hogy a G6PD-normál szelektív előnyét jelzi a G6PD-hiányos sejtekkel szemben. (Az adrenoleukodystrophiában (300100) a mutáns sejt élvezi a szelektív előnyt.)

Yukawa et al. (1992) leírta a Lesch-Nyhan-szindróma látszólag tipikus esetét egy normál kariotípusú nőstényben. A szülők nem voltak vérszívók. A szokatlan lyonizáció mellett az uniparental disomy is lehetséges magyarázat.

a mentális retardáció és az önkárosító viselkedés patogenezise

Wong et al. (1996) 3 bizonyítékot tárgyalt, amelyek arra utaltak, hogy a HPRT-hiány kóros dopamin (DA) funkcióval jár az LNS-ben: (1) 3 LNS alany boncolási vizsgálata a DA-tartalom és a DNS-szintetizáló enzimek aktivitásának jelentős csökkenését mutatta a caudate és a putamen (Lloyd et al., 1981); (2) Amikor az újszülött patkányok DA-ból kimerültek a 6-hidroxi-dopamin neurotoxinnal, az LNS-ben tapasztalthoz hasonló önkárosító viselkedés akkor fordult elő, amikor a patkányokat felnőttként 3,4-dihidroxi-fenilalaninnal (L-DOPA) támadták meg (Breese et al., 1990); és (3) egy HPRT-hiányos mutáns egér törzsben csökken a striatális tirozin-hidroxiláz és a striatális dopamin transzporterek száma (Jinnah et al., 1994). Annak megállapítására, hogy DA-hiány van-e az LNS-ben, Wong et al. (1996) A DA transzporterekhez kötődő ligandumot használt, hogy megbecsülje a DA-tartalmú neuronok sűrűségét 6 klasszikus LNS-sel rendelkező alany caudátjában és putamenjében. Összehasonlítást végeztek 10 kontrollal és 3 Rett-szindrómás beteggel (312750). Az analízis módszerétől függően a caudate-ban a DA transzporterekhez való kötődés 50-63% – os csökkenését és az LNS-betegek putamen-értékének 64-75% – os csökkenését figyelték meg a normál kontrollcsoporthoz képest; hasonló csökkenést találtak a Rett-szindróma és az LNS-betegek között. A volumetrikus mágneses rezonancia képalkotó vizsgálatok 30% – kal csökkentették az LNS betegek caudate térfogatát. Annak biztosítása érdekében, hogy a caudate térfogatának csökkenése ne zavarja meg az eredményeket, Wong et al. (1996) szigorú részleges térfogat-korrekciót hajtott végre a caudate időaktivitási görbén. Ez a korrekció a caudate-cerebelláris arány még nagyobb csökkenését eredményezte az LNS-betegeknél, ha a kontrollokkal ellentétben állnak.

Ernst et al. (1996) arra a következtetésre jutott, hogy a Lesch-Nyhan-kórban szenvedő betegek abnormálisan kevés dopaminerg idegvégződővel és sejttesttel rendelkeznek. A rendellenesség minden dopaminerg útvonalat érint, és nem korlátozódik a bazális ganglionokra. Ezek a dopaminerg hiányok áthatóak és fejlődési eredetűnek tűnnek, ami arra utal, hogy hozzájárulnak a betegség jellegzetes neuropszichiátriai megnyilvánulásaihoz. Ezeket a vizsgálatokat pozitron-emissziós tomográfiával (PET) végezték a fluorodopa-F18 nyomjelzővel. Ez a nyomjelző, a dopa analógja, egy nagy, semleges aminosav, amelyet preszinaptikus neuronokba szállítanak, ahol a dopa dekarboxiláz (107930) enzim átalakítja F18 fluorodopaminná, amely később belép katekolamin-tároló vezikulák. Ezért a fluorodopa-F18 és a PET alkalmazásával nyert adatok a dopa dekarboxiláz aktivitását és a dopamin-tárolási folyamatokat tükrözik. Egy kísérő szerkesztőségben Nyhan and Wong (1996) kommentálta az új eredményeket, és áttekintette a HPRT normál működését egy diagrammal.

Ceballos-Picot et al. (2009) kimutatta, hogy a HPRT-hiány befolyásolja a dopaminerg fenotípust szabályozó korai fejlődési folyamatokat. Mikroarray módszereket és kvantitatív PCR-t alkalmaztunk 10 különböző HPRT-hiányos szubvonalra, amelyek a hibrid MN9D sejtvonalból származnak, az embrionális egér primer középagy dopaminerg neuronjainak szomatikus fúziójából származnak egér neuroblastoma vonallal. Az mRNS-ek következetes növekedését figyelték meg a beültetett-1 (EN1; 131290) és -2 (EN2; 131310) transzkripciós faktorok esetében, amelyekről ismert, hogy szerepet játszanak a dopamin neuronok specifikációjában és túlélésében. Az mRNS-ek növekedését a beágyazódott fehérjék növekedése kísérte, és a HPRT helyreállítása visszaállította a beágyazódott expressziót a normál szintre. A HPRT-hiányos MN9D sejtek rendellenes fejlődési molekuláris aláírásának funkcionális relevanciája nyilvánvaló volt az elszegényedett neurit kinövésben, amikor a sejteket kémiai differenciálódásra kényszerítették. Ezeket az eltéréseket az SK-N-BE(2)-M17 humán neuroblastoma vonal HPRT-hiányos szubvonalaiban is észlelték, és az engraded túlzott expresszióját Lesch-Nyhan-kórban szenvedő betegek primer fibroblasztjaiban dokumentálták. Ceballos-Picot et al. (2009) arra a következtetésre jutott, hogy a HPRT-hiány befolyásolhatja a dopaminerg neuronokat a korai fejlődési mechanizmusok befolyásolásával.

Cristini et al. (2010) megvizsgálta a HPRT-hiány hatását az emberi idegsejtekből izolált neuronok differenciálódására idegi őssejtek (NSCs) emberi Lesch-Nyhan betegség magzati agy. Az LNS NSCs számos transzkripciós faktor és DA marker aberrált expresszióját mutatta, a HPRT-hiányos dopaminerg neuronok pedig feltűnő hiányt mutattak a neurit kinövésében. Az LNS NSC-k retinoinsav-közegnek való kitettsége dopaminerg neuronok képződését váltotta ki. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a neurogenezis rendellenes az LNS NSC – kben, és felvetették a HPRT szerepét a neurodevelopmentben.

prenatális diagnózis

Fujimoto et al. (1968) bizonyítékokat mutatott be arról, hogy a betegség jóval 20 hét előtt felismerhető a magzatban, azaz a választható abortusz határain belül. Az alkalmazott módszer a HPRT aktivitás autoradiográfiai tesztje volt, amelyet amniocentézissel nyert sejtekre alkalmaztak. Boyle és munkatársai. (1970) elvégezte a prenatális diagnózist és terápiás abortuszt végzett. Gibbs et al. (1984) kimutatta, hogy a HPRT ultramicroassay-jával a Lesch-Nyhan-szindrómát a terhesség 8-9 hetében mintavételezett korionbolyhok alapján lehet diagnosztizálni.

Graham et al. (1996) 15, Lesch-Nyhan-szindróma kockázatának kitett terhességet vizsgált 8 és 17 hetes terhesség között HPRT és APRT (102600) enzimaktivitás mérésével korionos villus mintákban (tenyésztett és nem tenyésztett) vagy tenyésztett amniotikus folyadéksejtekben. Tíz terhességnek normális enzimszintje és normális kimenetele volt, míg további 2 várható, hogy a terhesség későbbi szakaszában normális vetélés következik be. Három terhességben alacsony volt a maradék HPRT aktivitás a korionbolyhokban. A reziduális aktivitás összehasonlítható szintje az indexes esetben 2 terhességben, a harmadik esetben pedig az abortus sejtjeiben megerősítette, hogy a terhességek valóban érintettek.

a Lesch-Nyhan-szindrómában részt vevő molekuláris hibák megvitatásához lásd a HPRT1 gént (308000).

Madeo et al. (2019) 76 francia és olasz betegnél írta le a HPRT mutációk és a klinikai eredmények közötti összefüggést, köztük 52-et 47 családból származó LNS-sel, 19-et 12 családból származó LNS neurológiai variánssal, 12-et pedig 6 családból származó HPRT-vel kapcsolatos hiperurikémiával (HRH). Összességében azt találták, hogy a missense mutációkban szenvedő betegeknél szignifikánsan később jelentkezett a betegség, és ritkábban fordultak elő neurológiai megnyilvánulások vagy önkárosító viselkedés, mint más mutációs típusú betegeknél, beleértve a nonszenszet, deléciót, splicinget vagy komplex génátrendezéseket. A mutáció típusa nem volt összefüggésben a köszvény vagy a nephropathia kialakulásával. Néhány családban intrafamiliális fenotípusos variabilitást figyeltek meg.

Lesch and Nyhan (1964) 2 testvér alapján írta le a nevüket viselő rendellenességet. Nyhan (1997) beszámolt a szindróma felismeréséről, mint a purin anyagcseréjének veleszületett hibájáról.

Preston (2007) népszerű leírást adott a rendellenesség felfedezéséről, és arról, hogy egy ilyen ritka rendellenesség tanulmányozása mit mondhat nekünk az emberi viselkedésről.